本发明属于超声波治疗技术领域，具体涉及用于超声透药治疗痛风性关节炎的中药凝胶制剂及其制备方法。
背景技术：
痛风性关节炎的发病机制为：组织中尿酸的浓度升高到一定程度，发生尿酸盐沉积，常见部位为关节囊、软骨和骨端骨松质，亦可见于肾脏及皮下结缔组织。尿酸盐常沉积在四肢关节部位，引起关节软组织的炎症反应，导致痛风性关节炎的发生。痛风性关节炎是中老年人的常见疾病，目前发病人群呈年轻化的趋势。该病起病急骤，疼痛剧烈，患者非常痛苦。痛风性关节炎急性期主要表现为关节局部肿胀，疼痛，皮肤暗红，压痛明显，不敢活动。急性发作后1周左右，症状虽然逐渐减轻，但仍然会残留疼痛，影响患肢活动。本病常间歇发作，随病情发展间歇期会越来越短，可因酗酒、暴食、过劳或精神紧张而诱发，部分患者可转为慢性，至晚期可因尿酸盐沉积痛风石累及关节，造成关节强直而丧失功能，甚至关节严重破坏。
中医药在治疗该类疾病方面有一定的优势，但该病目前仍为无法根治的疾病，临床多以控制症状为主。治疗痛风性关节炎的中药多为口服剂型，如申请号为cn201010214332一种用于预防和治疗痛风性关节炎及高尿酸血症的药物组合物、cn201510295094一种用于痛风性关节炎的药物组合物等发明专利。现行的用于治疗该病的中药口服制剂，大多含有毒性较大的成分，长期服用会产生胃肠道反应、肝肾功能损害等毒副作用。普通中药贴膏因存在皮肤不良反应、透皮吸收率低、起效慢、疗效差、疗程长等缺点，患者大多不愿意接受。
超声波可通过其辐射压和空化效应，实现皮肤和组织屏障的开放，可形成药物进入体内的生物通道，促进药物经皮肤透入体内。超声波通过改变细胞膜和组织膜脂质结构的排列顺序，增加皮肤和组织的通透性，为药物进入体内提供了动能，可有效的提高药物的透皮速率，特别是能够实现蛋白、中药有效成分等大分子药物的透入(samirmitragotri，1995)。用超声波局部透入中药有效成分治疗痛风性关节炎，可迅速形成和提高中药大分子有效成分的局部组织浓度，大大增加药物止疼消肿等疗效，避免了全身毒副作用，这种方法在临床受到医生和患者的普遍欢迎。
超声波治疗时需要将换能器产生的声束发射进入人体组织发挥生理效应。由于声波在不同密度的媒质界面上会发生反射、折射和散射现象，大大增加了声波的阻抗，导致声波的衰减，严重影响了声波的正常传播。为了保证超声波治疗时声束的正常传播，将一种导声物质耦合在声头与皮肤之间，便于充填空隙，防止有空气层而产生界面反射，以利于超声能量的透过，这种物质称为超声耦合剂。
yy0299-2016_医用超声耦合剂标准强制要求，医用超声耦合剂应为高分子水凝胶外用制剂。
目前为止，尚没有见到用于超声药物透入治疗的，承载痛风性关节炎治疗中药的凝胶制剂面世。
技术实现要素：
本发明的目的是以超声透药的凝胶制剂承载中药提取物成分，在超声药物透入治疗中发挥耦合媒质和承载释放药物的双重作用，增加一种治疗痛风性关节炎的外用中药剂型。本发明的技术特征是在超声透药的凝胶制剂中直接加载了中药提取物成分。以期实现超声透药技术提高中药外治的透入效率，从而提高治疗作用。
本发明可以通过以下技术方案实现：
本发明的一种治疗痛风性关节炎的超声透药凝胶制剂，包括中药提取物、凝胶、组织稳定剂、透皮促进剂、防腐剂、分散剂和水或非水溶剂；其中，所述中药提取物包括生大黄、白茅根、七叶一枝花、芒硝、冰片和樟脑。
进一步，所选用的中药提取物成分由中药饮片加工制取。
进一步，所述凝胶选自海藻酸盐、丙烯酰胺聚合物、环糊精、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚丙烯酸酯中的一种或两种。
进一步，所述组织稳定剂为透明质酸钠、白蛋白、尿囊素、硫酸软骨素中的一种或两种。
进一步，所述透皮促进剂为氮酮、薄荷脑中的一种或两种。
进一步，所述的防腐剂为山梨酸钾、脱氢乙酸钠、对羟基苯甲酸丙酯、丙酸钙、双乙酸钠、乳酸钠、纳他霉素的一种或两种。
进一步，所述的分散剂为浓度为90％及以上的乙醇、丙二醇、丙三醇或聚乙二醇的一种或两种。
进一步，所述的浓度为50％及以下的非水溶液为乙醇、丙二醇、丙三醇或聚乙二醇中的一种或两种。
一种治疗痛风性关节炎的超声透药凝胶制剂的制备方法，包括以
下步骤：
步骤1，将选中的所述凝胶成分和所述组织稳定剂经称重后置于容器中充分混合，将分散剂倾入所述容器中，充分搅拌，形成分散液；
步骤2，在搅拌的同时，向分散液中快速加入适量水或非水溶液，混匀后自然静止放置，待所述容器中的溶质充分溶胀后制成半流动的溶胀液；
步骤3，将所述透皮促进剂和所述防腐剂称重后倾入另一容器，缓慢倾入水或非水溶液至预定量，充分搅拌溶解后逐渐加入充分溶胀的所述溶胀液，顺一个方向缓慢搅拌，形成凝胶制剂；
步骤4，在所述凝胶制剂中按比例加入中药提取物成分，搅拌均匀，形成中药凝胶制剂。
本发明的特点是：具有清热解毒、消肿止痛、清热除湿之功效，而且由于该凝胶制剂为中药外用剂型，通过体外进行超声透药，既保持了良好的超声耦合性能，又增加了中药有效成分载体和贮库的功用，避免产生胃肠道反应、肝肾功能损害等毒副作用，降低了皮肤的不良反应、提高了透皮吸收率、起效快、疗效明显，能使关节红、肿、热、痛迅速得以控制，骨关节僵硬、活动受限明显改善，使关节功能得以恢复和保持。
具体实施方式
以下以实施例对本发明做进一步的说明：
本发明的一种治疗痛风性关节炎的超声透药凝胶制剂，包括中药提取物、凝胶、组织稳定剂、透皮促进剂、防腐剂、分散剂和水或非水溶剂。
本发明为中药外用剂型，其中，中药提取物包括生大黄、白茅根、七叶一枝花、芒硝、冰片和樟脑。主要是针对属热性病证的痛风性关节炎急性发作期，用于超声透药治疗。本发明对于凡是关节局部呈现红肿热痛的各种关节炎症均可适用。本发明的药理机制为：
大黄：解毒消痈，清热除湿功效；
芒硝：润燥软坚，清火消肿
白茅根：凉血止血，清热利尿。
七叶一枝花：清热解毒，消肿止痛
上述四味药均为寒凉、苦寒类药物，外用均有清热解毒、消肿止痛、清热除湿之功效。现代药理研究大黄、七叶一枝花还是广谱抗生素，具有杀菌、消炎的作用。它们再配以有微温、促进透皮的作用的冰片、樟脑，对于局部红、肿、热、痛的痛风性关节炎、关节滑膜炎、蜂窝组织炎等热性疾病，具有非常好的疗效。本发明以中药大黄、芒硝为君药，白茅根、七叶一枝花为臣药，冰片、樟脑为佐药。所选用的中药提取物成分由中药饮片加工制取，用量为10～50％；其中，各成分占中药提取物总量的比例为：生大黄25％，白茅根25％，七叶一枝花25％，芒硝15％，冰片5％，樟脑5％。
所述凝胶选自海藻酸盐、丙烯酰胺聚合物、环糊精、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚丙烯酸酯中的一种或两种，用量为3～5％。所述组织稳定剂为透明质酸钠、白蛋白、尿囊素、硫酸软骨素中的一种或两种，用量为0.5％～5％。所述透皮促进剂为氮酮、薄荷脑中的一种或两种，用量为0.5～5％。所述的防腐剂为山梨酸钾、脱氢乙酸钠、对羟基苯甲酸丙酯、丙酸钙、双乙酸钠、乳酸钠、纳他霉素的一种或两种，用量为0.01～2％。所述的分散剂为浓度为90％及以上的乙醇、丙二醇、丙三醇或聚乙二醇的一种或两种，用量为5～10％。
实施例1：
本发明提供的治疗痛风性关节炎的超声透药凝胶制剂，可由以下重量配比的原药材制备而成：
中药提取物20，其中，生大黄5，白茅根5，七叶一枝花5，芒硝3，冰片1，樟脑1；
海藻酸盐1.5；
羧甲基纤维素钠1.5；
透明质酸钠0.5；
尿囊素0.5；
氮酮0.5；
山梨酸钾0.5；
浓度为90％的甘油5；
浓度为95％的丙二醇5；
余量为蒸馏水65。
本发明中药凝胶制剂的制备过程：
步骤1，将上述海藻酸盐、羧甲基纤维素钠、透明质酸钠成分，经称重后置于容器中充分混合，将甘油和丙二醇倾入所述容器中，充分搅拌均匀，形成分散液，其中所述分散液分散过程温度应不大于30℃；
步骤2，在搅拌的同时，向分散液中快速加入蒸馏水，混匀后自然静止放置24小时以上，待所述容器中的溶质充分溶胀后制成半流动的溶胀液，其中所述溶胀液溶胀过程的温度应不大于45℃；
步骤3，将尿囊素、氮酮、山梨酸钾称重后倾入另一容器，缓慢倾入蒸馏水中至预定量，充分搅拌溶解后逐渐加入所述溶胀液，顺一个方向缓慢搅拌，搅拌速度小于20转/分钟，搅拌时间不小于2小时后形成水凝胶剂；
步骤4，将上述中药提取物称重后倾入另一容器，缓慢倾入蒸馏水至预定量，充分搅拌溶解后逐渐加入到水凝胶剂中，按顺时针充分搅拌后形成中药凝胶剂，最后装瓶。
实施例2：
本发明的凝胶制剂，由以下重量配比的原药材制备而成：
中药提取物30，其中，生大黄7.5，白茅根7.5，七叶一枝花7.5，芒硝4.5，冰片1.5，樟脑1.5；
羟丙基甲基纤维素5；
白蛋白5；
氮酮0.5；
双乙酸钠0.5；
浓度为90％的丙二醇5；
余量为浓度为50％乙醇54。
本发明中药凝胶制剂的制备过程：
步骤1，将上述羟丙基甲基纤维素、白蛋白经称重后置于容器中充分混合，将丙二醇倾入所述容器中，充分搅拌形成分散液，其中所述分散液分散过程温度不大于25℃；
步骤2，在搅拌的同时，向分散液中快速加入浓度为50％乙醇溶液，混匀后自然静止放置24小时以上，待所述容器中的溶质充分溶胀后制成半流动的溶胀液，其中所述溶胀液溶胀过程的温度不大于35℃；
步骤3，将氮酮、双乙酸钠称重后倾入另一容器，缓慢倾入浓度为50％乙醇至预定量，充分搅拌溶解后逐渐加入溶胀液，顺一个方向缓慢搅拌，搅拌速度小于20转/分钟，搅拌时间不小于2小时后形成凝胶剂；
步骤4，将上述中药提取物称重后倾入另一容器，缓慢倾入浓度为50％乙醇至预定量，充分搅拌溶解后逐渐加入到凝胶剂中，按顺时针充分搅拌后形成中药凝胶剂，最后装瓶。
效果：
应用超声电导仪，局部透射本发明的治疗痛风性关节炎的超声透药凝胶制剂，治疗痛风性关节炎(急性期)，并进行临床观察，观察的目的：通过考察超声电导透射中药凝胶制剂治疗痛风性关节炎(急性期)的疗效，探索痛风性关节炎中药凝胶制剂局部治疗的有效性和安全性。方法：采用随机双盲的方法选择足踝部痛风性关节炎(急性期)患者61例并分为超声电导药物、药物冷敷两组，分别应用超声电导透射痛风性关节炎中药凝胶制剂及传统中药冷敷进行治疗，对治疗后患者疼痛和足踝功能评分指标进行比较。结果：超声电导透射痛风性关节炎中药凝胶制剂的方法较传统中药外用的方法治疗痛风性关节炎(急性期)更加有效(见表1、表2)。结论：超声电导透射本发明的治疗痛风性关节炎的超声透药凝胶制剂，在治疗痛风性关节炎(急性期)方面是一种安全、高效的中药外用方法。
表1两组病例治疗后vas疼痛评分比较(x±s)
注：与本组治疗前比较，*p＜0.05，与b组治疗后比较△p＜0.05。
表2两组病例治疗后足踝功能aofas评分比较(x±s)
注：与本组治疗前比较，*p＜0.05，与b组治疗后比较△p＜0.05。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。