本发明涉及一种治疗失眠症的药物，特别是涉及一种基于中草药原料的治疗伴有焦虑抑郁的失眠症的药物。
背景技术：
失眠通常表现为入睡困难或睡眠质量差，是一种常见的生理、心理病患，给人们的正常工作和生活带来严重不良影响，甚至可能诱发或加重多种身体疾病。2013年世界卫生组织发表的一项研究表明，全球大约有27%的人正面临失眠困扰，且失眠患者常常伴有情绪障碍，尤其是抑郁、焦虑、易怒和紧张等症状。
目前西医治疗失眠主要使用苯二氮卓类药物、非苯二氮卓类药物、褪黑素类药物及抗抑郁药物等。巴比妥类药物因其严重的不良反应及停药后出现的明显戒断症状，在临床上已较少使用。不管是苯二氮卓类还是非苯二氮卓类药物，基本上都是从抑制中枢神经系统出发，达到促进睡眠的作用。此种睡眠状态不被认为是人体正常的生理性睡眠，而是在药物作用下对中枢神经的抑制产生的睡眠。虽然达到了睡眠效果，但次日醒来机体会出现困乏、疲倦的状态，且毒副作用大。
其中，苯二氮卓类药物主要通过与脑内GABA受体结合发挥镇静、抗惊厥、抗癫痫等作用，可明显缩短入睡时间、显著延长总睡眠时间、减少觉醒次数。但此类药物易产生副作用，如Lader等发现，长期服用苯二氮卓类药物易导致精神运动损害、记忆障碍，药物成瘾性及撤药后反跳性失眠等不良反应。非苯二氮类催眠药物主要通过选择性地结合受体发挥催眠作用，与苯二氮卓类药物镇静催眠作用相近，其不良反应较苯二氮卓类小。但长期使用此类药物也会产生一定的耐药性和成瘾性，如Hajak等研究发现，原发性失眠症患者长期服用唑吡坦会导致药物依赖性。褪黑素药物是一种具有催眠、镇静作用的吲哚类激素，由松果体分泌。但有一些研究认为褪黑素药物的催眠效果并不确切，且在超过生理剂量时会抑制内源性褪黑素分泌，有加重抑郁作用。某些抗抑郁药物如阿米替林、多塞平、萘法唑酮和米氮平等也具有改善睡眠作用，但长期服用易产生疲乏、头晕、困倦等不良反应。
失眠症属中医学“失眠”、“不寐”范畴，早在2000多年前的《黄帝内经》中就已有关于失眠症的论述，后世医家在此基础上不断发展充实。中医治疗失眠有其独到之处，多认为失眠是由阴阳失衡引起，“胃不和则卧不安”、“思虑伤脾，脾血亏虚，经年不寐”、“人之安卧，神归心，魄归肺，魂归肝，意归脾，志归肾，五脏各安其位而寝”，并依据辩证论治原则将失眠分为实证（如心火亢盛、肝郁气滞、痰热扰心、胃气不和等）、虚症（如心脾两虚、心胆气虚等）、虚实夹杂证（如阴虚火旺、心肾不交等），给予不同的方药，整体上调节机体生理，从根本上改善睡眠，服药期间不良反应少且不会出现成瘾性。
现代技术研究表明，中药可通过调节5-羟色胺、γ-氨基丁酸、前列腺素等抑制性神经递质及谷氨酸、多巴胺、去甲肾上腺素等兴奋性神经递质含量，或影响白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等细胞因子和胆囊收缩素、食欲素及其他睡眠相关因子，或改善大脑皮层、中缝背核等中枢神经超微结构，或调节脑内HPA轴等方式发挥对失眠的治疗作用。这些研究从现代医学及研究技术的角度佐证了中医药治疗失眠的可行性及科学性。
相较于西药，中药治疗失眠疗效可靠、安全性高，长期服用无依赖性和成瘾性，是失眠患者理想的治疗选择。中医药治疗失眠在充分发挥中医辨证论治精髓的基础上，同时也吸收了现代医学对于睡眠的最新理念，对于临床推广有着深刻作用。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种伴有焦虑抑郁的失眠症的治疗药物，以通过扶正祛邪、调和阴阳治疗原则实现对伴有焦虑抑郁的失眠症的有效治疗。
本发明所述的伴有焦虑抑郁的失眠症的治疗药物是以下述重量份数的中药为原料药制备得到的：
柴 胡 5～15 黄 芩 5～15 大 黄 2～10
党 参 5～15 半 夏 5～15 生 姜 3～12
大 枣 5～15 桂 枝 5～15 茯 苓 5～15
牡 蛎 25～35 磁 石 25～35 合欢皮 8～18
莱菔子 8～18 远 志 5～15。
以上各种原料药的选择及用量是发明人经过大量摸索总结得出的。实践证明，各种原料药在上述重量份数范围内，都具有较好的疗效。
进一步地，本发明所述伴有焦虑抑郁的失眠症的治疗药物是由以下重量份数的原料药制备获得的：
柴 胡 8～12 黄 芩 8～12 大 黄 3～ 8
党 参 8～12 半 夏 8～12 生 姜 3～10
大 枣 8～12 桂 枝 8～12 茯 苓 8～12
牡 蛎 28～32 磁 石 28～32 合欢皮 10～15
莱菔子 10～15 远 志 8～12。
更进一步地，本发明所述伴有焦虑抑郁的失眠症的治疗药物最优选的原料药重量份数为：
柴 胡 10 黄 芩 10 大 黄 5
党 参 10 半 夏 9 生 姜 6
大 枣 10 桂 枝 10 茯 苓 10
牡 蛎 30 磁 石 30 合欢皮 12
莱菔子 12 远 志 10。
本发明组方立足于主治病证的基本病机，即阴阳失交，营卫失调，邪犯少阳，枢机不利而组方遣药。中医认为盖寐本乎阴，神其主也，神安则寐，神不安则不寐，其所以不安者，一由邪气之扰，一由营气之不足耳。因此，本发明组方以柴胡配黄芩，邪郁能透，气郁能达，火郁能发，和解少阳之邪，并配伍大黄泻里热之邪而为君，柴胡主升，黄芩、大黄主降，一升一降，既能宣畅气机，又可发散邪热。寐者，神返舍，息归根之谓也，牡蛎、磁石平肝潜阳，重镇安神，伍以远志定惊益智化痰宁神，再配以柴胡解郁除烦、和解少阳，共为臣药，奏化郁止烦祛邪安神之功。卫气不得入于阴，常留于阳，留于阳则阳气满，不得入于阴则阴气虚，故目不得瞑矣，佐以茯苓、桂枝，既能平冲降逆以止呃逆，又可温阳化气以利小便，调整阴阳营卫。茯苓、远志又可健脾化痰安神；胃不和则不安，故使以党参、茯苓、半夏、大枣、生姜健脾化痰，益气生精，和胃降逆，五药配伍，正气得补，邪气可御，正所谓正气存内，邪不可干。脏有所伤，及情有所倚，则卧不安，配以合欢皮可调畅情志，解郁安神。大黄配茯苓，可使内热从二便分消，更加莱菔子以降气通便，豁痰宁神。本发明组方如此寒温并用，攻补兼施，使错杂之邪从内外尽解，共奏调整阴阳、调和营卫、和解清热、调畅情志、镇静安神之功。
可以采用中药制剂的常规方法，将本发明上述原料药制备成任何一种药剂学上的常规口服剂型，但是这些剂型并不能用于限制本发明的保护范围。需要强调的是，在制备任何一种剂型前，都需要先制备得到本发明药物的活性组分。
将上述各原料药制成本发明药物活性组分的具体制备方法是：将所述重量份数的原料药加水煎煮3次，合并煎液，滤过，浓缩得到药物活性组分。
其中，加水煎煮药物时，每次用水量为原料药重量的8～12倍，每次煎1～2h。
一般地，本发明是将所述滤液浓缩成相对密度1.00～1.10的药物活性组分。
本发明可以将得到的药物活性组分进一步以常规中药制剂方法制备成任何一种常用的口服剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、合剂、糖浆剂、煎膏剂等。
本发明药物功效调和阴阳、宣畅化郁、重镇安神，主要用于治疗因外感内伤、情志不舒导致的阴阳不调、肝郁化火兼有痰热的轻度失眠，并对失眠伴发焦虑、抑郁、汗出、烦躁、小便不利、脘腹痞闷、不思饮食、痰多呃逆等植物神经功能紊乱症状也有明显的改善作用。
通过系统的药效学试验证明，本发明药物疗效显著，具有镇静、安神及治疗伴焦虑抑郁失眠症的作用，通过改善HPA轴功能激进发挥功效。
具体实施方式
下述实施例仅为本发明的优选技术方案，并不用于对本发明进行任何限制。对于本领域技术人员而言，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
实施例1。
取柴胡1kg，黄芩1kg，党参1kg，半夏0.9kg，生姜0.6kg，大枣1kg，桂枝1kg，茯苓1kg，大黄0.5kg，合欢皮1.2kg，莱菔子1.2kg，远志1kg，牡蛎3kg，磁石3kg，将牡蛎与磁石粉碎至最粗粉，与其他原料药混合，加水煎煮3次，每次用水150kg，煎煮时间1.5h。合并三次煎液，浓缩至68℃相对密度1.08，加入乙醇使含醇量达到30%，冷藏静置12h后，离心，取上清液，回收乙醇至无醇味，继续浓缩至稠膏，干燥，粉碎过80目筛得到干膏粉。
将乳糖和甘露醇以3∶1的质量比混合制成辅料，再按照干膏粉与辅料为1∶0.9的质量比加入干膏粉，以85%乙醇为润湿剂制粒，得到大小均匀、流动性良好的颗粒剂。
实施例2。
称取柴胡1.5kg，黄芩1.5kg，党参1.5kg，半夏1.5kg，生姜1.2kg，大枣1.5kg，桂枝1.5kg，茯苓1.5kg，大黄1kg，合欢皮1.8kg，莱菔子1.8kg，远志1.5kg，牡蛎3.5kg，磁石3.5kg，将牡蛎与磁石粉碎至最粗粉后，与其他原料药混合，加水煎煮3次，每次用水250kg，煎煮时间1.5h。合并三次煎液，浓缩至65℃相对密度1.06，加入乙醇使含醇量达到30%，冷藏静置12h后，离心，取上清液，回收乙醇至无醇味，继续浓缩至稠膏，干燥，粉碎过80目筛得到干膏粉。
以麦芽糊精为辅料，按照干膏粉与辅料为1∶1.5的质量比与干膏粉混合，以85%乙醇为润湿剂制粒，得到大小均匀、流动性良好的颗粒剂。
实施例3。
称取柴胡0.8kg，黄芩0.8kg，党参0.8kg，半夏0.7kg，生姜0.4kg，大枣0.8kg，桂枝0.8kg，茯苓0.8kg，大黄0.3kg，合欢皮0.8kg，莱菔子1kg，远志0.8kg，牡蛎2.8kg，磁石2.8kg，将牡蛎与磁石粉碎至最粗粉后，与其他原料药混合，加水煎煮3次，每次用水120kg，煎煮时间1.5h。合并三次煎液，浓缩至69℃相对密度1.03，加入乙醇使含醇量达到30%，冷藏静置12h后，离心，取上清液，回收乙醇至无醇味，继续浓缩至稠膏，干燥，粉碎过80目筛得到干膏粉。
将干膏粉与可溶性淀粉按1∶1的质量比混合，以85%乙醇为润湿剂制粒，得到大小均匀、流动性良好的颗粒剂。
实施例4。
原料：柴胡1.2kg，黄芩1.2kg，党参1.2kg，半夏1.1g，生姜0.8g，大枣1.2kg，桂枝1.2kg，茯苓1.2kg，大黄0.8g，合欢皮1.2kg，莱菔子1.5g，远志1.2kg，牡蛎3.2kg，磁石3.2kg。
将牡蛎与磁石粉碎至最粗粉，与其他原料药混合加水煎煮3次，每次用水200kg，煎煮时间1.5h。合并三次煎液，浓缩至69℃相对密度1.09，加入乙醇使含醇量达到30%，冷藏静置12h后，离心，取上清液，回收乙醇至无醇味，继续浓缩至稠膏，干燥，粉碎过80目筛得到干膏粉。
以可溶性淀粉为辅料，按照干膏粉与辅料为1∶2的质量比与干膏粉混合，以85%乙醇为润湿剂制粒，得到大小均匀、流动性良好的颗粒剂。
实施例5：对受试物镇静作用评价。
筛选活动次数相近的KM种小鼠60只，每组10只，随机分为空白组，本发明药物高、中、低剂量组，阳性中药对照组，阳性西药对照组。空白组每天灌胃给予相当量的生理盐水，本发明药物高、中、低组(2.25g/Kg，1.125g/Kg，0.5625g/Kg)灌胃给予药物水溶液，阳性中药组给予解郁安神颗粒(1.25g/Kg)，阳性西药组给予地西泮(0.025mg/10g)，以上各组均按小鼠0.2ml/10g配制成相同溶液。连续给药7d后，于末次给药60min后，将动物放入多功能小鼠自主活动仪适应5min，记录各组动物5min的自发活动次数。
运用SPSS19.0 t检验进行统计分析，实验数据以表示，组间比较采用One-way ANOVA单因素方差分析，以P<0.05为显著性差异有统计学意义。结果见表1。
实施例6：对受试物催眠作用评价。
KM种小鼠60只，每组10只，随机分为空白组，本发明药物高、中、低剂量组，阳性中药对照组，阳性西药对照组，给药剂量同实施例5。连续给药7d后，末次给药60min后腹腔注射戊巴比妥钠45mg/kg(预实验确定剂量)。以腹腔注射时间至翻正反射消失记为睡眠潜伏期(入睡时间)，以翻正反射消失的持续时间记为睡眠时间(睡眠持续时间)。
统计方法同实施例5。结果见表2。
实施例7：对受试物催眠作用评价。
KM种小鼠120只，每组20只，随机分为空白组，本发明药物高、中、低剂量组，阳性中药对照组，阳性西药对照组，给药剂量同实施例5。连续给药7d后，末次给药30min后腹腔注射戊巴比妥钠35mg/kg(预实验确定剂量)。以翻正反射消失1min为入睡指标，记录小鼠入睡率。
运用SPSS19.0卡方检验对原始数据进行统计分析，以P<0.05为显著性差异有统计学意义。结果见表3。
实施例8：对肝郁失眠证候大鼠模型行为学及HPA轴的影响。
选取活动次数相近的SD大鼠，按体重随机分为空白组，模型组，本发明药物高、中、低剂量组，阳性中药对照组，阳性西药对照组，每组10只。
参照文献方法并加以改进，进行肝郁失眠大鼠模型建立。适应性喂养结束后，分组每笼5只饲养，空白组大鼠无任何外加刺激，其它组分别用医用胶带将前肢束缚，使其活动受限。并坚持每天用尖端包裹海绵的止血钳夹大鼠尾部(离近端1/3处)，每只5min，令其处于打斗状态，以不破皮流血为度，连续21d，并在造模第14d注射40mg/ml PCPA，连续2d。
空白组与模型组每天灌胃给予相当量的生理盐水，本发明药物高、中、低组(2.25g/Kg，1.125g/Kg，0.5625g/Kg)灌胃给予药物水溶液，阳性中药组给予解郁安神颗粒(1.25g/Kg)，阳性西药组给予艾司唑仑(0.5mg/Kg)，以上各组均按大鼠1mL/100g配制成相同溶液。于造模第7d后开始给药，每日1次，连续灌胃给药14d。
采用SPSS19.0统计学软件对实验原始数据进行统计分析，实验数据以表示，组间比较采用One-way ANOVA单因素方差分析，以P<0.05为显著性差异有统计学意义。
记录大鼠实验第1d、7d、14d、21d的体重，并计算比较各组大鼠体重。
在大鼠接受14d、21d刺激后，与空白组大鼠体重比较，模型组大鼠体重增长明显缓慢(14d，P<0.05；21d，P<0.01)；实验21d与模型组比较，各给药组体重增长明显(P<0.05)，结果见表4。
第1d、6d、13d、20d分别禁水不禁食24h，次日给予1%蔗糖水，分别测试大鼠5h糖水消耗量。
在大鼠接受7d、14d、21d刺激后，与空白组比较，模型组大鼠糖水偏爱度明显下降(7d，14d，P<0.05；21d，P<0.01)；实验第21d与模型组比较，各给药组均较明显的增加了大鼠对糖水的偏爱度(P<0.05)，尤以西药组明显(P<0.01)，结果见表5。
Morris-水迷宫实验水深约30cm，水温控制在24℃左右。将各组大鼠面壁从固定位置放入水中(第二象限标记处)，仪器追踪录像系统自动追踪记录大鼠潜伏期(大鼠完全爬上平台并停留2s)，如果大鼠在2min内未找到平台，将其引至平台。从造模第14d开始训练，1次/d，连续5d，选取最后2d的成绩平均值为最终定位航行成绩。第6d撤去水中平台，记录大鼠2min内穿越原平台的次数，分别作为评价大鼠成绩的指标。
与空白组比较，模型组大鼠定位航行时间明显延长(P<0.01)，穿台次数显著减少(P<0.05)；与模型组比较，各给药组均较明显缩短了定位航行时间，且增加了穿越平台次数，有统计学差异(P<0.05)，结果见表6。
各行为学实验考察结束后，10%水合氯醛腹腔注射麻醉，腹主动脉取血，一部分放入抗凝管中，一部分置于EP管中，后迅速断头，置于冰袋上取出下丘脑等脑组织，放置液氮罐中，最后存放-80℃冰箱中备用。将血清、血浆静置30min后，4℃，3000r/min离心取上清液，样品于-20℃存放。
照试剂盒说明，分别进行大鼠下丘脑CRH、血浆ACTH、血清CORT检测。
与空白组比较，模型组下丘脑CRH、血浆ACTH、血清CORT含量均明显升高(P<0.01，P<0.05，P<0.01)，与模型组比较，各给药组均对上述指标有明显改善，结果见表7。
目前研究表明，长期慢性束缚与夹尾刺激可使大鼠出现诸如胡须下垂、弓背贴壁行走、饮食减少、叫声尖细等情绪低落表征。这种表现基本符合情感不舒，郁怒藏抑于体内，肝气郁滞而导致的“肝郁”症候。中医理论中“肝主藏血”，肝郁久而化热，耗费阴血而致血不养心，进而神魂不宁、虚烦不眠。因此本实验在“肝郁”基础上进一步腹腔注射PCPA，耗竭大鼠体内5-HT，大鼠出现明显昼夜节律紊乱，躁动不安、昼夜不寐的现象，从而科学模拟肝郁失眠大鼠模型。
在对大鼠施加3周刺激进行造模后，分析大鼠体重、糖水消耗、水迷宫学习记忆能力等行为活动作为测试指标。实验结果显示，模型组与空白组对比，各项指标均显著降低(P<0.05)，说明动物模型的建立可信、可靠。
临床肝郁失眠患者情绪低落、昼夜不寐、次日精神萎靡，渐之身体消瘦，影响正常工作生活。这与模型动物体重、糖水喜好度、记忆力下降、睡眠节律紊乱、总睡眠量减少等特征表现相类似。因此对于本发明药物治疗肝郁失眠大鼠模型的研究，可以较好的明确其疗效和初步作用机制，并通过阳性药物解郁安神颗粒和艾司唑仑的正向对比，可以更充分的表明其确切作用效果，增加实验的严谨性、科学性。
现代研究表明，HPA轴系统与睡眠-觉醒规律之间存在着密切的联系，HPA轴功能紊乱，睡眠-觉醒规律失常，最终导致失眠发生。HPA轴作为机体最重要的应激反应轴，其中对睡眠的调节起着举足轻重的作用。长期刺激会导致反应中枢HPA轴功能亢进，激活脑部杏仁核组织，增加CRH的分泌与释放，起到增加觉醒和减少睡眠的作用。实验结果显示，模型组大鼠下丘脑CRH、血浆ACTH和血清CORT均明显升高，推测肝郁证候造成的失眠与上述指标紊乱有密切关系。这可能是HPA轴过度活化，持续促使刺激CRH和CORT分泌，使机体处于持续兴奋状态而导致失眠。
本实验从宏观和微观两种角度对模型组与本发明药物组及解郁安神组、艾司唑仑组进行了评价研究。在宏观上，通过对大鼠毛色、体重、糖水消耗以及睡眠状况的摄像系统观察，表明本发明药物可以显著改善模型大鼠的行为学及睡眠时间；在微观上，对下丘脑CRH、血浆ACTH和血清CORT等HPA轴相关指标进行了全面检测，显示模型组上述指标均显著升高，同时给药组可以逆转上述指标升高，最终结果与模型组有显著差异，说明本发明药物对模型大鼠的作用效果显著。
综上所述，本发明药物能够明显改善肝郁失眠模型大鼠行为学，增加大鼠体重，延长睡眠时间，其作用机制与改善HPA轴功能激进有一定关系。