该发明涉及药物制剂领域，具体为一种阿立哌唑的口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
：精神分裂症(schizophrenia)是一种精神类疾病，是持续、慢性，以基本个性，思维、情感、行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特征的一类最常见的精神病，多青壮年发病，进而影响行为及情感。精神分裂症之主要征兆被认为是基本的思考结构及认知发生碎裂。这种解离现象会造成思考形式障碍并导致无法分辨内在及外在的经验。罹患精神分裂症的人可能会自己表示有幻觉，或者，旁人可以发现他们的表现受幻觉影响。患者也可能表达明显妄想信念。这些症状将严重影响患者的生活质量，带来沉重的社会负担。近十几年来，国内精神分裂症患病率一直表现出上升趋势，十年间由5.69％上升到6.55％。。据2002年我国卫生部的通报，我国精神分裂症患者约有800万人，每年新增患病人数15万人，并以每年20万人左右的速度增长，随之而来的用药需求也将不断增加。阿立哌唑，化学名7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-l-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢-2(1h)-喹啉酮，是由日本otsuka制药公司与美国百时美-施贵宝制药公司联合开发的一种具有全新作用机制的新型非典型抗精神病药，对多巴胺(da)能神经系统具有双向调节作用，是da递质的稳定剂，与d2、d3、5-ht1a和5-ht2a受体有很高的亲和力，通过对d2和5-ht1a受体的部分激动作用及对5-ht2a受体的拮抗作用来产生抗精神分裂症作用。阿立哌唑这种独特的药理作用机制，使其不但对精神分裂症的阳性和阴性症状都有改善作用，而且，其锥体外系副作用及内分泌性副作用(如催乳素增高)比传统的抗精神病药物或开发较早的非典型抗精神病药物都小，疾病复发率低，适于长期维持治疗。因此，阿立哌唑已成为临床治疗精神分裂症的有效药物和主流药物。目前上市阿立哌唑制剂中，主要还是以普通片剂为主，其崩解速度慢，不适用于有吞咽困难或特殊情况的病人服用，这些对于精神分裂患者实则是一个普遍问题，因为其多伴有吞咽困难或“假服药”的特点。为了方便患者，解决治疗中的实际问题，开发具有崩解速度快、药效发挥快等优点的口腔崩解片，能够有效提高患者顺应性，在口腔中即崩解以解决精神病人“假服药”问题，但还有一些问题没有解决，如口感不佳、长期放置后的溶出度下降明显带来的疗效降低、有关物质明显增加带来的安全性问题等。专利cn200410040023.1公开了一种阿立哌唑的口腔崩解片制剂及其制备方法，该方法采用的是粉末直压工艺，其中用到的主要填充剂为微晶纤维素。专利cn200710049279公开了一种含有阿立哌唑的药物组合物及其制备方法，该方法也采用粉末直压工艺，并重点考察了主要填充剂微晶纤维素与甘露醇的不同比例对片剂硬度和崩解时限的影响，但按该方法制备的阿立哌唑口腔崩解片处方中含有大量的微晶纤维素，导致口腔崩解时沙砾感较强，长期稳定性难以保障。专利cn201210160988公开了一种稳定的阿立哌唑口腔崩解片及其制备方法，其中用到的主要填充剂也是微晶纤维素，该方法是采用无水乙醇做为润湿剂的湿法制粒方法，虽然避免了水分对阿立哌唑晶型的影响，但采用湿法制粒具有工艺复杂，成本较高的缺点，且采用无水乙醇做润湿剂在生产上具有一定的危险性。专利cn201510038064公开了一种阿立哌唑口腔崩解片及其制备方法，该方法采用粉末直压工艺，其中用到的主要填充剂也是微晶纤维素。综上，现有技术中采用粉末直压工艺的处方中多以微晶纤维素作为主要填充剂之一，虽然微晶纤维作为一种优良的填充辅料可以改善物料的流动性、可压性、以及提高片剂的崩解性能，但是在阿立哌唑口腔崩解片处方中对于制剂的总体稳定性并没有明显改善，特别是制剂长期放置后的稳定性，这对于药物在贮藏期间，特别是长时间保持应有的疗效以及尽量不产生具有毒副作用的有关物质是非常重要的。此外，微晶纤维素的含量偏高将给口腔崩解片带来非常明显的颗粒感，影响病人的用药体验。本发明采用硅化微晶纤维素作为阿立哌唑口腔崩解片的主要填充剂之一，带来了一些顺滑细腻的口感，不仅解决了口腔崩解片存在颗粒感的问题，而且还让制剂的长期溶出度得到了改善，存在毒副作用危险的有关物质得到了降低。更让人惊喜的是，为了提高溶出稳定性和化学稳定性，采用经过改进的工艺生产出含硅化微晶纤维素的阿立哌唑口腔崩解片，口感接受度更好，其长期放置后的溶出度变化更小，有关物质增加更少，既保证了疗效又提高了安全性。技术实现要素：为解决现有技术中仍然存在的一些关键问题，本发明提供了一种口感优良、具有更好的长期稳定性的阿立哌唑口腔崩解片配方和制备工艺，所得产品的稳定性得到显著提高，长期放置后的药品有效性和安全性更有保障。本发明所述的阿立哌唑口腔崩解片，其中包含下述组分：作为活性成分的阿立哌唑、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、填充剂、矫味剂和润滑剂；其中所述的阿立哌唑重量百分比为5-10％；其中所述的硅化微晶纤维素重量百分比为30-67％；其中所述的交联羧甲基纤维素钠重量百分比为3-5％；其中所述的二氧化硅重量百分比为0.8-1.5％；其中所述的填充剂重量百分比为14-62％；其中所述的矫味剂重量百分比为0.2-1.0％；其中所述的润滑剂重量百分比为0.5-1.5％。本发明所述的阿立哌唑口腔崩解片，其中填充剂选自乳糖、甘露醇、淀粉乳糖复合物、甘露醇淀粉复合物中的一种或几种，优选为甘露醇。本发明所述的阿立哌唑口腔崩解片，其中甜味剂选自阿司帕坦、三氯蔗糖、乙酰磺氨酸钾、甜菊苷中的一种或几种，优选为三氯蔗糖。本发明所述的阿立哌唑口腔崩解片，其中润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、山俞酸甘油酯中的一种或几种，优选为硬脂酸镁。本发明所述的阿立哌唑口腔崩解片，其制备方法步骤如下：(1)取处方量阿立哌唑、填充剂、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、矫味剂进行混合；(2)取处方量的润滑剂加入步骤(1)所制得的混合颗粒中，混合，压片即得。本发明提供的阿立哌唑口腔崩解片，其优选的制备方法步骤如下：(1)取处方量阿立哌唑与二氧化硅混合，过100目～200目筛两次；(2)取处方量填充剂、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、矫味剂加入至步骤(1)所制得的混合颗粒中混合；(3)取处方量的润滑剂加入步骤(2)所制得的混合颗粒中，混合，压片即得。本发明所述的阿立哌唑口腔崩解片，其进一步优选的制备方法步骤如下：(1)取处方量阿立哌唑与二氧化硅混合，过100目～200目筛两次；(2)取处方量的硅化微晶纤维素加入步骤(1)所制得的颗粒中混合。(3)取处方量填充剂、交联羧甲基纤维素钠、矫味剂加入至步骤(2)所制得的混合颗粒中混合；(4)取处方量的润滑剂加入步骤(3)所制得的混合颗粒中，混合，压片即得。本发明所述的阿立哌唑口腔崩解片，进一步地包含下述重量百分比的组分：本发明所述的阿立哌唑口腔崩解片，进一步地包含下述重量百分比的组分：本发明所述的阿立哌唑口腔崩解片，其制备方法步骤如下：(1)取处方量阿立哌唑、甘露醇、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、三氯蔗糖进行混合；(2)取处方量的硬脂酸镁加入步骤(1)所制得的混合颗粒中，混合，压片即得。本发明提供的阿立哌唑口腔崩解片，其优选的制备方法步骤如下：(1)取处方量阿立哌唑与二氧化硅混合，过100目～200目筛两次；(2)取处方量甘露醇、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、三氯蔗糖加入至步骤(1)所制得的混合颗粒中混合；(3)取处方量的硬脂酸镁加入步骤(2)所制得的混合颗粒中，混合，压片即得。本发明所述的阿立哌唑口腔崩解片，其进一步优选的制备方法步骤如下：(1)取处方量阿立哌唑与二氧化硅混合，过100目～200目筛两次；(2)取处方量的硅化微晶纤维素加入步骤(1)所制得的颗粒中混合。(3)取处方量甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、三氯蔗糖加入至步骤(2)所制得的混合颗粒中混合；(4)取处方量的硬脂酸镁加入步骤(3)所制得的混合颗粒中，混合，压片即得。本发明所述的阿立哌唑口腔崩解片与现有技术相比，具备以下优势：1、解决现有技术中阿立哌唑口腔崩解片存在的口感不佳问题，使口感接受度更好，患者服药体验得到改善。2、阿立哌唑口腔崩解片长期溶出度得到改善，降低了有关物质，既保证了疗效又提高了安全性。具体实施方式以下对本发明的具体实施方式进行详细说明，应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。其中，下述具体实施方式中的阿立哌唑原料药为同一批，其粒径为d50＝40.1μm，d90＝83.2μm，并且对所有样品所涉及的指标测定方法如下。本发明的崩解时限测定方法：参照《中国药典》2015年版四部通则0921测定。本发明的脆碎度测定方法：取本品6.5g，用吹风机吹去片剂脱落的粉末，精密称重，置脆碎度检查仪圆筒中，转动100次；取出，拣出断裂、龟裂及粉碎的片，同法除去粉末，精密称重，计算减失重量。本发明的片重差异测定方法：取本品20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重进行比较。本发明的口感评价方法如下：选取6名无口腔炎症的健康志愿者，试验前用少量纯净水漱口。取药片1片放至舌上(无需用水，也不用咀嚼)对各处方进行口感评价。注：口腔内崩解时间及口感评价方法为：试验前用少量纯净水漱口。取药片1片放至舌上(无需用水，也不用咀嚼)并开始计时，完成后每个志愿者对各处方的砂砾感(等级划分为：－无，+轻微，++明显，+++严重)、苦味进行口感评价(等级划分为：－无，+微苦，++中苦，+++极苦)。本发明的溶出度参照《中国药典》2015版第四部通则0512的高效液相色谱法测定：色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(c18，4.6mm×150mm，5μm)；以乙腈-0.025mol/l盐酸(40:60)为流动相，检测波长为225nm。测定法取本品，照溶出度与释放度测定法(《中国药典》2015版第四部通则0931第二法)，以ph6.8磷酸盐缓冲液(取二水磷酸二氢钠2.2g，十二水磷酸氢二钠4.48g，加入十二烷基硫酸钠1g，加水溶解成1000ml，即得)1000ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经120分钟，取溶液10ml滤过，取续滤液作为供试品溶液，同时补相同体积的介质，精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取阿立哌唑对照品10mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇适量超声使溶解并稀释至刻度，再精密量取适量，用溶出介质定量稀释制成每lml中约含10μg(10mg规格)或5μg(5mg规格)的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。本发明的有关物质参照《中国药典》2015版第四部通则0512的高效液相色谱法测定：取本品细粉适量(约相当于阿立哌唑l2.5mg)置50ml量瓶中，加70％总体积的稀释剂，超声30min，冷却，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1ml，置200ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。另取阿立哌唑、杂质i和杂质ⅱ适量，加稀释剂制成每1ml含阿立哌唑250μg、杂质i和杂质ⅱ各0.5μg的混合溶液，作为系统适用性溶液。照高效液相色谱法(《中国药典》2015版第四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(c18，4.6mm×150mm，3μm)，采用梯度洗脱，检测波长为254nm；取系统适用性溶液20μl注入液相色谱仪，杂质ⅱ与阿立哌唑分离度不低于4.0，阿立哌唑与杂质i不低于1.5。精密量取供试品溶液、对照溶液各20μl，分别注人液相色谱仪，记录色谱图；供试品溶液色谱图中如有杂质峰。溶液a：水和三氟乙酸(100:0.05)溶液b：乙腈和三氟乙酸(100:0.05)溶液c：2.84g/l硫酸钠溶液采用梯度洗脱方式：时间(min)溶液a(％)溶液b(％)09010207030404258501090551090569010609010样品稀释剂：乙腈-甲醇-溶液c-冰醋酸(33:11:56:1)对比实施例物料名称每片中用量(mg)阿立哌唑10甘露醇99.2微晶纤维素80交联羧甲基纤维素钠6二氧化硅3三氯蔗糖0.4硬脂酸镁1.4总计200制备方法：(1)取处方量阿立哌唑、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、三氯蔗糖于三维混合机中混合20分钟；(2)取处方量的硬脂酸镁加入步骤(1)所制得的混合颗粒中，混合5分钟，压片即得。实施例1物料名称每片中用量(mg)阿立哌唑5甘露醇59.6硅化微晶纤维素30交联羧甲基纤维素钠3二氧化硅1.5三氯蔗糖0.2硬脂酸镁0.7总计100制备方法：(1)取处方量阿立哌唑、甘露醇、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、三氯蔗糖于三维混合机中混合20分钟；(2)取处方量的硬脂酸镁加入步骤(1)所制得的混合颗粒中，混合5分钟，压片即得。实施例2物料名称每片中用量(mg)阿立哌唑5乳糖49.6硅化微晶纤维素40交联羧甲基纤维素钠3二氧化硅1.5阿斯帕坦0.2硬脂酸镁0.7总计100制备方法：(1)取处方量阿立哌唑、乳糖、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、阿斯帕坦于三维混合机中混合20分钟；(2)取处方量的硬脂酸镁加入步骤(1)所制得的混合颗粒中，混合5分钟，压片即得。实施例3制备方法：(1)取处方量阿立哌唑、淀粉乳糖、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、乙酰磺氨酸钾于三维混合机中混合20分钟；(2)取处方量的硬脂酸镁加入步骤(1)所制得的混合颗粒中，混合5分钟，压片即得。实施例4物料名称每片中用量(mg)阿立哌唑5甘露醇淀粉49.6硅化微晶纤维素40交联羧甲基纤维素钠3二氧化硅1.5甜菊苷0.2硬脂酸镁0.7总计100制备方法：(1)取处方量阿立哌唑、甘露醇淀粉、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、甜菊苷于三维混合机中混合20分钟；(2)取处方量的硬脂酸镁加入步骤(1)所制得的混合颗粒中，混合5分钟，压片即得。实施例5制备方法：(1)取处方量阿立哌唑、甘露醇、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、三氯蔗糖于三维混合机中混合20分钟；(2)取处方量的硬脂酸加入步骤(1)所制得的混合颗粒中，混合5分钟，压片即得。实施例6物料名称每片中用量(mg)阿立哌唑5甘露醇49.8硅化微晶纤维素40交联羧甲基纤维素钠3气相二氧化硅0.5二氧化硅1三氯蔗糖0.2硬脂酰富马酸钠1总计100制备方法：(1)取处方量阿立哌唑、甘露醇、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、气相二氧化硅、三氯蔗糖于三维混合机中混合20分钟；(2)取处方量的硬脂酰富马酸钠加入步骤(1)所制得的混合颗粒中，混合5分钟压片即得。实施例7制备方法：(1)取处方量阿立哌唑、甘露醇、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、气相二氧化硅、三氯蔗糖于三维混合机中混合20分钟；(2)取处方量的山俞酸甘油酯加入步骤(1)所制得的混合颗粒中，混合5分钟，压片即得。实施例8物料名称每片中用量(mg)阿立哌唑10甘露醇99.2硅化微晶纤维素80交联羧甲基纤维素钠6二氧化硅3三氯蔗糖0.4硬脂酸镁1.4总计200制备方法：(1)取处方量阿立哌唑、甘露醇、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、三氯蔗糖于三维混合机中混合20分钟；(2)取处方量的硬脂酸镁加入步骤(1)所制得的混合颗粒中，混合5分钟，压片即得。实施例9制备方法：(1)取处方量阿立哌唑、甘露醇、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、三氯蔗糖于三维混合机中混合20分钟；(2)取处方量的硬脂酸镁加入步骤(1)所制得的混合颗粒中，混合5分钟，压片即得。实施例10物料名称每片中用量(mg)阿立哌唑5甘露醇49.4硅化微晶纤维素40交联羧甲基纤维素钠4二氧化硅0.7三氯蔗糖0.2硬脂酸镁0.7总计100制备方法：(1)取处方量阿立哌唑与二氧化硅混合5分钟，过100目筛两次；(2)取处方量甘露醇、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、三氯蔗糖加入至步骤(1)所制得的混合颗粒中，三维混合机中混合20分钟；(3)取处方量的硬脂酸镁加入步骤(2)所制得的混合颗粒中，混合5分钟，压片即得。实施例11制备方法：(1)取处方量阿立哌唑与二氧化硅混合5分钟，过100目筛两次；(2)取处方量甘露醇、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、三氯蔗糖加入至步骤(1)所制得的混合颗粒中，三维混合机中混合20分钟；(3)取处方量的硬脂酸镁加入步骤(2)所制得的混合颗粒中，混合5分钟，压片即得。实施例12物料名称每片中用量(mg)阿立哌唑10甘露醇98.6硅化微晶纤维素80.4交联羧甲基纤维素钠6二氧化硅3三氯蔗糖0.5硬脂酸镁1.5总计200制备方法：(1)取处方量阿立哌唑与二氧化硅混合5分钟，过100目筛两次；(2)取处方量甘露醇、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、三氯蔗糖加入至步骤(1)所制得的混合颗粒中，三维混合机中混合20分钟；(3)取处方量的硬脂酸镁加入步骤(2)所制得的混合颗粒中，混合5分钟，压片即得。实施例13制备方法：(1)取处方量阿立哌唑与二氧化硅混合5分钟，过200目筛两次；(2)取处方量甘露醇、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、三氯蔗糖加入至步骤(1)所制得的混合颗粒中，三维混合机中混合20分钟；(3)取处方量的硬脂酸镁加入步骤(2)所制得的混合颗粒中，混合5分钟，压片即得。实施例14物料名称每片中用量(mg)阿立哌唑10甘露醇87硅化微晶纤维素90交联羧甲基纤维素钠8二氧化硅3三氯蔗糖0.5硬脂酸镁1.5总计200制备方法：(1)取处方量阿立哌唑与二氧化硅混合5分钟，过200目筛两次；(2)取处方量甘露醇、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、三氯蔗糖加入至步骤(1)所制得的混合颗粒中，三维混合机中混合20分钟；(3)取处方量的硬脂酸镁加入步骤(2)所制得的混合颗粒中，混合5分钟，压片即得。实施例15制备方法：(1)取处方量阿立哌唑与二氧化硅混合5分钟，过120目筛两次；(2)取处方量的硅化微晶纤维素加入步骤(1)所制得的颗粒中，混合5分钟。(3)取处方量甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、三氯蔗糖加入至步骤(2)所制得的混合颗粒中，三维混合机中混合20分钟；(4)取处方量的硬脂酸镁加入步骤(3)所制得的混合颗粒中，混合5分钟，压片即得。实施例16物料名称每片中用量(mg)阿立哌唑5甘露醇21硅化微晶纤维素67交联羧甲基纤维素钠5二氧化硅1.1三氯蔗糖0.2硬脂酸镁0.7总计100制备方法：(1)取处方量阿立哌唑与二氧化硅混合5分钟，过100目筛两次；(2)取处方量的硅化微晶纤维素加入步骤(1)所制得的颗粒中，混合5分钟。(3)取处方量甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、三氯蔗糖加入至步骤(2)所制得的混合颗粒中，三维混合机中混合20分钟；(4)取处方量的硬脂酸镁加入步骤(3)所制得的混合颗粒中，混合5分钟，压片即得。实施例17制备方法：(1)取处方量阿立哌唑与二氧化硅混合5分钟，过200目筛两次；(2)取处方量的硅化微晶纤维素加入步骤(1)所制得的颗粒中，混合5分钟。(3)取处方量甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、三氯蔗糖加入至步骤(2)所制得的混合颗粒中，三维混合机中混合20分钟；(4)取处方量的硬脂酸镁加入步骤(3)所制得的混合颗粒中，混合5分钟，压片即得。实施例18物料名称每片中用量(mg)阿立哌唑10甘露醇41.2硅化微晶纤维素134交联羧甲基纤维素钠10二氧化硅3三氯蔗糖0.4硬脂酸镁1.4总计200制备方法：(1)取处方量阿立哌唑与二氧化硅混合5分钟，过100目筛两次；(2)取处方量的硅化微晶纤维素加入步骤(1)所制得的颗粒中，混合5分钟。(3)取处方量甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、三氯蔗糖加入至步骤(2)所制得的混合颗粒中，三维混合机中混合20分钟；(4)取处方量的硬脂酸镁加入步骤(3)所制得的混合颗粒中，混合5分钟，压片即得。实施例19制备方法：(1)取处方量阿立哌唑与二氧化硅混合5分钟，过100目筛两次；(2)取处方量的硅化微晶纤维素加入步骤(1)所制得的颗粒中，混合5分钟。(3)取处方量甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、三氯蔗糖加入至步骤(2)所制得的混合颗粒中，三维混合机中混合20分钟；(4)取处方量的硬脂酸镁加入步骤(3)所制得的混合颗粒中，混合5分钟，压片即得。实施例20物料名称每片中用量(mg)阿立哌唑10甘露醇44.6硅化微晶纤维素40交联羧甲基纤维素钠3二氧化硅1.5三氯蔗糖0.2硬脂酸镁0.7总计100制备方法：(1)取处方量阿立哌唑与二氧化硅混合5分钟，过200目筛两次；(2)取处方量的硅化微晶纤维素加入步骤(1)所制得的颗粒中，混合5分钟。(3)取处方量甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、三氯蔗糖加入至步骤(2)所制得的混合颗粒中，三维混合机中混合20分钟；(4)取处方量的硬脂酸镁加入步骤(3)所制得的混合颗粒中，混合5分钟，压片即得。实施例21制备方法：(1)取处方量阿立哌唑与二氧化硅混合5分钟，过100目筛两次；(2)取处方量的硅化微晶纤维素加入步骤(1)所制得的颗粒中，混合5分钟。(3)取处方量甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、三氯蔗糖加入至步骤(2)所制得的混合颗粒中，三维混合机中混合20分钟；(4)取处方量的硬脂酸镁加入步骤(3)所制得的混合颗粒中，混合5分钟，压片即得。按照上述对比例和实施例制备得到的样品测定结果如下：当前第1页12