无定形辛伐他汀钙及其制备方法

专利名称：无定形辛伐他汀钙及其制备方法
技术领域：
本发明涉及无定形辛伐他汀(simvastatin)钙和得到无定形辛伐他汀钙的方法。
背景技术：
辛伐他汀是洛伐他汀的合成类似物，其中8-酰基部分是2，2-二甲基丁酰基。辛伐他汀化学上命名为2，2-二甲基丁酸(4R，6R)-6-[2[1S，2S，6R，8S，8aR)-1，2，6，7，8，8a-六氢-2，6-二甲基-1-[2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1-萘基(napthalenyl)酯(CAS登录号79902-63-9)。辛伐他汀的化学结构是 辛伐他汀RN 79902-63-9辛伐他汀现在一些市场中以ZOCOR出售。制备辛伐他汀的方法最初在美国专利号4,444,784中进行描述。该方法涉及使洛伐他汀脱酰基化，随后用2，2-二甲基丁酰基部分酰化。辛伐他汀也可按美国专利号4,582,915和4,820,850中所述方法使洛伐他汀酯部分α烷基化而制备。
辛伐他汀和洛伐他汀都是他汀家族的成员，均为有效的抗高胆固醇血症药。它们都抑制酶3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶(″HMG-CoA还原酶″)，该酶催化甲羟戊酸形成，因而抑制胆固醇生物合成。它们还增加细胞LDL-受体的数目，细胞LDL-受体除去循环在血液中的LDL胆固醇，因而降低血胆固醇水平。与洛伐他汀相比，辛伐他汀是更有效的HMG-CoA还原酶抑制剂。
辛伐他汀和洛伐他汀两者都可以3-羟基内酯环形式或二羟基开链酸(open acid)的形式存在。内酯化形式不是HMG-CoA还原酶活性抑制剂，但二羟基开链酸形式却是。在酸性条件下(例如在pH约4或4以下的胃中)，发生二羟基开链酸分子内缩合，形成相应的内酯化形式。需要制备二羟基开链酸形式的辛伐他汀，限制体内无活性内酯的量。
WO 00/53566公开了二羟基开链酸形式辛伐他汀结晶钙盐及其制备方法，尤其是特征在于相应的x-射线粉末衍射、热重量分析法、差示扫描量热法和固态13C-NMR波谱数据的水合钙盐。
WO 00/53566公开了制备结晶二羟基开链酸辛伐他汀钙盐水合物的两种合成方法。第一种合成方法涉及在无机碱例如氢氧化钠和水或在水和有机溶剂的混合物中水解内酯形式辛伐他汀，然后用Ca(OAc)2H2O处理水解的辛伐他汀，形成目标盐，随后沉淀该目标盐。第二种合成方法涉及使二羟基开链酸辛伐他汀铵盐(作为原料)与Ca(OAc)2H2O结合，得到辛伐他汀钙盐结晶水合物形式。用二羟基开链形式辛伐他汀作原料可避免如果用内酯化辛伐他汀作原料所必须的水解步骤。WO 00/53566还公开了结晶水合辛伐他汀钙盐的缓释剂型。
WO 02/20457公开了辛伐他汀钙盐5种多晶型的制备和表征，包括水合物和无水形式。这些不同的多晶型特征在于x-射线粉末衍射、热重量分析法、差示扫描量热法和固态13C-NMR波谱。WO02/20457还公开了制备多晶型辛伐他汀钙盐I、II、III、IV和V的方法。WO 02/20457公开了每摩尔钙含2.8-3.6摩尔水的晶形I，和通过使用不同的干燥方法获得各自具有不同水化程度的晶形II、III、IV和V。
使用无定形药物可具有许多优点。其中两个最重要的优点是增加溶解度和提高生物利用度。继续需要制备无定形二羟基开链酸辛伐他汀钙盐。
发明概述本发明提供二羟基开链酸辛伐他汀的无定形钙盐。
本发明提供无定形辛伐他汀钙。该无定形形式特征可在于一种或多种选自以下的特征

图1所示x-射线粉末衍射图谱、图2所示的通过热重量分析失重曲线确定的干燥失重(可以为1.5％(重量)至2％(重量))和图3所示差示扫描量热曲线。
按照另一方面，本发明提供含小于1.0％(重量)水的无水无定形辛伐他汀钙。按照另一方面，无定形辛伐他汀钙可含最高达约4％(重量)水，典型地含约1.8％至约2.4％(重量)水。
本发明还提供一种制备无定形辛伐他汀钙的方法，该方法包括以下步骤a)使二羟基开链酸辛伐他汀盐与水和水不互溶性有机溶剂的混合物混合，其中该混合物形成无机相和有机相；b)向混合物中加入含钙化合物；和c)使无定形辛伐他汀钙与有机相分离。
优选辛伐他汀盐选自碱土金属盐和铵盐。优选碱土金属盐选自钠盐或钾盐。
优选水不互溶性有机溶剂选自醚、酯、芳烃和卤代烃。优选醚具有式R1-O-R2，其中R1为C1-4烷基，R2为C1-4烷基。优选酯具有式R1-CO2-R2，其中R1为C1-4烷基，R2为C1-4烷基。优选芳烃为含6至10个碳原子、可任选被一个或两个选自以下的基团取代的单环或双环芳环系统C1-4烷基、羟基或卤素。优选卤代烃为被1至4个卤原子取代的C1-4烷基。优选卤原子为氯。更优选醚为乙醚，酯为乙酸乙酯，芳烃为甲苯以及卤代烃为二氯甲烷。
含钙化合物可以为无机或有机钙盐。优选钙盐选自氯化钙、溴化钙、氧化钙、氢氧化钙、乙酸钙和2-乙基-己酸钙。
分离步骤可通过蒸发或沉淀进行。优选沉淀通过加入选自丙酮、乙腈、甲醇和己烷的反溶剂(antisolvent)进行。最优选沉淀通过加入乙腈进行。
按照另一方面，本发明提供一种制备无定形辛伐他汀钙的方法，该方法包括步骤a)将辛伐他汀盐与水和水不互溶性有机溶剂的混合物混合，其中该混合物形成无机相和有机相；b)向无机相加入酸；c)使有机相与无机相分离；d)将含钙化合物加入有机相中；和e)使无定形辛伐他汀钙与有机相分离。
优选辛伐他汀盐选自碱土金属盐和铵盐。优选碱土金属盐选自钠盐或钾盐。
酸为无机酸或有机酸。酸可选自氢溴酸(HBr)、硫酸(H2SO4)、盐酸、磷酸(H3PO4)、丙酸(propionice)和乙酸。更优选酸为盐酸。
优选水不互溶性有机溶剂选自醚、酯、芳烃和卤代烃。优选醚式为R1-O-R2，其中R1为C1-4烷基，R2为C1-4烷基。优选酯式为R1-CO2-R2，其中R1为C1-4烷基，R2为C1-4烷基。优选芳烃为含6至10个碳原子、可任选被一个或两个选自以下的基团取代的单环或双环芳环系统C1-4烷基、羟基或卤素。优选卤代烃为被1至4个卤原子取代的C1-4烷基。优选卤原子为氯。更优选醚为乙醚，酯为乙酸乙酯，芳烃为甲苯以及卤代烃为二氯甲烷。
优选含钙化合物选自氧化钙、氢氧化钙或有机酸钙盐。优选有机酸选自乙酸和2-乙基己酸。
分离步骤可通过蒸发或沉淀进行。优选沉淀通过加入选自丙酮、乙腈、甲醇和己烷的反溶剂进行。最优选沉淀通过加入乙腈进行。
按照另一方面，本发明提供一种制备无定形辛伐他汀钙的方法，该方法包括步骤a)将辛伐他汀内酯与水和水互溶性有机溶剂的混合物混合；b)将辛伐他汀内酯水解，形成辛伐他汀钙盐；和c)分离无定形辛伐他汀钙。
优选水互溶性有机溶剂为辛伐他汀钙的良溶剂，优选选自乙醇和四氢呋喃。
优选水解步骤通过氢氧化钙进行。
优选分离步骤通过蒸发进行。更优选分离步骤通过沉淀进行。更优选沉淀通过加入选自以下的反溶剂进行丙酮、乙腈、甲醇和水。最优选沉淀通过加入水进行。
按照另一方面，本发明提供一种制备无定形辛伐他汀钙的方法，该方法包括步骤a)提供辛伐他汀内酯在水中的浆状物；b)将辛伐他汀内酯水解，形成辛伐他汀钙盐；和c)分离无定形辛伐他汀钙。
优选分离步骤通过过滤进行。
优选所有这些方法步骤在氮气和/或抗氧化剂的存在下进行。优选的抗氧化剂为丁基羟基甲苯(BHT)。
优选的干燥无定形辛伐他汀钙的方法在氮气下、真空烘箱中进行。更优选干燥步骤在约20℃至约50℃下进行。
优选本发明提供纯度至少约96％至约99％的无定形辛伐他汀钙。优选总杂质含量小于约1％，按HPLC法。
本发明提供含小于1.0％(重量)水的无水无定形辛伐他汀钙，或含最高达约4％(重量)水的无定形辛伐他汀钙，典型地为约1.8％至约2.4％(重量)水。
本发明提供一种药物制剂，该药物制剂包含二羟基开链酸辛伐他汀无定形钙盐和至少一种选自药用载体及药用稀释剂的化合物。
附图简述图1是无定形辛伐他汀钙的x-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图2是无定形辛伐他汀钙的热重量分析(TG)失重曲线。
图3是无定形辛伐他汀钙的差示扫描量热(DSC)曲线。
发明详述“HMG-CoA还原酶抑制剂”是指可存在3-羟基内酯环或相应的二羟基开链酸的他汀。在其最广义的实施方案中，术语“二羟基开链酸他汀”包括二羟基开链酸他汀的无定形钙盐或其药学上可接受的盐。二羟基开链酸他汀包括洛伐他汀和辛伐他汀；优选辛伐他汀。
除非另外说明，否则％为％(重量)，二者均指％(重量/重量)。％(重量)水是指水重量/无定形辛伐他汀钙重量(包括水)。
本文中所使用的术语-“反溶剂”是指用于诱导结晶沉淀的溶剂；-“不互溶性”是指不能形成互溶溶液；例如油和水；-“互溶性”是指能够形成互溶溶液；例如水和乙醇；-“结晶固体”是指以固体堆积的规则结晶，形成无限的三维排列，确定特征结晶度-X-射线和电子衍射(例如XRPD)的结晶固体；-“无定形”是指在特征为其中无长程序的固相离子和分子系统中发现的物质形式；通常无定形固体为亚稳态，热力学需要最终发生结晶；和
-“水合物”是指具有不同水分子数目的药物分子晶体；-“浆状物”将包括液体中的搅拌颗粒。
二羟基开链酸形式的他汀是生物活性形式。但是，通常给予患者内酯形式他汀，其在体内转化为它的羟基酸形式活性代谢物。因为只有内酯形式具有医学价值，所以要通过称为内酯化的过程将酸形式转化为内酯形式。内酯化的过程是平衡反应，其中开链二羟式酸形式转化为闭合内酯形式。因为内酯化是平衡过程，所以为得到高收率内酯产物，必须使用某些方法使平衡向方程的内酯一侧移动。该平衡方程可表示如下 按照一个实施方案，本发明提供二羟基开链酸辛伐他汀无定形钙盐。
无定形形式的两个重要优点是增加溶解度和生物利用度。
按照另一个实施方案，本发明提供一种辛伐他汀无定形钙盐，由x射线粉末衍射图谱(即XRPD)和形态学证明这种辛伐他汀钙盐是无定形。辛伐他汀钙盐的这种特殊的结晶水合物形式特征在于X射线粉末衍射(XRPD)；干燥失重，通过热重量分析法(TGA)测定可为1.5％(重量)至2％(重量)，如图2中无定形形式的典型TGA热分析图所示；和差示扫描量热法(DSC)。
按照另一个实施方案，本发明提供一种辛伐他汀无定形钙盐，该无定形形式特征在于图1所示x射线粉末衍射图谱。
按照另一个实施方案，本发明提供一种辛伐他汀无定形钙盐，该无定形形式特征在于图2所示热重量分析曲线。
按照另一个实施方案，本发明提供一种辛伐他汀无定形钙盐，该无定形形式特征在于图3所示差示扫描量热法。
按照另一个实施方案，本发明提供一种可以是无水或含水的二羟基开链酸辛伐他汀无定形钙盐。优选无水无定形辛伐他汀钙含水小于1.0％(重量)。按照另一个方面，无定形辛伐他汀钙可含最高达约4％(重量)的水，典型地含约1.8％(重量)至约2.4％(重量)的水。
本发明还提供制备无定形辛伐他汀钙的方法。
按照另一个实施方案，本发明提供一种制备无定形辛伐他汀钙的方法，该方法以辛伐他汀盐(优选二羟基开链酸辛伐他汀的碱土金属盐或铵盐，优选碱土金属盐选自钠盐或钾盐)为原料，将该盐与水和水不互溶性有机溶剂的混合物混合，随后加入含钙化合物。优选水不互溶性有机溶剂可选自醚(例如乙醚)、酯(例如乙酸乙酯)芳烃(例如甲苯)和卤代烃(例如二氯甲烷)。优选醚式为R1-O-R2，其中R1为C1-4烷基，R2为C1-4烷基。优选酯式为R1-CO2-R2，其中R1为C1-4烷基，R2为C1-4烷基。优选芳烃为含6至10个碳原子的单环或双环芳环系统，可任选被一个或两个选自以下的基团取代C1-4烷基、羟基或卤素。优选卤代烃为被1至4个卤原子取代的C1-4烷基。优选卤原子为氯。优选的含钙化合物可以为无机或有机钙盐，优选氯化钙、溴化钙、乙酸钙、2-乙基-己酸钙、氧化钙和氢氧化钙。分离各相，通过蒸发或沉淀有机相制备无定形辛伐他汀钙。沉淀可通过加入为反溶剂的有机溶剂完成。反溶剂包括丙酮、乙腈、甲醇和己烷。最优选使用乙腈。
按照另一个实施方案，本发明提供一种制备无定形辛伐他汀钙的方法，该方法以辛伐他汀盐(优选二羟基开链酸辛伐他汀的碱土金属盐或铵盐，优选碱土金属盐选自钠盐或钾盐)为原料，将该盐与水和水不互溶性有机溶剂的混合物混合。水不互溶性有机溶剂选自醚(例如乙醚)、酯(例如乙酸乙酯)、芳烃(例如甲苯)和卤代烃(例如二氯甲烷)等。优选醚式为R1-O-R2，其中R1为C1-4烷基，R2为C1-4烷基。优选酯式为R1-CO2-R2，其中R1为C1-4烷基，R2为C1-4烷基。优选芳烃为含6至10个碳原子、可任选被一个或两个选自以下的基团取代的单环或双环芳环系统C1-4烷基、羟基或卤素。优选卤代烃为被1至4个卤原子取代的C1-4烷基。优选卤原子为氯。通过加入无机或有机酸酸化水相。该酸可选自氢溴酸(HBr)、硫酸(H2SO4)、盐酸、磷酸(H3PO4)、丙酸和乙酸，更优选盐酸(HCl)。不受任何理论限定，相信加入酸可促使二羟基开链酸辛伐他汀盐以二羟基开链酸辛伐他汀进入有机相。分离各相，含二羟基开链酸辛伐他汀的有机相用氢氧化钙、氧化钙或有机酸钙盐(例如乙酸钙、2-乙基-己酸钙)处理，形成二羟基开链酸辛伐他汀钙盐。无定形辛伐他汀钙盐通过蒸发或沉淀制备。沉淀可通过加入反溶剂完成，反溶剂以选自丙酮、乙腈、甲醇或己烷的有机溶剂为例。最优选的反溶剂为乙腈。
按照还另一个实施方案，将辛伐他汀内酯溶于水和水互溶性有机溶剂的混合物中。优选水互溶性有机溶剂包括乙醇、四氢呋喃等。用氢氧化钙水解辛伐他汀内酯，形成二羟基开链酸辛伐他汀钙盐。通过蒸发或沉淀制备无定形辛伐他汀钙。沉淀可通过加入反溶剂完成。优选反溶剂包括丙酮、乙腈、甲醇、水等。最优选反溶剂为水。
按照又另一个实施方案，用氢氧化钙的水浆状物水解辛伐他汀。通过过滤制备无定形辛伐他汀钙。优选这类方法步骤在氮气和/或抗氧化剂存在下进行。更优选抗氧化剂为丁基羟基甲苯(BHT)。优选制备的辛伐他汀钙产物在氮气、控制温度下，真空烘箱中干燥。更优选温度为约20℃至约50℃。
制备的无定形辛伐他汀钙的纯度至少约96％至约99％。优选总杂质含量小于约1％，HPLC测定。
制备的无定形辛伐他汀钙可以为含水小于1.0％(重量)的无水形式，或含水最高达约4％(重量)，典型地为约1.8％至约2.4％(重量)的水。
制备的无定形辛伐他汀钙在室温、氮气下的封闭容器中储存期间是稳定的。
无定形辛伐他汀钙分析方法的描述杂质含量测定用HPLC方法A测定二羟基开链酸辛伐他汀钙盐的杂质含量。
方法概括如下a)将样品(即(辛伐他汀羟基酸)2.Ca盐)溶于乙腈∶蒸馏水(v/v＝1∶1)稀释液；b)将样品溶液(约10μl)进样至75.0mm×4.6mm，5μm RP-18HPLC柱；c)按以下方案(profile)，用0.1％磷酸(A)和乙腈(B)混合物梯度洗脱该柱；d)在240nm波长处，用UV检测器和适当记录装置测量各杂质的量；e)根据辛伐他汀羟基酸铵盐工作标准浓度2.0μg/ml，计算各杂质的量。
HPLC方法A的HPLC梯度方案
在该方法中，辛伐他汀羟基酸的保留时间约为12.8分钟。
测定二羟基开链酸辛伐他汀钙盐用该HPLC方法B测定二羟基开链酸辛伐他汀钙盐。该方法概括如下a)将样品((辛伐他汀羟基酸)2Ca盐)溶于乙腈∶蒸馏水(1∶1)稀释液中；
b)将样品溶液(约10μl)进样至75.0mm×4.6mm，5μm RP-18HPLC柱；c)按以下方案，用0.1％磷酸(A)和乙腈(B)混合物，以2.0ml/min梯度洗脱d)在240nm波长处，用UV检测器和适当记录装置测量各杂质的量；e)根据辛伐他汀羟基酸铵盐工作标准浓度200μg/ml，计算含量。
HPLC方法B的HPLC梯度方案
在该方法中，辛伐他汀羟基酸的保留时间约为6.9分钟。
钙含量测定我们用络合滴定法及测定钙含量的Cu-ISE法测定二羟基开链酸辛伐他汀钙盐。方法概括如下a)将((辛伐他汀羟基酸)2Ca盐)样品溶于四氢呋喃∶硼酸钠缓冲液pH＝10(1∶1)的混合物中；b)向样品溶液中精确加入0.1mol/l浓度的titriplex二铵铜溶液4.000ml；和c)用0.1mol/l titriplex溶液滴定并确定终点。
水含量测定我们用Karl-Fischer滴定法测定二羟基开链酸辛伐他汀钙盐的水含量。尤其是通过在四氢呋喃∶甲醇(1∶1)混合物中通过Karl-Fischer滴定来测定((辛伐他汀羟基酸)2Ca盐)的水含量。
X射线粉末衍射图谱测定按照以下条件获得X射线粉末衍射图谱仪器ARL-X′TRA-030粉末衍射计伦琴管 铜阳极(波长＝1.5406A)检测器(Detektor)ARL Peltier检测器电压45KV电流40mA角度范围2θ＝4-40度步幅(Step size) 0.05度计数时间1秒阶扫描速度 3.00度/min热重量分析法分析按以下条件记录热重量分析失重曲线仪器Mettler Toledo TGA/SDTA 851e加热区间30-250℃加热速度10℃/min气氛 N2(50ml/min)样品架 氧化铝盘150μl，带穿孔的盖差示扫描量热法按以下条件得到差示扫描量热曲线仪器Mettler Toledo DSC 822e加热区间25-250℃加热速度5℃/min
气氛 氮气(80ml/min)样品架 Al盘40μl，带穿孔的盖根据以下实施例将会更全面地理解本发明的其它实施方案。这些实施例将用于举例说明本发明的目的，但不以任何方式限定本发明的范围。
实施例实施例1将辛伐他汀铵盐(11.3g，0.025mol)悬浮于乙醚(150cm3)和水(100cm3)的混合物中。将盐酸水溶液(11cm3，10％溶液)加入该混合物中，以将水相的酸度(即pH)调节至pH 4至pH 5。在氮气、室温下，将混合物搅拌10分钟，两相分离。将氢氧化钙(0.93g，0.0125mol)加入含辛伐他汀羟基酸的有机相中。将混合物搅拌30分钟，在45℃下将溶液在旋转蒸发仪上蒸发至干，得到无定形辛伐他汀钙。
收率11.37g(100％)；含量96.1％。
实施例2将辛伐他汀内酯(83.6g，0.20mol)溶于乙醇(1，200cm3)和水(120cm3)的混合物中。将氢氧化钙(14.8g，0.2mol)加入该溶液，在氮气、回流温度下，将混合物搅拌1小时。将反应混合物趁热过滤，以除去过量的氢氧化钙。将水(1,200cm3)加入滤液以析出产物。将得到的浆状物冷却至0至5℃，在该温度下搅拌2小时。收集沉淀，用水洗涤，在45℃下、真空烘箱中干燥24小时，得到无定形辛伐他汀钙。
收率56.4g(62％)；含量98.3％；钙含量4.2％；水含量2.3％。
实施例3将辛伐他汀内酯(83.6g，0.2mol)溶于四氢呋喃(1,200cm3)和水(120cm3)的混合物中。将氢氧化钙(14.8g，0.2mol)加入该溶液，在氮气、室温下，将混合物搅拌1小时。将反应混合物过滤，除去过量的氢氧化钙。在旋转蒸发仪上将滤液蒸发至干。在研钵中将固体残渣研磨，在45℃下、真空烘箱中干燥24小时，得到无定形辛伐他汀钙。
收率84.7g(93％)；含量99.6％；钙含量4.2％；水含量1.8％。
实施例4将辛伐他汀铵盐(11.3g，0.025mol)悬浮于水(100cm3)和乙酸乙酯(150cm3)的混合物中。将氯化钙(1.52g，0.0137mol)加入该混合物，然后搅拌0.5小时。使两相(即无机相和有机相)彼此分离。在旋转蒸发仪上将有机相蒸发至干。在研钵中将固体残渣研磨，在45℃下、真空烘箱中干燥24小时，得到无定形辛伐他汀钙。
收率10.7g(94％)；含量96.2％。
实施例5将辛伐他汀铵盐(11.3g，0.025mol)悬浮于水(100cm3)和乙酸乙酯(150cm3)的混合物中。将氢氧化钙(1.02g，0.0138mol)加入该混合物中，然后搅拌0.5小时。将两相(即无机相和有机相)分离。在旋转蒸发仪上将有机相蒸发至干。在研钵中将固体残渣研磨，在45℃下、真空烘箱中干燥24小时，得到无定形辛伐他汀钙。
收率10.7g(94％)；含量96.9％。
实施例6将氢氧化钙(0.49g，0.006mol)和BHT(0.01g)悬浮于水(74cm3)中，加热至78-82℃。将辛伐他汀内酯(5.0g，0.012mol)加入该浆状物中，在此温度下搅拌11.5小时。收集沉淀，用水(20cm3)、乙腈(20cm3)和水(20cm3)洗涤。在氮气、室温下，在真空烘箱中干燥24小时，得到无定形辛伐他汀钙。
收率4.97g(91.4％)；含量96.5％。
实施例7将辛伐他汀铵盐(160g，0.353mol)在乙酸乙酯(1,400cm3)和水(1,400cm3)的混合物中打浆。将盐酸水溶液(147cm3，10％溶液)加入该混合物中，使水相的酸度调节至pH 3至pH 4。在氮气、室温下，将混合物搅拌10分钟。将两相(即有机相和无机相)分离。水相(即无机相)再用乙酸乙酯(700cm3)萃取。将氢氧化钙(13.1g，0.177mol)加入合并的含辛伐他汀羟基酸的有机相中。在室温下，将反应混合物搅拌1小时，然后过滤除去过量的氢氧化钙。在0-5℃下，将乙腈(1,710cm3)加入滤液以使产物沉淀析出。收集沉淀，用乙腈(280cm3)、水(280cm3)和乙腈(280cm3)洗涤。在45℃下、真空烘箱中，将洗涤的沉淀干燥24小时，得到无定形辛伐他汀钙。
收率144g(89.7％)；含量97.3％。
辛伐他汀药用组合物晶体固态化学不能预测有机溶剂能否结合至晶体。其中晶体可能发生的溶剂化方式也是无法预知的。没有可预测化合物是否存在有机溶剂溶剂化形式的规律。
发现药学上有效化合物新的溶剂化形式可提供改善药品作用特性的机会。它扩大了可供制剂研究人员设计所需物质的所有功能(repertoire)，例如具有靶向释放曲线或其它必需特性的药物剂型。当通过发现有效化合物新的溶剂化结晶形式来扩大该全部功能时，很明显是有利的。
本发明涉及辛伐他汀无定形形式。不同晶形的辛伐他汀可具有不同物理性质，包括例如粉碎固体的流动性。流动性影响加工成为辛伐他汀过程中物质处理的难易程度。当粉末化合物颗粒彼此不容易流动穿越时，制剂专家在开发片剂或胶囊制剂时必须把该因素考虑在内，其可能需要使用助流剂例如胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉或磷酸钙。
不同形式辛伐他汀的另一个重要的物理特性涉及其在水性流体中的溶出度(rate of dissolution)。在患者胃液中活性成分的溶出度可具有治疗结果，因为它赋予口服活性成分能够到达患者血夜的速率上限。在配制糖浆、酏剂和其它液体药物时，溶出度也是考虑因素。化合物的固态形式还可影响其压缩行为及其存储稳定性。
除了活性成分外，本发明的辛伐他汀药用组合物还可含有一种或多种赋形剂。组合物中加入赋形剂有多种目的。
稀释剂增加固体药用组合物的体积，并可使患者更容易使用含组合物的药物剂型，使护理人员(care giver)更容易操作。用于固体组合物的稀释剂包括例如微晶纤维素(例如Avicel7)、microfine纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精合剂、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit7)、氯化钾、粉状纤维素、氯化钠、山梨醇和滑石粉。
压缩成剂型的固体药用组合物如片剂可包括赋形剂，它的功能包括压缩后帮助将活性成分和其它赋形剂粘合到一起。固体药用组合物的粘合剂包括阿拉伯胶、藻酸、卡波姆(例如卡波普)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如Klucel7)、羟丙基甲基纤维素(例如Methocel7)、液体葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糖糊精合剂、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(例如Kollidon7、Plasdone7)、预胶化淀粉、藻酸钠和淀粉。
可通过向组合物中加入崩解剂来提高压缩固体药用组合物在患者胃中的溶出度。崩解剂包括藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(例如Ac-Di-Sol7、Primellose7)、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(例如Kollidon7、Polyplasdone7)、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、聚克立林钾、粉状纤维素、预胶化淀粉、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠(例如Explotab7)和淀粉。
可加入助流剂来改善非压缩固体组合物的流动特性和提高给药准确性。可起助流剂作用的赋形剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石粉和磷酸钙。
当通过压缩粉状组合物制备剂型例如片剂时，组合物经受冲头和冲模(dye)的压力。有些赋形剂和活性成分具有粘附冲头和冲模表面的趋势，这可导致产品出现凹陷和其它表面不规则性。向组合物中加入润滑剂可减少粘附和使产品易于与冲模分离。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、甘油单硬脂酸酯、棕榈酰硬脂酸(palmitostearate)甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。
矫味剂和增味剂使剂型更适合患者的口感。可包括在本发明组合物中的普通药用矫味剂和增味剂包括麦芽酚、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、柠檬酸、富马酸乙基麦芽酚和酒石酸。
也可用任何药学上可接受的着色剂使组合物着色，改善它们的外观和/或方便患者区别产品和单位剂量水平。
制剂技术人员可根据经验、参考标准方法和本领域的参考文献，容易地确定如何选择赋形剂和用量。
本发明固体组合物包括粉末、颗粒、聚集体和压缩组合物。剂量包括适用于经口、口颊、直肠、肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)、吸入器和眼科给药的剂量。尽管在任何特定的情况中，最合适的途径将取决于治疗病症的性质和严重程度，但本发明最优选的途径是口服。剂量可便利地以单位剂型提供并可通过药学领域任何熟知的方法制备。
引用出版物中的公开内容通过引用整体结合到本文中。但是可理解，本发明范围不限于上述具体实施方案。本发明可以不按特别描述的方案实施但仍在权利要求书的范围内。
权利要求
1.一种二羟基开链酸辛伐他汀的无定形辛伐他汀钙盐。
2.权利要求1的无定形辛伐他汀钙，其特征在于选自以下的数据图1所示x-射线粉末衍射图谱、通过热重量分析法测定约1.5％至约2％重量的失重和图3所示差示扫描量热曲线。
3.权利要求2的无定形辛伐他汀钙，其中所述无定形辛伐他汀钙特征在于图1所示x-射线粉末衍射图谱。
4.权利要求2的无定形辛伐他汀钙，其中所述无定形辛伐他汀钙特征在于热重量分析法测定的约1.5％至约2％重量的失重。
5.权利要求4的无定形辛伐他汀钙，其中所述无定形辛伐他汀钙特征在于图2所示热重量分析曲线。
6.权利要求2的无定形辛伐他汀钙，其中所述无定形辛伐他汀钙特征在于图3所示差示扫描量热曲线。
7.权利要求1的无定形辛伐他汀钙，其中所述无定形辛伐他汀钙无水。
8.权利要求7的无定形辛伐他汀钙，其中所述无定形辛伐他汀钙含水小于1.0％重量。
9.权利要求1的无定形辛伐他汀钙，其中所述无定形辛伐他汀钙含水最高达约4％。
10.权利要求9的无定形辛伐他汀钙，其中所述无定形辛伐他汀钙含水约1.8％至约2.4％。
11.一种制备无定形辛伐他汀钙的方法，所述方法包括步骤a)使辛伐他汀盐与水和水不互溶性有机溶剂的混合物混合，其中所述混合物形成无机相和有机相；b)向所述混合物中加入含钙化合物；和c)使无定形辛伐他汀钙与所述有机相分离。
12.一种制备无定形辛伐他汀钙的方法，所述方法包括步骤a)将辛伐他汀盐与水和水不互溶性有机溶剂的混合物混合，其中所述混合物形成无机相和有机相；b)向所述无机相中加入酸；c)使所述有机相与所述无机相分离；d)将含钙化合物加入所述有机相中；和e)使无定形辛伐他汀钙与所述有机相分离。
12.权利要求11或权利要求12的方法，其中所述辛伐他汀盐选自碱土金属盐和铵盐。
13.权利要求13的方法，其中所述辛伐他汀盐为二羟基开链酸辛伐他汀盐。
14.权利要求14的方法，其中所述碱土金属盐为钠盐或钾盐。
15.权利要求11-15中任一项的方法，其中水不互溶性有机溶剂选自醚、酯、芳烃和卤代烃。
17.权利要求16的方法，其中所述醚为R1-O-R2，其中R1为C1-4烷基，且R2为C1-4烷基。
18.权利要求16的方法，其中所述酯为R1-CO2-R2，其中R1为C1-4烷基，且R2为C1-4烷基。
19.权利要求16的方法，其中所述芳烃为含6至10个碳原子的单环或双环芳环系统，其可任选被一个或两个选自以下的基团取代C1-4烷基、羟基或卤素。
20.权利要求16的方法，其中所述卤代烃为被1至4个卤原子取代的C1-4烷基。
21.权利要求20的方法，其中所述卤原子为氯。
22.权利要求17的方法，其中所述醚为乙醚。
23.权利要求18的方法，其中所述酯为乙酸乙酯。
24.权利要求19的方法，其中所述芳烃为甲苯。
25.权利要求21的方法，其中所述卤代烃为二氯甲烷。
26.权利要求11至25中任一项的方法，其中所述含钙化合物为酸的钙盐，所述酸选自无机酸和有机酸。
26.权利要求26的方法，其中所述无机酸钙盐选自氯化钙和溴化钙。
27.权利要求26的方法，其中所述有机酸钙盐选自乙酸钙和2-乙基-己酸钙。
29.权利要求26的方法，其中所述含钙化合物选自氧化钙和氢氧化钙。
30.权利要求12的方法，其中所述酸为无机酸或有机酸。
31.权利要求30的方法，其中所述无机酸选自氢溴酸、硫酸、盐酸和磷酸，优选盐酸。
32.权利要求30的方法，其中所述有机酸选自丙酸和乙酸。
33.一种制备无定形辛伐他汀钙的方法，所述方法包括步骤a)将辛伐他汀内酯与水和水互溶性有机溶剂的混合物混合；b)将辛伐他汀内酯水解以形成辛伐他汀钙盐；和c)分离无定形辛伐他汀钙。
34.权利要求33的方法，其中所述水互溶性有机溶剂选自乙醇和四氢呋喃。
35.权利要求33或34的方法，其中所述水解步骤使用氢氧化钙进行。
36.前述权利要求中任一项的方法，其中所述分离步骤通过蒸发或沉淀进行。
37.权利要求36的方法(当从属于权利要求11至32中任一项时)，其中所述沉淀通过加入选自以下的反溶剂进行丙酮、乙腈、甲醇和水，优选乙腈。
38.权利要求36的方法(当从属于权利要求33至35中任一项时)，其中所述沉淀通过加入选自以下的反溶剂进行丙酮、乙腈、甲醇和水，优选水。
39.一种制备无定形辛伐他汀钙的方法，所述方法包括步骤a)提供辛伐他汀内酯的水浆状物；b)将辛伐他汀内酯水解以形成辛伐他汀钙盐；和c)分离无定形辛伐他汀钙。
40.权利要求39的方法，其中步骤a-c)在氮气下进行。
41.权利要求39或40的方法，其中步骤a-c)在抗氧化剂的存在下进行。
42.权利要求41的方法，其中所述抗氧化剂为丁基羟基甲苯。
43.权利要求39至42中任一项的方法，其中所述分离步骤通过过滤进行。
44.权利要求43的方法，所述方法还包括在氮气下、真空烘箱中干燥无定形辛伐他汀钙的步骤。
45.权利要求44的方法，其中所述干燥步骤在约20℃至约50℃进行。
46.一种无定形辛伐他汀钙，所述无定形辛伐他汀钙通过权利要求11至45中任一项的方法制备。
47.权利要求46的无定形辛伐他汀钙，其中所述无定形辛伐他汀钙的纯度为至少约96％至约99％。
48.制备辛伐他汀内酯的方法，所述方法将权利要求1至10、46和47中任一项的无定形辛伐他汀钙形式转化为所述内酯形式。
49.权利要求11至45中任一项的方法，所述方法还包括将所述无定形辛伐他汀钙形式转化为所述内酯形式。
全文摘要
无定形二羟基开链酸辛伐他汀钙和制备无定形辛伐他汀钙的方法。
文档编号C07D309/30GK1795165SQ200480014546
公开日2006年6月28日 申请日期2004年4月1日 优先权日2003年4月1日
发明者F·科罗迪, E·菲赫尔, C·绍博, I·博迪, A·科瓦奇尼－梅泽 申请人:普拉斯化学品有限公司