本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种用于治疗老年痴呆症的中药组合物及其制备方法和应用。
背景技术：
老年痴呆症是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。该病可能是一组异质性疾病，在多种因素(包括生物和社会心理因素)的作用下才发病。从目前研究来看，该病的可能因素和假说多达30余种，如家族史、女性、头部外伤、低教育水平、甲状腺病、母育龄过高或过低、病毒感染等。该病起病缓慢或隐匿，病人及家人常说不清何时起病。多见于70岁以上(男性平均73岁，女性为75岁)老人，少数病人在躯体疾病、骨折或精神受到刺激后症状迅速明朗化。女性较男性多(女∶男为3∶1)。主要表现为认知功能下降、精神症状和行为障碍、日常生活能力的逐渐下降。如有焦虑、激越、失眠症状，可考虑用短效苯二氮卓类药，如阿普唑仑、奥沙西泮(去甲羟安定)、劳拉西泮(罗拉)和三唑仑(海乐神)。剂量应小且不宜长期应用。警惕过度镇静、嗜睡、言语不清、共济失调和步态不稳等副作用。但西药治疗经常出现不良反应，中药已经在老年痴呆症用药市场占有重要地位，因为中药副作用小，疗效确切，适用于长期用药，适应了老年痴呆症容易复发的特点，临床应用非常广泛。人们迫切需要一种行之有效、己被大多数人证实能起良好效果的治疗老年痴呆症的中药组合物。
技术实现要素：
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种用于治疗老年痴呆症的中药组合物及其制备方法和应用。
为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验研究，最终获得了如下技术方案：
一种用于治疗老年痴呆症的中药组合物，由以下重量份组分的原料药提取制成：山玉兰40-60份；无爷藤30-50份；黄芪40-60份；党参40-60份；丹参25-45份；石菖蒲5-15份；郁金5-15份；白芍10-30份；川芎5-15份；杜仲10-20份；鸡血藤25-45份；当归10-30份；远志10-20份；甘草5-15份。
优选地，所述用于治疗老年痴呆症的中药组合物，由以下重量份组分的原料药提取制成：山玉兰50份；无爷藤40份；黄芪50份；党参50份；丹参35份；石菖蒲10份；郁金10份；白芍20份；川芎10份；杜仲15份；鸡血藤35份；当归20份；远志15份；甘草10份。
进一步优选地，所述用于治疗老年痴呆症的中药组合物，制备方法包括以下步骤：取石菖蒲、郁金、川芎、当归，将其进行水蒸气蒸馏提取，从中提取挥发油，使用环糊精包裹，备用；取石菖蒲、郁金、川芎、当归水蒸气蒸馏提取后的水溶液过滤，得石菖蒲、郁金、川芎、当归蒸馏后的水溶液，加热浓缩，得石菖蒲、郁金、川芎、当归蒸馏后的水浓缩液，备用；保留石菖蒲、郁金、川芎、当归水蒸气蒸馏提取后的药渣，备用；将所得石菖蒲、郁金、川芎、当归水蒸气蒸馏提取后的药渣与其他药材混合，向其中加3倍量的90％乙醇回流提取二次，每次回流提取2小时，合并乙醇提取液，滤过，得混合乙醇提取液，回收乙醇并浓缩，得混合乙醇提取浓缩液，备用；保留乙醇提取后的药渣，备用；将所得乙醇提取后的药渣加4倍量水煎煮三次，每次2小时，合并水提取液，滤过，得混合水提取液，加热浓缩，得混合水提取浓缩液；将石菖蒲、郁金、川芎、当归蒸馏后的水浓缩液、混合乙醇提取浓缩液、混合水提取浓缩液合并喷雾干燥，加入上述挥发油环糊精包裹物，添加辅料制备成颗粒剂、片剂、胶囊剂。
进一步优选地，所述用于治疗老年痴呆症的中药组合物，制备方法中所述辅料为为糊精、乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、微晶纤维素、甘露糖、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素和甜菊苷的一种或几种。
进一步优选地，所述用于治疗老年痴呆症的中药组合物在制备治疗老年痴呆症药物中的应用。
需要说明的是，根据中医药史料记载，本发明所选用的中药材具有如下功能主治和来源：山玉兰，拉丁学名magnoliadelavayifranch.，木兰科木兰属，树皮：温中理气，健脾利湿。用于消化不良，慢性胃炎，呕吐，腹痛，腹胀，腹泻。花(或花蕾)：宣肺止咳。用于鼻炎，鼻窦炎，支气管炎，咳嗽。本发明以树皮入药。无爷藤为樟科植物无根藤的全草。拉丁名：cassythafiliformisl.清热利湿；凉血解毒。主治感冒发热，热淋，石淋，湿热黄疸，泄泻，痢疾，咯血，衄血，风火赤眼，跌打损伤，外伤出血，疮疡溃烂，水火烫伤，疥疮癣癞。其余均为药典标准。
老年痴呆症是一种慢性脑功能减退性疾病，属于中医“呆病”、“健忘”、“癫病”等病证的范畴。病位虽然在脑，根源却是心、脾、肾等脏腑功能失调，尤其与肾关系密切。中医认为脑为髓海，肾藏精、主骨、生髓。肾中精气充足则髓海生化有源，脑力强健。随着人体衰老，肾精不断衰减，致脑力减弱、迷糊善忘。其次，“心者，君主之官也，神明出焉。”意思是说人的记忆、认知、情感和语言由心主宰。“脾藏意”，思考、记忆是以气血为基础，故脾胃健运、气血充盛则记忆力旺盛、思维敏捷；反之，则记忆力减退，思维迟钝。因此，老年痴呆症与心、脾、肾密切相关。本发明选用山玉兰；无爷藤温中理气，健脾利湿为君药，黄芪；党参；丹参；石菖蒲；郁金；白芍；川芎；杜仲；鸡血藤；当归；远志补肾益精、健脾化痰、养心安神、疏肝理气、清热泻火及活血通络为臣药，甘草为佐使药，全方治疗老年痴呆症效果良好，而且没有出现不良反应。
具体实施例
我们在筛选实验中发现，本发明配方中每种中药材原料的用量在小范围内稍作变动，其均有治疗老年痴呆症的生物活性。现通过如下实施例进一步说明本发明的药物组合物及其制备方法以及治疗效果，但本发明的保护范围并不限于实施例。
实施例1：取山玉兰40份；无爷藤50份；黄芪40份；党参60份；丹参25份；石菖蒲15份；郁金5份；白芍30份；川芎5份；杜仲20份；鸡血藤25份；当归30份；远志10份；甘草15份，制备方法包括以下步骤：取石菖蒲、郁金、川芎、当归，将其进行水蒸气蒸馏提取，从中提取挥发油，使用环糊精包裹，备用；取石菖蒲、郁金、川芎、当归水蒸气蒸馏提取后的水溶液过滤，得石菖蒲、郁金、川芎、当归蒸馏后的水溶液，加热浓缩，得石菖蒲、郁金、川芎、当归蒸馏后的水浓缩液，备用；保留石菖蒲、郁金、川芎、当归水蒸气蒸馏提取后的药渣，备用；将所得石菖蒲、郁金、川芎、当归水蒸气蒸馏提取后的药渣与其他药材混合，向其中加3倍量的90％乙醇回流提取二次，每次回流提取2小时，合并乙醇提取液，滤过，得混合乙醇提取液，回收乙醇并浓缩，得混合乙醇提取浓缩液，备用；保留乙醇提取后的药渣，备用；将所得乙醇提取后的药渣加4倍量水煎煮三次，每次2小时，合并水提取液，滤过，得混合水提取液，加热浓缩，得混合水提取浓缩液；将石菖蒲、郁金、川芎、当归蒸馏后的水浓缩液、混合乙醇提取浓缩液、混合水提取浓缩液合并喷雾干燥，加入上述挥发油环糊精包裹物，添加糊精制备成片剂。
实施例2：取山玉兰60份；无爷藤30份；黄芪60份；党参40份；丹参45份；石菖蒲5份；郁金15份；白芍10份；川芎15份；杜仲10份；鸡血藤45份；当归10份；远志20份；甘草5份，制备方法包括以下步骤：取石菖蒲、郁金、川芎、当归，将其进行水蒸气蒸馏提取，从中提取挥发油，使用环糊精包裹，备用；取石菖蒲、郁金、川芎、当归水蒸气蒸馏提取后的水溶液过滤，得石菖蒲、郁金、川芎、当归蒸馏后的水溶液，加热浓缩，得石菖蒲、郁金、川芎、当归蒸馏后的水浓缩液，备用；保留石菖蒲、郁金、川芎、当归水蒸气蒸馏提取后的药渣，备用；将所得石菖蒲、郁金、川芎、当归水蒸气蒸馏提取后的药渣与其他药材混合，向其中加3倍量的90％乙醇回流提取二次，每次回流提取2小时，合并乙醇提取液，滤过，得混合乙醇提取液，回收乙醇并浓缩，得混合乙醇提取浓缩液，备用；保留乙醇提取后的药渣，备用；将所得乙醇提取后的药渣加4倍量水煎煮三次，每次2小时，合并水提取液，滤过，得混合水提取液，加热浓缩，得混合水提取浓缩液；将石菖蒲、郁金、川芎、当归蒸馏后的水浓缩液、混合乙醇提取浓缩液、混合水提取浓缩液合并喷雾干燥，加入上述挥发油环糊精包裹物，添加淀粉制备成胶囊剂。
实施例3：取山玉兰50份；无爷藤40份；黄芪50份；党参50份；丹参35份；石菖蒲10份；郁金10份；白芍20份；川芎10份；杜仲15份；鸡血藤35份；当归20份；远志15份；甘草10份，制备方法包括以下步骤：取石菖蒲、郁金、川芎、当归，将其进行水蒸气蒸馏提取，从中提取挥发油，使用环糊精包裹，备用；取石菖蒲、郁金、川芎、当归水蒸气蒸馏提取后的水溶液过滤，得石菖蒲、郁金、川芎、当归蒸馏后的水溶液，加热浓缩，得石菖蒲、郁金、川芎、当归蒸馏后的水浓缩液，备用；保留石菖蒲、郁金、川芎、当归水蒸气蒸馏提取后的药渣，备用；将所得石菖蒲、郁金、川芎、当归水蒸气蒸馏提取后的药渣与其他药材混合，向其中加3倍量的90％乙醇回流提取二次，每次回流提取2小时，合并乙醇提取液，滤过，得混合乙醇提取液，回收乙醇并浓缩，得混合乙醇提取浓缩液，备用；保留乙醇提取后的药渣，备用；将所得乙醇提取后的药渣加4倍量水煎煮三次，每次2小时，合并水提取液，滤过，得混合水提取液，加热浓缩，得混合水提取浓缩液；将石菖蒲、郁金、川芎、当归蒸馏后的水浓缩液、混合乙醇提取浓缩液、混合水提取浓缩液合并喷雾干燥，加入上述挥发油环糊精包裹物，添加乳糖制备成颗粒剂。
实施例4：中药颗粒剂的稳定性试验
(1)加速试验：将模拟上市包装的样品(按上述实施例3方法制备)置温度为30℃，相对湿度为60％的恒温恒湿箱中，分别于1，2，3，6个月取样检测，其外观、含量和有关物质与0时相比，均未见明显变化。
(2)室温留样考察：将模拟上市包装的样品(按上述实施例3方法制备)置室温条件下放置24个月，于3，6，9，12，18和24个月分别取样检测，其外观、含量和有关物质与0时相比，均未见明显变化。
实施例5：药效学研究
实验动物：小鼠，清洁级，体重18～22g，购自南京中医药大学实验动物中心。
实验药物：按上述实施例3制备颗粒剂样品，石杉碱甲胶囊(上海复旦复华药业有限公司)，批号20150902,；aβ25-35，由美国singma公司提供，货号：a4559、生理盐水、多聚甲醛、水合氯醛等常规试剂均为市售。
实验仪器：脑立体定位仪，型号：st51600美国；程控水迷宫，型号：smg-2中国医学科学院药物研究所制；程控避暗箱，型号：sba-2中国医学科学院药物研究所制；半自动生化仪，型号：70vb0370法国。
实验过程：
1、本发明对ad模型小鼠水迷宫潜伏期的影响：小鼠均用戊巴比妥钠(40mg/kg)麻醉后固定在脑立体定位仪上，剪开头顶部皮肤，酒精棉擦拭，暴露出前囟，采用右侧脑室定位，自前囟向后1.8mm，矢状缝旁开1.5mm，颅骨表面向下2.5mm处注射3μlaβ25-35(2μg/μl，无菌生理盐水配制)，假手术组用同样方法注射等体积的无菌生理盐水。留针2min后拔针，缝合头皮。上述操作均在无菌条件下进行。取模型制备成功的小鼠50只，适应性饲养1w后随机均分为5组：ad模型组、本发明低、中、高剂量组(2g/kg、4g/kg、8g/kg)、石杉碱甲胶囊阳性对照组(0.2g/kg)。另取10只同样方法操作但注射生理盐水的小鼠作为假手术组。假手术组及模型组均给予等体积生理盐水。各组均给药20天。术后第3天进行小鼠学习训练(训练方法：小鼠由固定位置入水后，观察其在300s内找到出口到达平台的时间即潜伏期，若小鼠不能在300s内到达平台，则由实验人员引领其到达。实验学习及测试过程保持室内安静，周围实验人员及物体位置固定不变)，每天1次，每次300s，连续2天。术后第6天测定小鼠学习情况，记录每只鼠的潜伏期，作为小鼠记忆学习成绩。
2、对ad模型小鼠避暗箱潜伏期的影响：模型制备、动物分组及给药方法同上。术后第7天进行小鼠避暗箱测试训练。每日1次，连续2天，每次180s。训练及测试过程保持室内安静，周围实验人员及物体位置固定不变。术后第9天测定小鼠学习情况，记录每只鼠第一次进入暗箱时间即潜伏期及180s内的错误次数，作为学习记忆成绩。
结果：与假手术组比较，模型组避暗箱错误次数及潜伏期及水迷宫潜伏期均明显增高，差异具有显著性意义(p<0.05)，说明ad模型制备成功；与模型组比较，各给药组避暗箱错误次数均有所降低，高剂量组、阳对组与模型组比较差异有显著性意义(p<0.05)。与模型组比较，各给药组避暗箱潜伏期均有所增加，高、中剂量组、阳对组与模型组比较差异有显著性意义(p<0.05)。与模型组比较，各给药组水迷宫潜伏期均有所降低，高、中剂量组、阳对组与模型组比较差异具有极显著性意义(p<0.01)。说明本发明对ad模型小鼠被动回避条件反射记忆功能及空间记忆功能具有一定改善作用，见下表。
本发明颗粒剂对ad模型小鼠水迷宫潜伏期、避暗箱潜伏期及错误次数的影响
注：与模型组比较*p<0.05**p<0.01；与假手术组比较，▲p<0.05,▲▲p<0.01
3、本发明对ad模型小鼠脑组织sod、mda含量的影响：脑组织sod含量测定：做完暗箱实验和水迷宫各实验组小鼠断头，冰盘上取脑，弃去嗅球和小脑，称量左侧皮质脑组织100mg左右，用预冷的生理盐水制成1％匀浆，3000r/min，离心10min，取上清液，测定方法按照试剂盒说明书。脑组织mda含量测定：取材同上，制成10％匀浆，3000r/min，离心10min，取上清液，测定方法按照试剂盒说明书，见下表。
与假手术组比较，模型组sod显著降低、mda显著增高，差异具有显著性意义(p<0.05)，说明ad模型制备成功；与模型组比较，各给药组sod含量均有所升高、mda含量均有所降低，但高剂量组、阳对组sod含量与模型组比较差异有极显著性意义(p<0.01)，中、低剂量组与模型组比较差异有显著性意义(p<0.05)。mda含量高、中、低剂量组、阳对组与模型组比较差异有极显著性意义(p<0.01)。
本发明颗粒剂对ad模型小鼠脑组织sod、mda含量的影响
注：与模型组比较*p<0.05**p<0.01与假手术组比较，▲p<0.05,▲▲p<0.01
本发明具有缩短水迷宫潜伏期、延长避暗箱潜伏期及减少错误次数的作用；给予该药后模型动物脑组织sod活力增高、mda含量降低，本研究证明了本发明具有改善痴呆模型脑组织损伤改善其记忆功能的疗效。