一种抗焦虑的药物组合物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种抗焦虑的药物组合物及其应用，该药物组合物以6-溴-3-乙酰基吲唑为活性成分，制成药剂学可接受的任意常规口服剂型，可用于治疗焦虑症。本发明获得了较好的缓解焦虑的效果，为医药生产和临床用药提供了新的选择。
【专利说明】一种抗焦虑的药物组合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于化合物生物活性应用【技术领域】，具体而言，涉及以一种以吲唑类化合 物为活性成分制备抗焦虑药物的应用。
[0002]
【背景技术】
[0003] 焦虑症又称焦虑性神经症，是一种以焦虑情绪为主的神经症，主要表现为发作性 或持续性的焦虑、紧张、惊恐不安等焦虑情绪，并伴有自主神经紊乱、肌肉紧张与运动不安 等症状。有研究显示，焦虑症患者约占世界总人口的4%_6%。调查发现，我国约有4. 1%的人 患有或曾经患有焦虑症。焦虑症若长期得不到治疗，将有409Γ50%会恶化成抑郁症。焦虑 症的发病机制尚不明了，目前普遍认可的是神经递质假说和神经内分泌功能紊乱假说。引 起焦虑症的因素很多，主要认为与个人生物学特征和社会心理因素有关。
[0004] 根据焦虑症的症状不同，治疗焦虑症的药物也不禁相同。20世纪50年代以前，主 要应用巴比妥类镇静催眠药治疗焦虑症，但存在较严重的不良反应。20世纪60年代后氯 硝西泮、地西泮等逐渐取代巴比妥类成为一线抗抗焦虑、抗抑郁药，起效快、安全性高。近年 来，陆续有一些新药面世，如中枢神经递质抑制药、三环类抗抑郁药、四环类抗抑郁药等，但 仍有诸多不良反应，如：头昏、停药后复发、认知障碍、药物依赖等，因此研发疗效好、针对性 强、副作用少的抗焦虑和抗抑郁药物成为近年的研究热点。
[0005] 吲唑类化合物广泛存在于具有生物活性的药物分子中，具有多种生物活性。 CN104098513A公开了一种吲唑类化合物6-溴-3-乙酰基吲唑及其制备方法，该方法包括： (1)化合物16-溴-吲哚在亚硝酸钠及盐酸作用下生成化合物2 ; (2)化合物2用二碳酸二 叔丁酯生成化合物3 (Boc保护的吲唑甲醛）；（3)硼氢化钠还原化合物3成化合物4 ; (4)化 合物4在二氧化锰下，吲唑羟基被氧化为吲唑乙酰基，得到最终产物6-溴-3-乙酰基吲唑。 目前，尚没有6-溴-3-乙酰基吲唑具有抗焦虑或抗抑郁的生物活性的文献报道。
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【发明内容】
[0007] 本发明人在试验中意外地发现6-溴-3-乙酰基吲唑具有抗焦虑的生物活性，因此 本发明的目的在于提供一种以该吲唑类化合物作为活性成分制备抗焦虑药物的应用。
[0008] 为了实现本发明的目的，发明人通过动物试验深入研究并不懈探索，最终得出如 下结果：高架十字迷宫为国际公认的测试动物焦虑行为的首选模型，它利用动物对新奇环 境的探究习性与对高悬敞开臂的恐惧，形成动物的矛盾冲突心理，通过动物的行为表现考 察动物的焦虑情绪。OE%和OT%反映了动物趋近-规避冲突的结果，与焦虑程度直接相关， 抗焦虑药物可以使0E%和0T%增高；而开臂和闭臂的总进入次数反映了动物的活动能力。 实验结果显示，6-溴-3-乙酰基吲唑各剂量组小鼠的活动能力无明显改变，但0E%和0T% 均较空白组增加。该实验结果表明，6-溴-3-乙酰基吲唑具有显著的抗焦虑的生物活性。
[0009] 基于上述研究成果，本发明的技术方案可以概括如下：一种抗焦虑的药物组合物， 该药物组合物以6-溴-3-乙酰基吲唑为活性成分。需要说明的是，6-溴-3-乙酰基吲唑为 土黄色固体，其核磁共振氢谱数据为：2.642(s，3H)，7.463(d，lH)，7.922(s，1H)，8. 113(d， 1H)，13. 947(s，1H)。
[0010] 本发明人在以往的动物试验中均通过灌胃的方式给药并发挥了抗焦虑的药效，因 此将该药物组合物制备成口服制剂，可以是常规的制剂工艺制成药剂学可接受的任意常规 口服剂型，例如胶囊剂、片剂、颗粒剂、口服液。
[0011] 为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：填充 齐?、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预 胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微 晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠 等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡 咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷 酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味 剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、 苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000, PEG4000,虫蜡等。
[0012] 另外，基于上述研究成果并结合本领域技术人员的普通技术知识，本发明还提供 一种制药用途，即，6-溴-3-乙酰基吲唑在制备以抗焦虑的药物中的应用。
[0013] 与现有技术相比，本发明首次提出将6-溴-3-乙酰基吲唑用于抗焦虑症，获得较 好的缓解焦虑的效果，为医药生产和临床用药提供了新的选择。
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【具体实施方式】
[0015] 以下是本发明的动物试验例，通过小鼠高架十字迷宫实验进一步说明6-溴-3-乙 酰基吲唑抗焦虑的生物活性。
[0016] 实施例1小鼠高架十字迷宫实验 8周龄的SPF级昆明种小鼠，雄性，正常摄食饮水，室温，环境安静。小鼠适应性饲养3d 后，按体质量随机分为试验A组、试验B组、阳性对照组和空白对照组，每组10只小鼠。以 小鼠体质量为基准，各组按如下剂量一次性灌胃给予相应的受试物： 空白对照组：〇. 5%羧甲基纤维素钠溶液15ml/kg ; 阳性对照组：地西泮2mg/kg，用0. 5%的羧甲基纤维素钠溶液混悬均匀； 试验A组：6_溴-3-乙酰基卩引唑100mg/kg，用0. 5%的羧甲基纤维素钠溶液混悬均勻； 试验B组：6_溴-3-乙酰基卩引唑50mg/kg，用0. 5%的羧甲基纤维素钠溶液混悬均勻。
[0017] 各组给药0.5h后，通过高架十字迷宫进行行为学测试，测试时间为9 :00?15 : 30。高架十字迷宫：两个开臂（长30cm，宽5cm)与两个闭臂（长30cm，宽5cm，高15cm)相 互垂直，中央平台5cmX5cm。迷宫距离地面50cm。
[0018] 所有动物提前2h进入测试实验室。测试前将每只小鼠放入1个60cm X 60cm X 35cm 塑料盒中，自由探究5min，然后迅速置于迷宫的中央平台，头朝一开臂，放开，由跟踪分析系 统自动记录5min内小鼠分别进入开臂的次数（open arm entry, 0E，以小鼠4只爪子均进 入到臂内为准）和进入闭臂的次数（close arm entry，CE，同上）以及分别在开臂内的滞留 时间（open arm time,0T，单位：s)和在闭臂内的滞留时间（close arm time,CT，单位：s)， 计算出：①进入开臂和闭臂的总次数（0E+CE)，作为小鼠运动活力的评价指标；②开臂进入 次数百分比（0E% )，即OE / (OE+CE) X100% ;③开臂滞留时问百分比（0T% )，即OT / (OT+CT) X 100% ;0E%和0T%作为抗焦虑作用的指标。每只小鼠测试完毕后用酒精擦拭迷 宫，排除气味对下只小鼠的干扰。
[0019] 通过表1的小鼠高架十字迷宫实验结果显示，与空白对照组比较，各给药组的总 入臂次数（0E+CE)均有提高，但未有统计学差异>0. 05)，提示各组药物均未改变动物的 活动能力。地西泮和6-溴-3-乙酰基吲唑小剂量组均能提高小鼠的0E%值，与空白对照组 比较有统计学差异0°<〇. 05)。与空白对照组比，地西泮和6-溴-3-乙酰基吲唑组均能显 著提高小鼠的OT %，并有统计学差异0° < 0. 05)。
[0020] 表1各鉬小鼠高Φ+字诛宮窀骀的行为栺标比较
【权利要求】
1. 一种抗焦虑的药物组合物，其特征在于，该药物组合物以6-溴-3-乙酰基吲唑为活 性成分。
2. 根据权利要求1所述抗焦虑的药物组合物，其特征在于，该药物组合物为口服制剂。
3. 根据权利要求2所述抗焦虑的药物组合物，其特征在于，所述的口服制剂包括胶囊 齐U、片剂、颗粒剂、口服液。 4. 6-溴-3-乙酰基吲唑在制备以抗焦虑的药物中的应用。
【文档编号】A61K31/416GK104324026SQ201410704535
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2014年11月28日 优先权日:2014年11月28日
【发明者】马慧, 张寿涛, 林绪涛 申请人:白玲强