一种帕布昔利布的泡腾片及其应用的制作方法

本发明属于制药领域。更具体而言，本发明涉及一种帕布昔利布的泡腾片及其应用，其中帕布昔利布可以是帕布昔利布游离碱或其任何一种盐。
背景技术：
：帕布昔利布(palbociclib)是全球首个上市的细胞周期素依赖性激酶(cdk4/6)抑制剂，由辉瑞公司研发，已于2015年2月被美国fda批准上市，用于既往未接受过系统治疗以控制晚期病情的绝经后女性雌激素受体阳性(er+)、人表皮生长因子受体2阴性(her2-)晚期或转移性乳腺癌的一线治疗。后于2016年2月19日，被fda批准扩大适应症，联合氟维司群用于接受内分泌治疗后病情进展的激素受体阳性(hr+)、her2-晚期或转移性乳腺癌的二线治疗。帕布昔利布显著改善乳腺癌患者的生存和生活质量，作为原研公司，辉瑞的帕布昔利布以商品名ibrance的普通片剂销售。根据fda公布的说明书的内容，帕布昔利布其化学结构如下式所示：帕布昔利布为黄色至橘黄色结晶粉末，具有2个pka，分别是7.4和3.9，属于弱碱性化合物，表现为在ph<4的水溶液中易溶，在ph>4的水溶液中难溶。帕布昔利布口服绝对生物利用度约为46％，且受饮食影响，即高脂饮食可提高其auc达21％，低脂饮食可提高其auc达12％。小分子药物口服一般要求该药物在胃肠道吸收部位能完全溶解释放，并有效吸收。由于帕布昔利布的以上特点，该药物需要在较低ph(<4)以及高脂饮食的条件下才能实现较好的吸收，因此在临床上，其疗效极易受到影响。比如患者胃肠功能较差，胃液分泌不足，或者患者同时服用了质子泵抑制剂(ppi)等药物抑制胃液分泌，则胃肠道环境整体ph偏高，帕布昔利布在胃肠道的溶解有限导致吸收降低。或者患者胃动力较差，药物分散较慢，降低药物与胃肠道的接触造成吸收降低。再比如患者的饮食受习俗、习惯等，摄取的脂质种类及数量差异也会影响到口服吸收，造成治疗的个体差异。此外，fda公布的说明书中也提到，帕布昔利布的吸收在受试人群中的差异较大，约13％的患者在空腹给药时，体内暴露量极低，即便高脂饮食也提高不明显。如何改善帕布昔利布的口服吸收，减少因患者生理或病理等因素造成的治疗效果差异，成为该药在临床乳腺癌治疗中重要需求。cn104887641a公开了帕布昔利布的胃漂浮片，该技术可以使得帕布昔利布延长在胃中溶出溶解的时间，改善药物吸收。但是对于胃酸分泌不足或者服用ppi的患者而言，该技术仍无法解决吸收差异。此外，该技术属于在胃中缓释药物，容易造成体内吸收血药浓度偏低，可能会影响疗效。cn107666914a公开了帕布昔利布与琥珀酸、苹果酸和酒石酸的固体组合物，并发现可以避免食物效应或ppi的影响。但是其作为片剂，仍然难以避免在胃中首先崩解溶出的过程，对于胃动力较弱的患者而言，仍存在吸收较差的问题。cn105816437a公开了帕布昔利布与酸性辅料的组合物，并公开了其进一步制备成固体分散体的胶囊。该技术可以有效解决以上问题，但是制备固体分散体的工艺较为复杂，对设备要求较高。因此，目前还没有一种技术可以改善帕布昔利布的口服吸收，减少因患者生理或病理等因素造成的治疗效果差异，同时容易工业化生产且可以较快释放。技术实现要素：本发明的目的是开发一种新的帕布昔利布的制剂产品，可以改善帕布昔利布的口服吸收，减少因患者生理或病理等因素造成的治疗效果差异，同时容易工业化生产以及可以较快释放。本发明为实现以上目的，采用了如下技术策略：(1)添加酸性辅料作为制剂组合物，且酸性辅料的数量保证其溶解在100ml的中性水溶液(即ph＝7.4)中可以溶解75～125mg的帕布昔利布。(2)制备泡腾片的剂型，添加酸性辅料(例如有机酸)和碱性辅料(例如碳酸盐和/或碳酸氢盐)，遇水溶液产生二氧化碳，迅速崩解释放药物。(3)控制帕布昔利布的粒径，使其不高于10μm，有利于帕布昔利布的溶出。在实施例中，通过以上技术策略制备得到的帕布昔利布泡腾片，在不同的溶出介质中，15分钟内即可完全崩解释放完全。同时，我们惊讶的发现，在ph＝1.0的溶出介质中，与市售ibrance相比，具有完全一致的溶出特性。在ph＝6.5的溶出介质中，与市售ibrance相比，则显著提高溶出速度和程度，在15分钟的溶出度为ibrance的5～10倍，可预期显著改善胃酸分泌不足等患者的口服吸收。为实现本发明的技术策略，本发明的一方面选择添加酸性辅料，其最终目标是可以实现在100ml中性水溶液(即ph＝7.4)中通过添加酸性辅料可以溶解75～125mg的帕布昔利布。同时为实现本发明的技术策略，本发明的另一方面需要制备成泡腾片剂型，即添加碳酸盐和/或碳酸氢盐与酸性辅料的组合。为了既能达到泡腾片遇水溶液充分释放二氧化碳，药片迅速崩解溶解释放药物，同时还能保证溶解后的水溶液可以完全溶解75～125mg的帕布昔利布，作为本发明的泡腾片的酸性辅料需要同时满足与碳酸盐和/或碳酸氢盐反应完全，还能足够过量。同时为实现本发明的技术策略，本发明的再一方面需要控制帕布昔利布的粒径，使其不高于10μm。为实现该目标，可以采用研磨、气流粉碎、喷雾干燥等方式。本发明所述的有机酸选自酒石酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸中的一种或几种。本发明所述的碳酸盐选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙中的一种或几种，而所述的碳酸氢盐选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙中的一种或几种。本发明所述的泡腾片中，酸性辅料与碳酸盐和/或碳酸氢盐的摩尔比大于1.5∶1，优选大于2∶1，更优选大于3∶1。在碳酸盐和碳酸氢盐同时存在的情况下，以两者合计的摩尔计算该摩尔比。本发明提供一种帕布昔利布或其盐的泡腾片，包括帕布昔利布5～20％，碳酸盐和/或碳酸氢盐15～20％，有机酸30～40％(以泡腾片的总质量计)。优选的，上述泡腾片进一步包括填充剂20～35％，粘合剂1～5％，润滑剂0.5～2％(以泡腾片的总质量计)。本发明所述的填充剂是亲水性或可溶性药用辅料，包括乳糖、微晶纤维素或其组合。本发明的粘合剂是聚维酮、羟丙甲纤维素或其组合。本发明所述的润滑剂是硬脂酸镁。本发明所述的帕布昔利布泡腾片，其制备方法可以常规干法压片或湿法制粒后压片。本发明所述的帕布昔利布泡腾片，在ph1.0和ph6.5的溶出介质中均能实现迅速和完全的释放，在15min时累计溶出率达到50％以上，在30min时累计溶出率达到60％以上。优选的，在15min时累计溶出率达到70％以上，在30min时累计溶出率应达到80％以上。附图说明为了更清楚地描述本发明的技术方案，下面将结合附图作简要介绍。显而易见，这些附图仅是本申请记载的一些具体实施方式。本发明包括但不限于这些附图。图1示出了本申请中的帕布昔利布泡腾片与已上市制剂ibrance在ph1.0溶出介质中的对比溶出曲线；以及图2示出了本申请中的帕布昔利布泡腾片与已上市制剂ibrance在ph6.5溶出介质中的对比溶出曲线。具体实施方式为了进一步理解本发明，下面将结合实施例对本发明的优选方案进行描述。这些描述只是举例说明本发明新型药物制剂的特征和优点，而非限制本发明的保护范围。实施例1本实施例选择琥珀酸、碳酸氢钠与碳酸钠制备帕布昔利布泡腾片，处方如下：处方组成实施例1-1实施例1-2帕布昔利布100mg(筛分)100mg(气流粉碎)碳酸氢钠25mg25mg碳酸钠75mg75mg琥珀酸200mg200mg一水乳糖100mg100mg微晶纤维素100mg100mg聚维酮30mg30mg硬脂酸镁6mg6mg制备过程为：称取处方量碳酸氢钠、碳酸钠研磨混合，并加入琥珀酸、一水乳糖、微晶纤维素及聚维酮混匀。另取帕布昔利布分别过120目筛或气流粉碎，采用malvernmastersize3000激光粒度仪测试，120目筛分的api的粒径为d10＝3.83μm，d50＝21.7μm，d90＝64.9μm，气流粉碎后的api的粒径为d10＝1.02μm，d50＝2.75μm，d90＝6.66μm。分别称取两种api粉末后加入上述混合物中研磨混匀，最后加入硬脂酸镁搅拌混匀，直接压片。上述制备的泡腾片进行溶出实验，分别采用ph＝1.0盐酸溶出介质和ph＝6.5磷酸盐缓冲液的溶出介质，900ml，篮法，转速75rpm，分别于10、15、20、30、45、60、90min，或120min取样测定含量，计算累计溶出率(参见图1和图2)。实施例2本实施例选择马来酸、碳酸氢钠与碳酸钠制备帕布昔利布泡腾片，处方如下：处方组成2-12-2帕布昔利布125mg(筛分)125mg(气流粉碎)碳酸氢钠50mg50mg碳酸钠50mg50mg马来酸200mg200mg一水乳糖100mg100mg微晶纤维素100mg100mg聚维酮30mg30mg硬脂酸镁6mg6mg制备过程为：称取处方量碳酸氢钠、碳酸钠研磨混合，并加入马来酸、一水乳糖、微晶纤维素及聚维酮混匀。另取帕布昔利布分别过120目筛或气流粉碎，采用malvernmastersize3000激光粒度仪测试，120目筛分的api的粒径为d10＝3.83μm，d50＝21.7μm，d90＝64.9μm，气流粉碎后的api的粒径为d10＝1.02μm，d50＝2.75μm，d90＝6.66μm。分别称取两种api的粉末后加入上述混合物中研磨混匀，最后加入硬脂酸镁搅拌混匀，直接压片。上述制备的泡腾片进行溶出实验，分别采用ph＝1.0盐酸溶出介质和ph＝6.5磷酸盐缓冲液的溶出介质，900ml，篮法，转速75rpm，分别于10、15、20、30、45、60、90min，或120min取样测定含量，计算累计溶出率(参见图1和图2)。当前第1页12