一种复方阿司匹林硫酸氢氯吡格雷包芯片及制备方法与流程

本发明涉及医药
技术领域：
，特别是涉及抗心脑血管疾病的复方阿司匹林硫酸氢氯吡格雷包芯片及制备方法。
背景技术：
：心脑血管疾病的发生严重危害生命健康，其中血栓类疾病的致死率较高，其发病率逐年攀升，而日趋严重的人口老龄化又推动了这一市场的进一步扩大。心肌梗塞病是致死率最高的疾病，脑梗塞病则是致残率最高的疾病，而这些临床恶性疾病的发生都与血栓形成有直接的关系。因此，随着发病率的不断攀升，对抗血栓药物的需求量越来越大，抗栓市场的发展速度非常快，已成为全球药物开发的热门领域之一。阿司匹林(aspirin)和硫酸氢氯吡格雷(clopidogrelsulfate)是目前较为有效的治疗心脑血管疾病的药物。阿司匹林能抑制血小板的释放反应、抑制血小板的聚集，从而减少血栓素a2(txa2)生成，主要用于预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成；已证实小剂量阿司匹林可以减少心肌梗死、缺血性脑中风的发生率和死亡率。阿司匹林的蛋白结合率低，但水解后的水杨酸盐蛋白结合率为65～90％。血药浓度高时结合率相应地降低。硫酸氢氯吡格雷能选择性地抑制二磷酸腺苷(adenosinediphosphate，adp)与血小板受体的结合，随后抑制激活adp与糖蛋白gpⅱb/ⅲα复合物，从而抑制血小板的聚集，用于预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其它循环系统的疾病，适用于急性冠状动脉综合征、早期卒中、血栓患者的治疗，并且该药物也可以一定程度上减少动脉粥样硬化事件的发生。硫酸氢氯吡格雷广泛地在肝脏代谢。主要代谢产物是羧酸盐衍生物，无抗血小板聚集作用，占血浆中药物相关化合物的85％。多次口服硫酸氢氯吡格雷98mg以后，该代谢物的血药浓度约在服药后1小时达峰(约为3mg/l)。氯吡格雷与阿司匹林相比，对于抗血小板聚集的活性更强，安全性相当，将两种药物联用，可以提高药效。目前已上市的产品有氯吡格雷和阿司匹林的复方薄膜衣片clopivas有氯吡格雷75mg和阿司匹林75mg，以及氯吡格雷75mg和阿司匹林150mg两种规格。阿司匹林在胃中极不稳定，且对胃的刺激性很大。另外，由于阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷的相容性较差，混合后可相互导致性状改变、有关物质明显增加，因此市售的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林复方片剂为双层片，以有效减少两种原料药之间的接触，提高稳定性。为了进一步提高两种药物在制剂中的稳定性，中国专利申请cn201410784391.0公开了一种硫酸氢氯吡格雷阿司匹林双层片，是将硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林制成普通双层片后包胃溶型薄膜衣或肠溶衣。该剂型虽然从一定程度上提高了两种药物的贮存稳定性，但是所述包衣并未考虑阿司匹林的胃刺激性和药物的吸收部位，因此无法同时满足较低的毒副作用和较高的生物利用度。为进一步克服上述缺陷，中国专利申请cn201710428044.8公开了一种含有氯吡格雷的复方口服固体制剂，是将阿司匹林制成片芯后包上两层包衣层，分别为在内的胃溶包衣层和在外的肠溶包衣层，然后将双层包衣后的片芯与氯吡格雷和辅料压制成包芯片素片，最后进行薄膜包衣。该发明的目的是解决外层氯吡格雷部分在压片时存在的粘冲现象，但是没有涉及溶出度、均一性、生物利用度等方面的考察。因此，仍然需要进一步开发稳定性高、生物利用度高、安全可靠的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林复方制剂。技术实现要素：本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种复方阿司匹林硫酸氢氯吡格雷包芯片，该技术综合考虑了药物的最佳吸收部位，并避免了阿司匹林在胃内的释放而引起的胃肠道等不良反应，提高了药物的生物利用度和稳定性，减少了服药次数。同时，还提供了所述复方阿司匹林硫酸氢氯吡格雷包芯片的制备方法，该方法使得阿司匹林包衣片芯在与硫酸氢氯吡格雷层进行包芯压制时塑性增强，只有在使用本发明的材料和材料配比条件下阿司匹林包衣片芯外膜不破裂，才能正常发挥药效并提高了药物的稳定性。本发明是通过以下的技术方案来实现的。一方面，一种复方阿司匹林硫酸氢氯吡格雷包芯片，其特征在于所述的包芯片从内到外由以下成分组成：(i)阿司匹林片芯；(ii)肠溶包衣层；(iii)硫酸氢氯吡格雷层；和(iv)薄膜包衣层。本发明提供了一种复方阿司匹林硫酸氢氯吡格雷包芯片，所述的包芯片从内到外由以下重量百分比的成分组成：(i)阿司匹林片芯21.0％-31.5％；(ii)肠溶包衣层1.8％-3.0％；(iii)硫酸氢氯吡格雷层64.5％-78.5％；和(iv)薄膜包衣层1.1％-2.5％。优选地，所述成分的重量百分比含量为：(i)阿司匹林片芯22.3％-26.5％；(ii)肠溶包衣层2.1％-2.8％；(iii)硫酸氢氯吡格雷层71.5％-73.0％；和(iv)薄膜包衣层1.2％-2.0％。本发明根据阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的最佳吸收部位进行设计和研制了复方阿司匹林硫酸氢氯吡格雷双释制剂，将阿司匹林与赋形剂以湿法制粒方式进行压片，进行肠溶包衣，作为片芯，而硫酸氢氯吡格雷作为外层，与赋形剂干法制粒，而后与阿司匹林肠溶片芯共同压制成复方阿司匹林硫酸氢氯吡格雷包芯片，使阿司匹林在小肠定位释放，而硫酸氢氯吡格雷在胃部迅速崩解释放，在有效避免阿司匹林在胃内的释放而引起的胃肠道不良反应的同时，硫酸氢氯吡格雷能迅速起效，并且阿司匹林的吸收也较为完全，使得两种药物的生物利用度都得到提高。在本发明的包芯片中，所述的阿司匹林片芯包含占片芯总重量百分比的以下成分：阿司匹林68.5％-80.0％，填充剂8.0％-15.0，枸橼酸0.6％-0.8％，粘合剂0.05％-10.5％，崩解剂2.0％-6.0％和润滑剂2.0％-4.0％。其中，所述填充剂选自玉米淀粉、预胶化淀粉、乳糖和蔗糖中的一种或多种；所述粘合剂选自淀粉浆、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮中的一种或多种；所述润滑剂选自滑石粉和硬脂酸镁中的一种或多种。l30d-55是一种水溶性丙烯酸树脂分散体(固体成分浓度为30％)，是从甲基丙烯酸和乙基丙烯酸衍生出的阴离子聚合物，包含聚山梨酯80和十二烷基硫酸钠(德国rohm-pharma公司生产)；ne30d为是用乳化聚合法制成的一种含30％分散相的白色胶乳水分散液，是丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯(2:1)的共聚物(德国rohm-pharma公司生产)。本申请发明人在制备包芯片的过程中发现，使用普通肠溶包衣液时衣膜容易破裂，片芯薄膜衣柔韧性不好，片面不光滑，在酸液中即完全溶出，达不到质量要求。当将l30d55和ne30d两种肠溶包衣材料以特定比例联合应用时，惊奇地发现压制包芯片过程中片芯未破裂，片芯薄膜衣柔韧性好，片面光滑，溶出过程合格，符合质量要求，而且体内药动学实验结果也表明：与普通片剂相比，本发明制剂中阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷的相对生物利用度均有所提高。本发明包芯片中使用的肠溶包衣层包含占肠溶包衣层总重量百分比的以下成分：l30d-5550.0％-78.0％，ne30d18.0％-36.5％，peg60001.8％-5.0％和滑石粉2.0％-8.0％；其中，l30d-55和ne30d的重量比优选为(1.5-3.5)：1，更优选为3.5：1。本发明的硫酸氢氯吡格雷位于阿司匹林包衣片芯的外层，所述的硫酸氢氯吡格雷层包含占硫酸氢氯吡格雷层总重量百分比的以下成分：硫酸氢氯吡格雷19.0％-25.0％，填充剂55.0％-70.0％，崩解剂2.0％-6.5％，助流剂7.0％-14.5％。其中，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖和甘露醇中的一种或多种；所述崩解剂选自交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述润滑剂选自二氧化硅、滑石粉和山嵛酸甘油酯中的一种或多种。所述助流剂中含有山嵛酸甘油酯，优选山嵛酸甘油酯占助流剂总重量的50.0％-73.5％，所述助流剂除山嵛酸甘油酯外，另外含有二氧化硅和/或滑石粉；本申请人还意外地发现，硫酸氢氯吡格雷层中助流剂的种类和用量对于该层药物的溶出释放有较大影响。当助流剂中使用山嵛酸甘油酯时，硫酸氢氯吡格雷在胃酸模拟液中的释放度明显增加。在本发明的包芯片外有一层薄膜包衣，其作用主要起到遮光防潮的作用。形成所述薄膜包衣层的包衣液包含欧巴代ii和水。所述欧巴代ii是由卡乐康公司销售的一种由二氧化钛、红色氧化铁、黄色氧化铁、聚乙烯醇和聚乙二醇形成的粉末混合物。本发明的另一方面，提供了一种复方阿司匹林硫酸氢氯吡格雷包芯片的制备方法，包括以下步骤：(i)阿司匹林片芯的制备：将阿司匹林与辅料混合、压片，制备阿司匹林片芯；(ii)肠溶包衣液的配制：将肠溶包衣层各个组分溶于水，搅拌，制备肠溶包衣液；(iii)阿司匹林肠溶包衣片芯的制备：将步骤(i)得到的阿司匹林片芯用步骤(ii)得到的肠溶包衣液进行包衣后干燥，得到阿司匹林肠溶包衣片芯；(iv)硫酸氢氯吡格雷层包芯片的制备：将硫酸氢氯吡格雷层组分混合均匀，与步骤(iii)的阿司匹林肠溶包衣片芯共同压制，即得硫酸氢氯吡格雷层包芯片；(v)复方阿司匹林硫酸氢氯吡格雷包芯片的制备：将薄膜包衣层各个组分溶于水，搅拌，制备薄膜包衣液，然后将步骤(iv)的硫酸氢氯吡格雷层包芯片用薄膜包衣液包衣后干燥，即得复方阿司匹林硫酸氢氯吡格雷包芯片。所述的一种复方阿司匹林硫酸氢氯吡格雷包芯片的制备方法，具体包括以下步骤(i)阿司匹林片芯的制备：将阿司匹林、枸橼酸、填充剂、崩解剂共同过80目筛后，混合均匀，用粘合剂湿法制粒过16目筛，过24目筛整粒，即得到颗粒a，再将润滑剂与颗粒a混合均匀，压片，得阿司匹林片芯备用；(ii)肠溶包衣液的配制：称取l30d-55，加入peg6000，加水稀释并混合均匀，得到第一溶液；称取ne30d，加水稀释并混合均匀，得到第二溶液；将第一溶液和第二溶液混合均匀，然后加入滑石粉，搅拌30min，得肠溶包衣液备用；(iii)阿司匹林肠溶包衣片芯的制备：将步骤(i)的阿司匹林片芯置于包衣锅内，保持锅内室温，用步骤(ii)的肠溶包衣液进行包衣，完成后在38℃-42℃老化11-13小时，得到阿司匹林肠溶包衣片芯备用，肠溶包衣干燥后增重为阿司匹林片芯的8-12重量％，优选增重10重量％；(iv)硫酸氢氯吡格雷层包芯片的制备：将硫酸氢氯吡格雷、填充剂、7/8崩解剂和2/3助流剂过80目筛后，混合均匀，干法制粒，整粒，即得颗粒b，再将剩余崩解剂和助流剂与颗粒b混合均匀，与步骤(iii)的阿司匹林肠溶包衣片芯共同压制成包芯片，即得硫酸氢氯吡格雷层包芯片；(v)复方阿司匹林硫酸氢氯吡格雷包芯片的制备：将欧巴代ii溶于水，搅拌均匀，制备薄膜包衣液，然后将步骤(iv)的硫酸氢氯吡格雷层包芯片用薄膜包衣液包衣后干燥，即得复方阿司匹林硫酸氢氯吡格雷包芯片；所述的复方阿司匹林硫酸氢氯吡格雷包芯片干燥后相对于硫酸氢氯吡格雷层包芯片而言增重1.8-2.4重量％，优选增重2.0重量％。上述步骤(iv)中所述的硫酸氢氯吡格雷层包芯片为硫酸氢氧吡格雷层-肠溶包衣层-阿司匹林层组成的包芯片药物。优选地，压制包芯片时使用的冲型号外层片比片芯大3mm以上。本发明与现有技术相比，具有以下优点：(1)本发明根据阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的最佳吸收部位，以及针对阿司匹林易引起胃部刺激且在胃内稳定性差的特点，对其复方制剂的剂型进行了设计和研制，使阿司匹林在小肠定位释放，而硫酸氢氯吡格雷在胃部迅速崩解释放，不仅避免阿司匹林在胃内的释放而引起的胃肠道不良反应，而且使得两种药物的生物利用度都得到提高。(2)本发明联合使用了l30d55和ne30d两种肠溶包衣材料，惊奇地发现压制包芯片过程中片芯未破裂，片芯薄膜衣柔韧性好，片面光滑，溶出过程合格，符合质量要求。(3)本发明通过在阿司匹林包衣片芯中使用特定用量的枸橼酸以及特定组成的肠溶材料包衣，提高了阿司匹林的稳定性，同时由于阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷被肠溶包衣物理隔离，从而避免了阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷接触造成的稳定性问题。(4)本发明通过特定的制剂结构和辅料组成，实现了阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷显著增加的生物利用度，并且该复方制剂与市售产品相比稳定性更好。因此，本发明特别适合心脑血管患者服用。附图说明图1为在ph2.0介质中实施例1-3和对比例1-6的包芯片中阿司匹林的累计释放曲线。图2为在ph2.0介质中实施例1-3和对比例3的包芯片中硫酸氢氯吡格雷的累积释放曲线。具体实施方式以下结合实施例对本发明做进一步说明。但是，本领域技术人员可以理解的是，下列的实施例并不以任何形式限制本发明的范围。制备实施例为了对本申请的技术方案进行更好地说明和比较，在下面的表1中列出了按照本发明复方阿司匹林硫酸氢氯吡格雷包芯片的实施例1-3以及对比例1-6的配方，以及这些片剂的制备工艺。其中，下列配方中各原料组分的用量单位为g。表1本发明实施例和对比例的包芯片配方(制成100片)对比例1-6与本发明实施例1-3在配方上的区别如下：对比例1：l30d55和ne30d的重量比为5：1，其余同实施例1。对比例2：l30d55和ne30d的重量比为1.3：1，其余同实施例1。对比例3：硫酸氢氯吡格雷层中不含山嵛酸甘油酯，其余同实施例1。对比例4：肠溶包衣的材料为l30d55，其余同实施例1。对比例5：肠溶包衣的材料为ne30d，其余同实施例1。对比例6：肠溶包衣的材料为hpmcp，其余同实施例1。上述实施例和对比例的制备工艺相同，具体采用如下的步骤来制备：(i)阿司匹林片芯的制备：将阿司匹林、枸橼酸、填充剂、崩解剂共同过80目筛后，混合均匀，用粘合剂湿法制粒过16目筛，过24目筛整粒，即得到颗粒a，再将润滑剂与颗粒a混合均匀，压片，得阿司匹林片芯备用；(ii)肠溶包衣液的配制：称取l30d-55，加入peg6000，加水稀释并混合均匀，得到第一溶液；称取ne30d，加水稀释并混合均匀，得到第二溶液；将第一溶液和第二溶液混合均匀，然后加入滑石粉，搅拌30min，得肠溶包衣液备用；(iii)阿司匹林肠溶包衣片芯的制备：将步骤(i)的阿司匹林片芯置于包衣锅内，保持锅内室温，用步骤(ii)的肠溶包衣液进行包衣，完成后在38℃-42℃老化11-13小时，得到阿司匹林肠溶包衣片芯备用；(iv)硫酸氢氯吡格雷层包芯片的制备：将硫酸氢氯吡格雷、填充剂、7/8崩解剂和2/3助流剂过80目筛后，混合均匀，干法制粒，整粒，即得颗粒b，再将剩余崩解剂和助流剂与颗粒b混合均匀，与步骤(iii)的阿司匹林肠溶包衣片芯共同压制成包芯片，即得硫酸氢氯吡格雷层包芯片；(v)复方阿司匹林硫酸氢氯吡格雷包芯片的制备：将欧巴代ii溶于水，搅拌均匀，制备薄膜包衣液，然后将步骤(iv)的硫酸氢氯吡格雷层包芯片用薄膜包衣液包衣后干燥，即得复方阿司匹林硫酸氢氯吡格雷包芯片。试验例1：肠溶包衣膜性能考察在本发明的复方包芯片中，肠溶包衣起到了重要的作用，一方面，其应当具有足够的强度和柔韧性，以防止阿司匹林肠溶包衣片芯在与硫酸氢氯吡格雷层压制时出现破裂，导致片剂未到达小肠前即提前释放，从而降低了阿司匹林在有效吸收部位的摄入量，另一方面，该肠溶包衣还必须具有在肠道环境内的较好溶解性，以充分释放阿司匹林。因此，在本试验中，考察了肠溶材料的组成对肠溶包衣膜干燥后的柔韧性和光滑度的影响。(1)膜的制备：按照实施例1-3和对比例1-2、4-6的配方制备肠溶包衣液，分别向不同的平底培养皿中倒入2ml，排出气泡，然后放置于水平校正后的平面上，室温下挥发溶液至干，然后完整取下膜，待测试使用。(2)膜的均匀性和光滑性考察：用游标卡尺沿着膜的半径中心测定厚度，每个膜取4个厚度测定值，最大厚度和最小厚度之间的差值为厚度极差，同时根据测定值计算平均值，然后用厚度极差除以厚度平均值计算百分比，作为膜均匀性的评价指标，同时用光镜观察膜的光滑程度。试验结果见下表2。表2各组肠溶包衣膜的均匀性和光滑性试验数据(n＝4)试验结果表明，本发明实施例1-3的肠溶包衣膜在干燥状态下表面光滑，没有发现裂缝和褶皱，且膜的均匀度较好，而对比例1-2、5-6的干燥肠溶包衣膜出现了面积大小不同的褶皱，不利于抵抗压制强度和释放均匀性。(3)膜机械性考察将各组晾干后的膜剪成2cm×4cm大小的长方形，用游标卡尺测量膜宽和厚度，计算横截面积。将膜的短边固定在电子拉力测定仪上，在室温下以5mm/min的速度匀速拉伸直至膜断裂，计算抗张强度(δ＝拉力/膜初始横截面积)和断裂伸长率(断裂伸长率＝膜伸长长度/膜初始长度)，作为膜机械性的评价指标。表3各组肠溶包衣膜的抗张强度和断裂伸长率试验数据(n＝4)试验结果表明，本发明实施例1-3的肠溶包衣膜与对比例1-2、5-6相比，具有明显较好的抗张强度和断裂伸长率，有利于抵抗外层压制过程中出现肠溶包衣膜破裂。试验例2：包芯片在不同ph介质中的溶出度和均一性考察(1)在ph2.0介质中的溶出考察分别量取0.1mol/l盐酸溶液750ml置溶出杯内，实际量取的体积与规定的偏差应在±1％范围内，待溶出介质温度恒定在37℃±0.5℃，取实施例1-3和对比例1-6的供试品各3片分别投入溶出杯中，启动搅拌装置，分别在5min、10min、15min、20min、30min、45min和60min取样，测定吸光度，分别以阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的累积溶出释放量(％)对溶出时间(min)作图，结果见图1和图2。图1的结果表明，在ph2.0的介质中，实施例1-3和对比例3的包芯片在60min内未检测出有阿司匹林释放，而对比例1-2、4-6检测到少量阿司匹林。另外，实施例1-3的包芯片在ph2.0的介质中能快速释放硫酸氢氯吡格雷，60min的累积溶出释放量(％)最高达到99.56％，且均一性良好，而未使用山嵛酸甘油酯的对比例3的包芯片在60min的累积溶出释放量(％)为90.65％，表明山嵛酸甘油酯的使用对硫酸氢氯吡格雷层的溶出速度具有显著影响。(2)在ph6.8介质中的溶出考察量取ph6.8的磷酸盐缓冲液750ml置溶出杯内，实际量取的体积与规定的偏差应在±1％范围内，待溶出介质温度恒定在37℃±0.5℃，取实施例1-3的供试品各3片分别投入溶出杯中，启动搅拌装置，分别在5min、10min、15min、30min、45min、60min、90min和120min取样，测定吸光度，计算阿司匹林的累积溶出释放量(％)，结果见下表4。表4ph6.8介质中阿司匹林的累积溶出释放度(n＝3)结果表明，本发明实施例1-3的复方制剂在120min内能均匀释放，均一性较好。试验例3：体外稳定性考察本试验考察了实施例1-3和对比例1-6的复方阿司匹林硫酸氢氯吡格雷包芯片在高温(40℃和60℃)、高湿环境(75％rh和92.5％rh)和光照条件下30天的稳定性。结果见下表5。表5各组复方包芯片在高温高湿下的稳定性数据试验结果表明，实施例1-3的复方包芯片在高温、高湿和光照下放置30天后，稳定性明显优于对比例1-6。试验例4：体内动力学试验本发明以6只犬为试验动物，采用双制剂双周期交叉实验设计，对本发明的复方阿司匹林硫酸氢氯吡格雷包芯片(实施例1)和普通双层片(配方同实施例1，但是将阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷分别制粒后压制成上下双层片，然后包肠溶衣)进行了体内药动学实验研究，建立了阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的体内分析方法，采用非隔室模型法计算了受试制剂与参比制剂的药物动力学参数，并分别计算了两种制剂中阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的生物利用度。结果见下表6。表6本发明包芯片和普通双层片的生物利用度(n＝3)阿司匹林auc0-t(ng·h·ml-1)氯吡格雷auc0-t(ng·h·ml-1)本发明包芯片1028.6±45.81202.2±62.3普通双层片897.5±52.1956.5±31.5体内药动学实验结果表明：与普通双层片相比，本发明复方制剂中阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷的生物利用度均有显著提高。当前第1页12