本发明涉及制剂
技术领域：
，具体涉及一种盐酸吡格列酮片。
背景技术：
：吡格列酮为噻唑烷二酮类抗糖尿病药物，属胰岛素增敏剂。其作用机制是高选择性的激动过氧化物酶小体生长因子活化受体，调整胰岛素控制基因加强周围肌肉、脂肪组织和肝中胰岛素的作用，促使葡萄糖和2-去氧葡萄糖的消耗，从而改善葡萄糖脂质的代谢，有明显的抗高血糖素效应，降低血浆中胰岛素的水平，另外尚有抑制肝脏糖的异生，降低血中甘油酯及抑制胆固醇体内合成和增加脂酸β氧化的作用。临床研究表明，吡格列酮可改善胰岛素抵抗患者的胰岛素敏感性，提高胰岛素对细胞的反应性，并改善体内葡萄糖平衡障碍。作用至少可持续1年。在临床对照试验中，吡格列酮与磺酰脲、二甲双胍或胰岛素合用，能提高疗效。盐酸吡格列酮片(pioglitazonehcl，actos)由日本武田制药公司原研，并于1999年美国上市，用于治疗2型糖尿病。研究发现，盐酸吡格列酮在体内最大血药浓度大约为30％-50％，总生物利用度为20-25％，生物利用度偏低。中国专利公开号是cn101219122a的中国专利公开了一种通过增加适量辅料制成片剂，达到药物溶出迅速、完全、适合长期储存的盐酸吡格列酮分散片及其制备方法，但是存在吸收较差、血液浓度不平稳、生物利用度较低、服药次数多的缺陷。中国专利公开号是cn101269040a的专利申请，公开了一种盐酸吡格列酮缓释滴丸及其制备方法，利用亲水性骨架材料和疏水性骨架材料作为基质，与盐酸吡格列酮一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积加大，提高了生物利用度，具有长效的特点，但是盐酸吡格列酮属于生物学分类第二类药物，具有体内低溶解和高渗透性质，其在体内存留时间短、易被排空，导致不能很好地在体内溶解和吸收。据wo2009/136884，吡格列酮溶于n，n-二甲基亚酰胺，微溶于乙醇，几乎不溶于丙酮和乙腈，不溶于水和乙醚。武田公司申请的ep2172200a1公开了一种改善吡格列酮生物利用度的方法，在颗粒中加入一定量的有机酸，如柠檬酸、酒石酸、苹果酸等，颗粒表面接触水后，可造成周围微环境的酸性，从而提高吡格列酮的溶解性达到20℃4mg/ml。据cn1846668，吡格列酮在水溶液中的溶解度为0.33mg/ml，在柠檬酸饱和溶液中的溶解度为34.55mg/ml，比水溶液提高105倍。由此可见，吡格列酮和一定的有机酸或无机酸的混合物可在一定程度上改善吡格列酮的溶解性。技术实现要素：为了解决现有技术中盐酸吡格列酮溶解性差，生物利用度低的技术问题，本发明提供一种生物利用度高、溶解性提高的盐酸吡格列酮片。实现本发明目的的技术方案为：一种盐酸吡格列酮片，包括盐酸吡格列酮复合物和水溶性辅料，其中所述盐酸吡格列酮复合物为盐酸吡格列酮与卵磷脂的复合物，盐酸吡格列酮与卵磷脂复合的重量比为1：2-8。所述水溶性辅料包括糖醇、有机酸聚合物和润滑剂，其中糖醇和有机酸聚合物重量比为1：3-12。所述盐酸吡格列酮与卵磷脂的复合物还包括硬脂酸或十二烷基磺酸钠。所述硬脂酸或十二烷基磺酸钠与盐酸吡格列酮的重量比为3-5：1所述糖醇为木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇和乳糖醇中的一种或多种。优选木糖醇。所述有机酸聚合物为柠檬酸聚合物和苹果酸聚合物中的一种。优选苹果酸聚合物。所述有机酸聚合物和糖醇的重量比为1：1-1.5。本发明的有益效果：本发明的盐酸吡格列酮片解决了现有技术中存在的吡格列酮溶解性差、生物利用度低的问题，采用将盐酸吡格列酮与卵磷脂和/或十二烷基磺酸钠或硬脂酸进行复合形成复合物的形式增加了盐酸吡格列酮在体内的分散面积，并增加了药物在体内的停留时间，从而提高生物利用度；通过糖醇和有机酸聚合物的加入，提高了盐酸吡格列酮在体内的溶解性，从而提高生物利用度。另外本发明采用的糖醇为糖尿病人可接受的甜味辅料，在不增加患者血糖水平的基础上，提高了患者的依从性。具体实施方式实施例1称取处方量的盐酸吡格列酮、卵磷脂和硬脂酸制备复合物，将复合物中加入木糖醇、苹果酸聚合物和硬脂酸镁，搅拌均匀，然后加入无水乙醇制软材，24目筛制粒，干燥，压片即得。实施例2制备方法同实施例1。实施例3制备方法同实施例1。实施例4制备方法同实施例1。实施例5制备方法同实施例1。实施例6盐酸吡格列酮片溶出度试验溶出度的试验方法为37±0.5℃，桨法50rpm，mcllvaine缓冲液(ph2.5)900ml。溶出检测结果如下表1所示：时间实施例1实施例2实施例3实施例4实施例515min91.5％91.4％90.7％92.4％91.8％30min99.9％99.9％100％100％100％实施例7盐酸吡格列酮片剂对早期糖尿病肾病的活性考察按who糖尿病的诊断标准选择2型糖尿病患者，24h尿白蛋白排泄率(uaer)均在20～200/min，符合糖尿病肾病的iii期诊断标准。全部病例均排除原发性肾小球疾病，肾动脉硬化以及近期使用肾毒性药物等引起的继发性肾小球疾病。随机分成对照组和药物组ⅰ、药物组ⅱ和药物组ⅲ。对照组31例，其中男18例，女13例，年龄51～70岁，平均(51.5±2.5)岁；药物组ⅰ31例，其中男14例，女17例，年龄50～70岁，平均(52.5±3.5)岁。药物组ⅱ31例，其中男15例，女16例，年龄50～70岁，平均(52.1±2.8)岁。药物组ⅲ31例，其中男15例，女16例，年龄50～70岁，平均(53.2±2.4)岁。4组性别、年龄及病程差异均无显著性。所有患者均予口服降血糖药物控制血糖，部分患者同时皮下注射胰岛素，对于合并高血脂患者同时给予降血脂药物治疗，合并高血压患者予以控制血压，一般用钙通道阻滞剂，β受体阻滞剂；低蛋白饮食，每天白蛋白摄入量月1.0g/kg。2组均给予常规治疗，对照组同时口服市售盐酸吡格列酮片，给药量为盐酸吡格列酮片剂40mg/d。药物组ⅰ、药物组ⅱ和药物组ⅲ口服本发明实施例1、4、5提供的盐酸吡格列酮片剂，给药量为盐酸吡格列酮43mg/d，2组患者均治疗6个月，观察6个月后各参数的变化。数据以均数±标准差表示，治疗前后疗效比较用配对t检验分析，p<0.05为差异有显著性。2组患者在治疗前后糖化血红蛋白(hbalc)、ccr、血清钾浓度(ck)，血脂水平比较均无统计学意义(p＞0.05)，一般情况见表2所示；2组患者治疗前后uaer比较，如表3所示。表2患者治疗前后一般情况比较表3患者治疗前后uaer的变化注：与治疗前相比较，p＜0.05现代医学研究证明糖微量白蛋白尿是诊断早期糖尿病肾病的指标，也是判断预后及疗效的重要指标，使尿白蛋白减少甚至恢复正常是延缓及逆转dn的关键。蛋白尿的控制证实血管紧张素ii受体拮抗剂(arb)可以对早期dn的肾功能起到保护作用，这种保护作用是独立于降压作用之外，与肾内血管的直接调节作用、抑制血管紧张素ii的促炎性反应、抑制tgf-b上调有关。检测2型糖尿病患者的uaer可作为诊断糖尿病肾病并判断其进展的指标，药物组ⅰ病例发现使用本发明提供的盐酸吡格列酮片后uaer明显降低，有显著性差异(p＜0.05)。本研究结果显示，本发明提供的盐酸吡格列酮片较传统的盐酸吡格列酮片剂不但有降低尿蛋白作用和延缓糖尿病患者肾功能损害都更为显著。磷脂酰胆碱可降低血清胆固醇含量，防止肝硬化并有助于肝和肾脏功能的恢复；在体内与盐酸吡格列酮具有协同降血糖作用，增强了产品的疗效，服用本发明提供的盐酸吡格列酮片剂对糖尿病早期肾病患者的uaer明显下降，有肾脏保护作用。患者常规使用此药，能延缓糖尿病肾病的发生进展。实施例8盐酸吡格列酮片在肝脏和肾脏中的组织分布试验1.试验材料盐酸吡格列酮自片(根据本发明实施例1的方法制备得到的药物，试验时根据所需浓度采用生理盐水稀释，每瓶100ml含盐酸吡格列酮2.5g)，口服灌胃盐酸吡格列酮溶液(采用5％乙醇溶液将盐酸吡格列酮配置成6mg/ml溶液)。sd大鼠(雄性，质量200±20g)。2.仪器与色谱条件waters2695高效液相色谱仪，waters2996紫外检测器；symmetryshieldc18色谱柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相乙腈：水(35：65)；流速0.5ml/min，柱温30℃，紫外检测波长269nm，进样量为20μl。3.方法与结果3.1样品采集及处理取大鼠18只，随机分为2组，每组9只，实验前禁食12h，按剂量60mg/kg，一组口服灌胃盐酸吡格列酮溶液，另一组口服灌胃盐酸吡格列酮自乳化释药部分，给药后于不同时间点，每次每组取3只小鼠颈椎脱臼处死，取小鼠肝脏和肾脏，用生理盐水漂洗后滤纸吸干，精密称重后用生理盐水制备组织均浆液，取均浆液0.1g，加入甲醇0.5ml，涡旋，旋涡振荡1min，离心10min(12000r/min)，上清液用氮气流吹干，残渣加0.1ml甲醇超声溶解，离心10min(12000r/min)，取上清液进行hplc分析。3.2标准溶液配制精密称取盐酸吡格列酮对照品11.36mg，采用甲醇溶解，定容为10ml，充分混匀制成1.136mg/ml贮备液。3.3标准曲线制备分别用适量的空白肝、肾组织均浆液将标准贮备液稀释成系列标准溶液，按2项下色谱条件进行测定，记录峰面积，以浓度c为横坐标，峰面积a为纵坐标，分别得盐酸吡格列酮在肝、肾中的标准曲线，如表4所示。表4盐酸吡格列酮在肝脏和肾脏中的标准曲线3.4小鼠灌胃和注射后组织分布小鼠灌胃和静脉注射等剂量(60μg/ml)盐酸吡格列酮后，不同时间点药物在肝脏和肾脏中的分布结果如表5所示。由表5可以看出，静脉注射盐酸吡格列酮脂肪乳后不同时间点药物在肝脏中的浓度均高于灌胃给药，而在肾脏中的浓度均低于灌胃给药，由此说明盐酸吡格列酮自乳化释药部分具有一定靶向性，静脉注射后能使药物更多的聚集在肝脏，降低肾脏中的药物浓度，以此达到提高治疗效果，降低肾脏毒性的作用。表5不同时间点肝脏和肾脏中盐酸吡格列酮的浓度当前第1页12