技术领域
本发明涉及在聚乙烯基吡咯烷酮基质中包含无定形艾默德斯(emodepside)的制剂、包含所述制剂的药物，以及它们用于抵抗动物或人中的体内寄生虫的用途。
背景技术：
环状的缩酚酸肽(depsipeptide)艾默德斯——其具有驱虫活性——已知于WO 93/19053。许多应用形式已经有所记载，例如基于淀粉的挤出物(WO 02/00202)，或者具有延迟释放作用的固体剂型(WO 2009/135593 A2)。
Kachi et al.(Jpn.J.Pharmacol.77(1998)235-245)描述了无定形和多晶型晶体形式的环八缩酚酸肽PF1022A。
Schütte(PhD论文,Bonn 2004)描述了“Untersuchungen zur Komplexierbarkeit von pharmazeutischen Wirkstoffen mit Amylose durch Extrusion mit ”[通过用高直链淀粉挤出研究含直链淀粉的药物活性物质的相容性(Studies on the complexability of pharmaceutical active substances with amylose by extrusion with high-amylose starches)]。在其中还描述了使用淀粉作为基质的艾默德斯挤出物。
艾默德斯为一种渗透性差的微溶性药物。其在pH 4–10的水中的溶解度为5–7mg/l。
所述活性物质通常具有较差的生物利用度。因此，需要具有改善的生物利用度的艾默德斯制剂。
技术实现要素：
目前已经发现，无定形艾默德斯相较于结晶艾默德斯在具体基质中具有更好的水溶解度和非常好的生物利用度。
本发明涉及在聚乙烯基吡咯烷酮基质中包含无定形形式的艾默德斯的制剂。
本发明还涉及包含所述制剂的药物。
本发明还涉及本发明的制剂或包含本发明的制剂的药物用于防治人或动物中的体内寄生虫的用途。
具体实施方式
INN艾默德斯表示具有以下系统名称的化合物：环[(R)-乳酰-N-甲基-l-亮氨酰-(R)-3-(对吗啉代苯基)乳酰-N-甲基-l-亮氨酰-(R)-乳酰-N-甲基-l-亮氨酰-(R)-3-(对吗啉代苯基)乳酰-N-甲基-l-亮氨酰。艾默德斯记载于WO 93/19053并且具有下式：
原则上，本发明的制剂可以包括其他活性物质。
根据结构，活性物质可以立体异构形式或作为立体异构体混合物(例如作为对映异构体或作为外消旋体)存在。活性物质艾默德斯共有8个手性C原子——4个L-亮氨酸单元、2个D-乳酸单元和2个D-聚乳酸单元。然而，合成是对映选择性的(anenatioselective)，使发酵过程仅产生了PF1022A的一种对映异构体。
在本发明的制剂中，艾默德斯以无定形状态存在。无定形意为原子以无序结构存在。在结晶物质或结晶区的情况中，原子既具有短程序又具有长程序。相比之下，无定形物质仅具有短程序。活性物质的结晶度可例如借助于差动量热法(dynamic differential calorimetry)或X射线衍射法确定。
在量热测量的情形中，测量的是熔融焓，换言之，测量的是熔融晶体所必需的能量。如果活性物质以完全无定形状态存在，在加热时可能测量不到吸热焓的变化。
当使用X射线衍射作为测量方法时，测量的是分子链之间的距离。在无定形状态中，不存在规则的距离，这导致在衍射图谱中宽的分布并且没有清晰的峰。
其他检查无定形状态的可能性为密度测量、X射线衍射、红外光谱法和核磁共振光谱法。
在本发明的制剂中，至少50重量％，优选至少70重量％，尤其优选至少80重量％，极特别优选至少90重量％的比例的艾默德斯以无定形状态存在，所述百分比基于艾默德斯的总量计。
如有疑问，通过差动量热法确定无定形艾默德斯的含量。
艾默德斯存在于聚乙烯基吡咯烷酮基质中。合适的“聚乙烯基吡咯烷酮”不仅为纯净的聚乙烯基吡咯烷酮，也为它们的衍生物或聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙烯基吡咯烷酮衍生物的混合物。
聚乙烯基吡咯烷酮(聚维酮，PVP)为可商购的亲水性聚合物。可获得各种类型的PVP。具有相对低分子量的PVP通常被用作片剂的粘合剂。在水性介质中，PVP会膨胀和腐烂。
所使用的聚乙烯基吡咯烷酮或聚乙烯基吡咯烷酮衍生物优选是水溶性的。通常，它们是直链的、非交联的聚乙烯基吡咯烷酮或聚乙烯基吡咯烷酮衍生物。
本发明使用的纯净的聚乙烯基吡咯烷酮或聚乙烯基吡咯烷酮衍生物通常具有在12至90，优选12至30范围内的K值。
聚乙烯基吡咯烷酮或聚乙烯基吡咯烷酮衍生物的K值与粘度和分子量有关并且可通过本身已知的方法确定。如有疑问，将使用在European Pharmacopeia(Ph.Eur.)中找到的K值信息。
优选地，纯净的聚乙烯基吡咯烷酮具有的K值为12至90，尤其优选12至25，极特别优选12至17。
聚乙烯基吡咯烷酮衍生物通常为聚乙烯吡咯烷酮共聚物。在聚乙烯吡咯烷酮共聚物的情况中，将优选使用具有K值为25-30的聚合物。
优选的聚乙烯基吡咯烷酮衍生物为共聚维酮(例如BASF的KollidonVA 64)。其为比例为6:4的乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯基酯共聚物，K值为约30。
所述制剂通常包括至少50重量％，优选至少66重量％，尤其优选75重量％的聚乙烯基吡咯烷酮。
上述聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮衍生物和某些混合物的细节可在下列书中找到：“Kollidon,Polyvinylpyrrolidone for the pharmaceutical industry”,第9次修订版,BASF Pharma Ingredients,Germany,2008。
存在至少两种本身已知的方法用于制备本发明的制剂：溶剂共沉淀和熔融挤出。
在溶剂共沉淀的情况中，将艾默德斯与聚合物一起溶解于溶剂中，随后再次除去溶剂，例如使用减压和任选地，高温除去溶剂。合适的为活性物质和聚合物均会溶解于其中的溶剂和溶剂混合物。适于本发明的制剂的物质为，例如，乙醇、乙腈、甲醇、丙酮和异丙醇或它们的混合物。在溶剂共沉淀中使用的聚合物优选为K值在12和30之间，优选在12至17之间的聚乙烯基吡咯烷酮，因为这比具有更大K值的聚乙烯基吡咯烷酮更易于从中除去溶剂。
在熔融挤出的情况中，将活性物质与聚合物混合并转移至挤出机中。挤出温度低于活性物质的熔点。在艾默德斯的情况中，挤出可以在80至190℃之间，优选在140至180℃之间发生。
热力学最稳定的艾默德斯修饰物的熔点为192℃。在挤出过程中，艾默德斯溶于聚合物，一经冷却，其即以无定形状态沉淀。通常，优选的聚乙烯基吡咯烷酮为具有低的玻璃转化温度从而不会损害活性物质的稳定性的那些。此外，玻璃转化温度不应太低从而确保特定程度的储存稳定性。可推荐的聚合物为玻璃转化温度为至少80℃，但显著低于艾默德斯的熔点，即80℃至160℃，优选80℃至140℃的那些。K值为12的聚乙烯吡咯烷酮的玻璃转化温度为约90℃，K值为25的聚乙烯吡咯烷酮的玻璃转化温度为约155℃。
在熔融挤出的情况中，还可向系统中加入表面活性剂。原则上合适的表面活性剂为常规药学上可接受的粉状或液体状的表面活性剂。可以提及的实例为：聚氧乙烯甘油蓖麻油酸酯35、聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯40，以及胆盐、卵磷脂和非离子型表面活性剂如十二烷基硫酸钠。其他可提及的实例为聚山梨醇酯20、60或80和泊洛沙姆。
本发明的制剂可以直接以其本身使用，或者可以加入其他佐剂而加工它们。在该上下文中，其以颗粒剂的形式或粉末剂的形式存在，优选地，在研磨步骤后，以两种形式直接使用或加工。
出于本发明的目的，“药物”可以为制剂本身或者为组合物，所述组合物除了制剂外还包括药学上可接受的佐剂。
适合的口服药物形式为粉末剂、颗粒剂、悬液剂、胶囊剂或片剂，优选片剂。
可以提及的可能的佐剂为：填充剂、助流剂、润滑剂、崩解剂、表面活性剂等。
适合的填充剂为常规用于固体制剂(例如片剂)的填充剂，例如，药学上使用的淀粉(如土豆、小麦、玉米和大米淀粉)、各种单糖和二糖(例如葡萄糖、乳糖和蔗糖)以及糖醇(例如甘露糖醇和山梨糖醇)。还可以使用胶体碳酸盐例如碳酸钙、碳酸氢盐、氯化钠、氧化铝、二氧化硅、粘土和磷酸盐(尤其是磷酸钙)，对于不同的填充剂，还可彼此结合。所使用的还具有干燥粘合性质的填充剂为纤维素，优选微晶纤维素。填充剂的总量通常为5-80％(m/m)，优选10至70％(m/m)，尤其优选20至50％(m/m)。
此外，本发明的固体药物制剂除了活性物质和其他上述成分外，还可以包括其他佐剂。所使用的助流剂为例如，胶体二氧化硅、氢化植物油、硬脂酸、滑石或其他混合物，其任选地通常以0.1至2％，优选0.5-1.5％(m/m)的量使用。润滑剂(例如硬脂酸镁)任选地通常以0.3-2％(m/m)，优选0.5至1.5(m/m)的量存在。此外，可以向制剂中加入崩解剂，例如通常为1-10％(m/m)的量的交联羧甲基纤维素钠。然而，也可以使用更高的浓度，例如10-40％。可以加入表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠)以改善润湿性，其通常为0.1-1％(m/m)，优选0.5-1％(m/m)。可以加入的其他表面活性剂为非离子型表面活性剂，聚氧乙烯甘油蓖麻油酸酯35、聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯40、聚氧基化的失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、乙醇、甘油单硬脂酸酯、聚氧乙基硬脂酸酯和烷基苯酚丙二醇醚，两性表面活性剂N-月桂基-β-亚氨基二丙酸二钠和卵磷脂，以及阴离子表面活性剂，十二烷基硫酸钠、脂肪醇醚硫酸盐以及单/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯单乙醇胺盐。
为了改善适口性，还可以将香味剂和/或矫味剂加入到制剂中。
本发明的制剂可例如通过混合或粒化组分，然后压制产品得到片剂来制备。在本上下文中，优选的是对起始物质直接压片，即混合所有起始物质并直接压制混合物以得到片剂，而没有其他加工步骤，如造粒等。
本发明的制剂或本发明的药物适于防治人中和家畜、种畜、动物园动物、实验室动物、实验动物和宠物的动物饲养和动物育种中发现的病原性体内寄生虫，同时对温血物种具有有利的毒性。其可用于对抗害虫发育的所有阶段或单个阶段并且可用于对抗抗性和通常敏感性体内寄生虫分离物。通过防治病原性体内寄生虫，旨在减少疾病、死亡和降低的表现(例如在肉、奶、羊毛、皮革、蛋、蜜等的生产中)，使通过使用活性物质可以实现更经济、更简单和更健康的动物饲养。病原性体内寄生虫包括蠕虫，如扁形动物门(Platyhelmintha)(尤其是单殖亚纲(Monogenea)、绦虫纲(Cestoda)、吸虫纲(Trematoda))、线虫纲(Nematoda)、舌形动物门(Pentastoma)和棘头虫纲(Acantocephala)。可以提及的实例为：
单殖亚纲，例如：三代虫属(Gyrodactylus spp.)、指环虫属(Dactylogyrus spp.)、多盘吸虫属(Polystoma spp.)。
绦虫纲：假叶目(Pseudophyllidea)，例如：裂头绦虫属(Diphyllobothrium spp.)、裂头绦虫属(Spirometra spp.)、裂首绦虫属(Schistocephalus spp.)、舌状绦虫属(Ligula spp.)、沟槽绦虫属(Bothridium spp.)、Diphlogonoporus spp.。
圆叶目(Cyclophyllidea)，例如：中殖孔绦虫属(Mesocestoides spp.)、拟裸头绦虫属(Anoplocephala spp.)、副裸头绦虫属(Paranoplocephala spp.)、蒙尼绦虫属(Moniezia spp.)、燧体绦虫属(Thysanosomsa spp.)、曲子宫绦虫属(Thysaniezia spp.)、无卵黄线绦虫属(Avitellina spp.)、斯泰绦虫属(Stilesia spp.)、锡带绦虫属(Cittotaenia spp.)、Andyra spp.、伯特绦虫属(Bertiella spp.)、带绦虫属(Taenia spp.)、棘球绦虫属(Echinococcus spp.)、Hydatigera spp.、戴维绦虫属(Davainea spp.)、瑞利绦虫属(Raillietina spp.)、膜壳绦虫属(Hymenolepis spp.)、棘鳞绦虫属(Echinolepis spp.)、棘壳绦虫属(Echinocotyle spp.)、双睾绦虫属(Diorchis spp.)、复孔绦虫属(Dipylidium spp.)、约优克斯绦虫属(Joyeuxiella spp.)、复孔绦虫属(Diplopylidium spp.)。
吸虫纲：复殖亚纲(Digenea)，例如：双穴吸虫属(Diplostomum spp.)、茎双穴吸虫属(Posthodiplostomum spp.)、血吸虫属(Schistosoma spp.)、毛毕吸虫属(Trichobilharzia spp.)、鸟毕吸虫属(Ornithobilharzia spp.)、澳毕吸虫属(Austrobilharzia spp.)、巨毕吸虫属(Gigantobilharzia spp.)、彩蚴吸虫属(Leucochloridium spp.)、短咽吸虫属(Brachylaima spp.)、棘口吸虫属(Echinostoma spp.)、棘缘吸虫属(Echinoparyphium spp.)、棘隙吸虫属(Echinochasmus spp.)、寡肉吸虫属(Hypoderaeum spp.)、肝片吸虫属(Fasciola spp.)、拟片形吸虫属(Fasciolides spp.)、姜片吸虫属(Fasciolopsis spp.)、环肠吸虫属(Cyclocoelum spp.)、盲腔属(Typhlocoelum spp.)、同端盘吸虫属(Paramphistomum spp.)、杯殖吸虫属(Calicophoron spp.)、殖盘吸虫属(Cotylophoron spp.)、巨盘吸虫属(Gigantocotyle spp.)、菲策吸虫属(Fischoederius spp.)、腹袋吸虫属(Gastrothylacus spp.)、背孔吸虫属(Notocotylus spp.)、下弯吸虫属(Catatropis spp.)、斜睾吸虫属(Plagiorchis spp.)、前殖吸虫属(Prosthogonismus spp.)、双腔吸虫属(Dicrocoelium spp.)、肠吸虫属(Eurytrema spp.)、鲑吸虫属(Troglotrema spp.)、肺吸虫属(Paragonimus spp.)、肛瘤吸虫属(Collyriclum spp.)、小叶吸虫属(Nanophyetus spp.)、后睾吸虫属(Opisthorchis spp.)、支睾吸虫属(Clonorchis spp.)、次睾吸虫属(Metorchis spp.)、异形吸虫属(Heterophyes spp.)、后殖吸虫属(Metagonimus spp.)。
线虫纲：Trichinellida目，例如：鞭虫属(Trichuris spp.)、毛细线虫属(Capillaria spp.)、Trichomosoides spp.、毛线虫属(Trichinella spp.)。
垫刃目(Tylenchida)，例如：Micronema spp.、类圆线虫属(Strongyloides spp.)。
小杆目(Rhabditia)，例如：圆线虫(Stronylus spp.)、三齿线虫(Triodontophorus spp.)、食道齿线虫属(Oesophagodontus spp.)、毛线线虫属(Trichonema spp.)、似六齿线虫属(Gyalocephalus spp.)、柱咽线虫属(Cylindropharynx spp.)、杯口线虫属(Poteriostomum spp.)、Cyclococercus spp.、杯冠线虫种(Cylicostephanus spp.)、结节线虫属(Oesophagostomum spp.)、夏柏线虫属(Chabertia spp.)、肾线虫属(Stephanurus spp.)、钩口线虫属(Ancylostoma spp.)、弯口线虫属(Uncinaria spp.)、仰口线虫属(Bunostomum spp.)、球头线虫属(Globocephalus spp.)、比翼线虫属(Syngamus spp.)、杯口线虫属(Cyathostoma spp.)、后圆线虫属(Metastrongylus spp.)、网尾线虫属(Dictyocaulus spp.)、缪氏线虫属(Muellerius spp.)、原圆肺虫(Protostrongylus spp.)、新圆线虫属(Neostrongylus spp.)、囊尾线虫属(Cystocaulus spp.)、肺圆线虫属(Pneumostrongylus spp.)、尖尾线虫属(Spicocaulus spp.)、麂圆线虫属(Elaphostrongylus spp.)、副麂圆线虫种(Parelaphostrongylus spp.)、环棘属(Crenosoma spp.)、Paracrenosoma spp.、鼠肺线虫属(Angiostrongylus spp.)、Aelurostrongylus spp.、Filaroides spp.、Parafilaroides spp.、毛圆属(Trichostrongylus spp.)、血矛属(Haemonchus spp.)、奥斯特属(Ostertagia spp.)、马歇尔属(Marshallagia spp.)、古伯属(Cooperia spp.)、细颈属(Nematodirus spp.)、猪圆属(Hyostrongylus spp.)、若剑属(Obeliscoides spp.)、裂口线虫属(Amidostomum spp.)、壶肛属(Ollulanus spp.)。
旋尾目(Spirurida)，例如：尖尾属(Oxyuris spp.)、住肠属(Enterobiusspp.)、钉尾属(Passalurus spp.)、管线属(Syphacia spp.)、无刺属(Aspiculuris spp.)、异刺属(Heterakis spp.)、蛔属(Ascaris spp.)、弓蛔属(Toxascaris spp.)、弓首属(Toxocara spp.)、Baylisascaris spp.、副蛔属(Parascaris spp.)、无饰属(Anisakis spp.)、蛔型属(Ascaridia spp.)；颚口属(Gnathostoma spp.)、泡翼属(Physaloptera spp.)、雄突属(Thelaziaspp.)、筒线属(Gongylonema spp.)、柔线属(Habronema spp.)、副柔线属(Parabronema spp.)、德拉西属(Draschia spp.)、龙线属(Dracunculus spp.)；Stephanofilaria spp.、副丝虫属(Parafilaria spp.)、丝状属(Setaria spp.)、罗阿属(Loa spp.)、恶丝虫属(Dirofilaria spp.)、Litomosoides spp.、布鲁丝虫属(Brugia spp.)、吴策属(Wuchereria spp.)、盘尾属(Onchocerca spp.)。
丝虫属(Acantocephala)：寡棘吻目(Oligacanthorhynchida)，例如：Macracanthorhynchus spp.、前巨睾棘头虫属(Prosthenorchis spp.)；多形目(Polymorphida)，例如：细颈丝虫属(Filicollis spp.)；链珠目(moniliformida)，例如：捻珠棘虫属(Moniliformis spp.)。
棘吻目(Echinorhynchida)，例如：Acanthocephalus spp.、鱼棘头虫目(Echinorhynchus spp.)、Leptorhynchoides spp.。
舌形动物门(Pentastoma)：孔头虫目(Porocephalida)，例如：Linguatula spp.。
根据一个优选的实施方案，本发明的制剂，或者本发明的药物可用于防治心丝虫、犬心丝虫(Dirofilaria immitis)。
动物可以为鱼、爬行动物、禽类或者尤其是哺乳动物。
家畜和种畜包括哺乳动物，例如牛、马、绵羊、猪、山羊、骆驼、水牛、猴子、兔子、驯鹿、黄占鹿；毛皮动物，例如水貂，灰鼠或浣熊；禽类，例如鸡、鹅、火鸡、鸭、鸵鸟；鱼，例如鳟鱼、鲑鱼、鲤鱼、鲈鱼、梭鱼、鳗鱼。
实验室动物和试验动物包括小鼠、大鼠、豚鼠、金色仓鼠、狗和猫。
宠物包括狗和猫。
本发明优选的是用于动物，但是原则上也可用于人。
施用可以是预防性的或者治疗性的。
具有无定形艾默德斯的本发明的制剂具有良好的生物利用度。它们示出了高的血浆水平浓度并且就在血液中的艾默德斯的浓度-时间曲线下的面积而言示出了良好的数据。
实施例
1.通过溶剂法制备的共沉淀物
当制备溶剂共沉淀物时，将艾默德斯和K值为12、17或25的聚乙烯基吡咯烷酮混合并溶解于乙醇中或丙酮与异丙醇的溶剂混合物中。待所有物质均溶解后，将溶液转移至一块板上，在高温和减压下于真空干燥箱中除去溶剂。此后，从板上刮下由此获得的共沉淀物并研磨。此时，由此获得的粉末可以被直接给予，例如填入胶囊中，或者加工成片剂形式后给予。
制备了以下组分的共沉淀物，其中组合物在每种情形中转换成理论总重量为100g的共沉淀物。在每种情形中，对于每个实施例制备了具有聚乙烯吡咯烷酮-12、聚乙烯吡咯烷酮-17和聚乙烯吡咯烷酮-25的三种组合物。
实施例1：
25g艾默德斯
75g聚乙烯基吡咯烷酮-12、聚乙烯基吡咯烷酮-17或聚乙烯基吡咯烷酮-25
异丙醇/丙酮1:1(直至所有物质均溶解)
实施例2:
50g艾默德斯
50g聚乙烯基吡咯烷酮-12、聚乙烯基吡咯烷酮-17或聚乙烯基吡咯烷酮-25
异丙醇/丙酮1:1(直至所有物质均溶解)
实施例3:
9.09g艾默德斯
90.91g聚乙烯基吡咯烷酮-12、聚乙烯基吡咯烷酮-17或聚乙烯基吡咯烷酮-25
异丙醇/丙酮1:1(直至所有物质均溶解)
实施例4:
25g艾默德斯
75g聚乙烯基吡咯烷酮-12、聚乙烯基吡咯烷酮-17或聚乙烯基吡咯烷酮-25
乙醇(直至所有物质均溶解)
实施例5:
33.33g艾默德斯
66.67g聚乙烯基吡咯烷酮-12、聚乙烯基吡咯烷酮-17或聚乙烯基吡咯烷酮-25
乙醇(直至所有物质均溶解)
实施例6:
9.09g艾默德斯
90.91g聚乙烯基吡咯烷酮-12、聚乙烯基吡咯烷酮-17或聚乙烯基吡咯烷酮-25
乙醇(直至所有物质均溶解)
2.片剂制剂
当加工共沉淀物得到片剂时，将共沉淀物与压片助剂微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、高分散的二氧化硅、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁混合并将混合物压制得到片剂。
以下片剂制剂可以实例的方式提及：
实施例7(100g的批料由以下组成)
21.3g具有聚乙烯基吡咯烷酮-12的如同实施例1的溶剂共沉淀物
32g微晶纤维素
42.6g交联羧甲基纤维素钠
0.8g十二烷基硫酸钠
1.6g高分散的二氧化硅
1.6g硬脂酸镁。
3.通过熔融挤出制备的共沉淀物
在通过熔融挤出(挤出的共沉淀物)制备的制剂的情况中，将艾默德斯和聚乙烯基吡咯烷酮共聚物(共聚维酮，例如BASF的Kollidon VA64)混合并转移到挤出机中。如果需要，可以经由液体计量器引入表面活性剂，例如聚氧乙烯甘油蓖麻油酸酯35。在160℃下挤出该混合物。也可在180℃下挤出。冷却并研磨形成的艾默德斯/聚乙烯基吡咯烷酮挤出物。再次，此处的粉末可以其本身给予或被加工得到片剂。
制备了以下组分的挤出共沉淀物，同时组合物在每种情况中转换成理论总重量为100g的挤出的共沉淀物：
实施例8:
20g艾默德斯
70g共聚维酮
10g聚氧乙烯甘油蓖麻油酸酯35
实施例9:
9.09g艾默德斯
80.91g共聚维酮
10g聚氧乙烯甘油蓖麻油酸酯35
实施例10:
20g艾默德斯
80g共聚维酮
4.片剂制剂
通过熔融挤出获得的制剂也可以相同的方式加工得到片剂。可以提及的实例为以下片剂混合物：
实施例11(100g的批料由以下组成)：
25.3g实施例8的挤出的共沉淀物
30.4g微晶纤维素
40.5g交联羧甲基纤维素钠
0.8g十二烷基硫酸钠
1.5g高分散的二氧化硅
1.5g硬脂酸镁。
生物学实施例
A.药代动力学研究：
将实施例7的片剂(具有10mg艾默德斯并且总重量为187.5mg)给予10只狗并将实施例11的片剂(具有10mg艾默德斯并且总重量为197.5mg)给予4只狗，每种情况下均为口服给予。作为对比，将艾默德斯丙缩酮甘油溶液(10％m/m)给予4只狗，每种情况下均为口服给予。对于所有制剂，剂量均为1mg/kg体重。随后，在施用最高达72h后以规则的间隔时间采集狗的血液。通过使用无定形状态的活性物质，Cmax显著提高：从在艾默德斯丙缩酮甘油溶液的情况中的93μg/l至实施例11的片剂的187μg/l和实施例7的片剂的246μg/l。分别地，AUC(0-24h)值不是在该溶液的情况中的508μg/l，而是对于实施例11的片剂为825μg/l，对于实施例7的片剂为1129μg/l。