本发明属于预防、抑制溶解痛风结石和尿酸肾结石
技术领域：
，具体涉及一系列嘌呤衍生物的应用。
背景技术：
：痛风是体内嘌呤类物质代谢紊乱或肾脏尿酸排泄减少致血尿酸浓度持续增高形成尿酸钠结晶并沉积至软组织所诱发的一系列炎症反应。当血清中尿酸升高至超饱和状态时则由细胞外液沉积于关节、关节周围组织及器官，引起一组痛风综合征(包括痛风性关节炎、痛风石、尿酸性肾结石和痛风肾病)。痛风性关节炎常为该综合征的首发表现，早期以单关节复发急性炎症为特征，进一步恶化出现多关节炎的频繁或持续发作，长期将引起关节畸形、肾结石、肾功能衰竭等疾病。近年来，全球痛风发病率明显增加，且发病年龄呈低龄化趋势，而且痛风与高血压、高血脂、动脉粥样硬化、肥胖、胰岛素抵抗的发生密切相关，已成为威胁人类健康的严重代谢性疾病。尿酸肾结石是由于尿酸结晶沉积在肾及尿路，形成泥沙样、砂砾样以致体积更大的结石。尿酸结石约占泌尿系结石的10％左右。天然的尿酸结石一般无水或含2分子水。多数尿酸结石体积小，直径约1cm左右，能通过输尿管排出。尿酸结石多呈豆粒状、圆形或卵圆形，表面光滑，黄或灰褐色多发。小的尿酸结石，其剖面色泽多数一致。大的结石剖面成明暗相间的同心层状结构，伴有放射状条纹。其硬度因成分不同而有差别，一般为中等硬度，尿pH值>6时，尿酸结石可溶解，尿pH值>7.4时，最易被溶解，当尿pH值<4.5时，约80％尿酸结石成为难溶形式。现有治疗痛风结石方法常采用手术治疗方法，但由于痛风结石常常出现在人体多处关节及肌肉组中，且难以完全去除，因而容易导致复发。现有治疗尿酸结石方法也常采用手术治疗方法，但往往会导致患者花费较大的时间和经济成本。技术实现要素：解决的技术问题：本发明提供一种嘌呤衍生物的应用，可用于制备治疗痛风结石和尿酸肾结石的药物。技术方案：结构如下所示的嘌呤衍生物化合物1：R1＝R2＝OH；R3＝F、化合物2：R1＝R2＝OH；R3＝Cl、化合物3：R1＝R2＝OH；R3＝Br、化合物4：R1＝R3＝OH；R2＝F、化合物5：R1＝R3＝OH；R2＝Cl、化合物6：R1＝R3＝OH；R2＝Br、化合物7：R2＝R3＝OH；R1＝F、化合物8：R2＝R3＝OH；R1＝Cl、化合物9：R2＝R3＝OH；R1＝Br、化合物10：R1＝R2＝F；R3＝H、化合物11：R1＝R2＝Cl；R3＝OH、化合物12：R1＝R2＝Br；R3＝H、化合物13：R1＝R3＝Cl；R2＝OH、化合物14：R2＝R3＝F；R1＝H、化合物15：R1＝O；R2＝F；R3＝H、化合物16：R1＝F；R2＝O；R3＝H在制备抑制尿酸钠结晶药物中的应用。上述结构化合物中如下所示的嘌呤衍生物化合物1：R1＝R2＝OH；R3＝F、化合物2：R1＝R2＝OH；R3＝Cl、化合物3：R1＝R2＝OH；R3＝Br、化合物4：R1＝R3＝OH；R2＝F、化合物5：R1＝R3＝OH；R2＝Cl、化合物6：R1＝R3＝OH；R2＝Br、化合物7：R2＝R3＝OH；R1＝F、化合物8：R2＝R3＝OH；R1＝Cl、化合物9：R2＝R3＝OH；R1＝Br在制备抑制尿酸结晶药物中的应用。上述嘌呤衍生物在制备治疗选择性抑制痛风和尿酸肾结石药物中的应用。尿酸钠和尿酸结晶的选择性抑制剂，有效成分为上述的嘌呤衍生物。本发明提供的化合物还包含该化合物在药学上可接受的等价物或两者以上的混合物。作为优选，本发明提供的化合物在药学上可接受的等价物可以包含药学上可接受的相同共振结构、盐、水合物、溶剂合物、代谢物、前药或等排物中的一种或两者以上的混合物。作为优选，本发明提供的化合物在药学上可接受的等价物中，药学上可接受的盐包含本发明所提供化合物的酸式盐或碱式盐。所述药学上可接受的盐具有该化合物的药学活性，且在生物学上和实际应用中均符合需要。本发明提供的化合物在药学上可接受的等价物中，药学上可接受的酸式盐非限制性地包括醋酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、丙酸盐、己二酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙基磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。作为优选，本发明提供的化合物在药学上可接受的等价物中，药学上可接受的碱式盐可以包含铵盐、碱金属盐如钠和钾盐、碱土金属盐如钙和镁盐、与有机碱所成的盐如二环己胺盐、N-甲基-D葡糖胺盐，与和氨基酸如精氨酸和赖氨酸所成的盐。优选地，含碱性氮基团可被下述试剂季铵化，非限制性地包括低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸盐；长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苯基溴化物。作为优选，本发明提供的化合物在药学上可接受的等价物中，前药指的是本发明化合物的衍生物，在表现其药理学效用之前需要经过生物转化，如代谢。前药由改善化学稳定性、改善患者接受和依从度、改善生物利用度、延长作用时间、改善了器官选择性、改善制剂如增强水溶解性，或减少副作用如毒性的物质配制而成。前药可由本发明化合物用常规方法制备而成，见《BURGER'SMEDICINALCHEMISTRYANDDRUGCHEMISTRY》，第5版，Vo1.1,pp.172-178,949-982(1995)。在本发明中，等排物指的是具有不同的分子式但显示出相似的或同样的物理特性的元素、官能团、取代基、分子或离子。例如，四唑是羧酸的等排物，因为它有与羧酸相似的性质，即使它们有不同的分子式。典型地，两个等排的分子有相似的或同样的大小和形状。理想地，等排的分子将是同构的和能够共同结晶。等排物分子其它物理性质通常都包括沸点、密度、粘性和热传导性。然而，因为外部轨道可以不同地杂化，故某些性质可能会不同：偶极力矩、极性、极化作用、大小和形状。等排物包括生物等排物。生物等排物之间，除了物理的相似性之外，共有某些生物学性质。典型地，生物等排物与之相同的识别部位相互作用或广泛地产生相似的生物学作用。本发明的化合物或其药学上可接受的盐还可制成各种制剂，包含但不限于片剂、胶囊、颗粒剂、注射液、冻干粉等。有益效果：本发明提供嘌呤衍生物在制备治疗痛风结石和尿酸肾结石中的应用，具有价格低廉、使用方便、效果显著的优点。具体实施方式以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明而不限于限制本发明的范围。化合物2制备见参考文献[1]；化合物3制备见参考文献[2]；化合物5、化合物8的制备见文献[3]；化合物6制备见文献[4]；化合物9制备见文献[5][1]RKRobins,BEChristensen.Purines.I.TheChlorinationofCertainPurinoneswithPhosphorousOxychlorideinthePresenceofAliphaticTertiaryAmines.J.Am.Chem.Soc.,1952,74,3624.[2]CRANE,Sheldon,N.WO2007056846A1[3]Robins,RolandK.PotentialPurineAntagonists.XXV.SomePurineSulfonicAcidDerivativesandaNewPreparationof2,6,8-Trichloropurine.JournalofOrganicChemistry1961,26,447.[4]Kawashima,Hideaki；Meguro,Takashi；Kumashiro,Izumi.PurineN-oxides.I.Synthesisofhypoxanthine1-N-oxide.BulletinoftheChemicalSocietyofJapan.1966,39,633.[5]Linhart,Igor；Mikes,Petr；Kralik,Antonin；Mraz,Jaroslav；Frantik,Emil.MetabolismofN2-(4-hydroxyphenyl)guanine,aDNAadductformedfromp-benzoquinone,inrat.ToxicologyLetters,2011,205,273.实施例1化合物1的制备氮气保护下，将0.5g(2.5mmol)的8-硝基黄嘌呤，加入约10mL的液体氢氟酸中，80℃，搅拌反应24h，TLC板监测原料消耗。然后，冷却过滤得固体，将过滤固体经硅胶柱纯化得0.166克淡黄色固体，收率39％。MS:m/z＝170[M]+,193[M+Na]+.实施例2化合物4的制备氮气保护下，将0.37g(2mmol)的6-氯尿酸(CASNO:3735-56-6)，1.74g(30mmol)的氟化钾，0.002g四苯基溴化磷，在10mL的DMF中，回流反应24小时，冷却过滤得固体，将过滤固体经硅胶柱纯化得0.116克淡黄色固体，收率34％。MS:m/z＝170[M]+,193[M+Na]+.实施例3化合物7的制备在30℃条件下，向烧瓶中，加入0.334g(2mmol)的6-氨基尿酸(CASNO:30377-37-8)，10mL的氟硼酸，搅拌30min，TLC监测成盐反应。将体系内温冷却至-15℃，滴加硝酸钠水溶液(2.2mmol亚硝酸钠溶解在1mL水中)，-10℃以下搅拌2小时。然后，加入0.06克(1mmol)尿素。然后反应继续在-10℃下搅拌4小时，用20％NaOH，调节pH值＝4，过滤后的固体，将过滤固体经硅胶柱纯化得0.0884克淡黄色固体，收率26％。MS:m/z＝170[M]+,193[M+Na]+.实施例4尿酸钠结晶抑制效果：将0.63mL的1M(1M＝1mol/L)的NaOH、84mg的尿酸和818.6mg的氯化钠加入100mL的去离子水中，在电炉上加热至沸腾，肉眼观察全溶解后，撤除加热。然后，自然冷却，静置于烘箱中37℃下，72小时。用0.45μm滤膜，过滤并烘干，精确称量得到尿酸钠结晶质量W空，作为空白样(尿酸钠溶解度约为7mg/dL)。将0.63mL的1M(1M＝1mol/L)的NaOH、84mg的尿酸、4.2mg抑制剂和818.6mg的氯化钠加入100mL的去离子水中，在电炉上加热至沸腾，肉眼观察全溶解后，撤除加热。然后，自然冷却，静置于烘箱中37℃下，72小时。用0.45μm滤膜，过滤并烘干，精确称量得到抑制后尿酸钠结晶质量W抑。最后，按下式计算得到抑制率。抑制率＝(W空-W抑)/W空化合物抑制率化合物抑制率化合物1100％化合物995％化合物2100％化合物1040％化合物390％化合物1160％化合物4100％化合物1210％化合物5100％化合物1315％化合物695％化合物1420％化合物7100％化合物1570％化合物8100％化合物1668％实施例5尿酸结晶抑制效果：将40mg的尿酸溶解在250mL沸水中，冷却至37℃，用盐酸调节pH＝4，于37℃保存72h。用0.45μm滤膜，过滤并烘干，精确称量得到尿酸钠结晶质量W空，作为空白样(尿酸溶解度约为4.8mg/dL)。将40mg的尿酸和4mg的抑制剂溶解在250mL沸水中，冷却至37℃，用盐酸调节pH＝4，于37℃保存72h。用0.45μm滤膜，过滤并烘干，精确称量得到尿酸钠结晶质量W抑，最后，按下式计算得到抑制率。抑制率＝(W空-W抑)/W空尿酸结晶抑制率化合物抑制率化合物240％化合物350％化合物550％化合物645％化合物855％化合物945％以上实例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人是能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。当前第1页1 2 3