一种含有抗生素的人工晶状体及其制作方法与流程

本发明属于医学用人工晶状体的制备领域，特别涉及用聚氨酯-丙烯酸酯类材料作为主体快速制作含抗生素的人工晶状体的方法。

背景技术：

现人眼内用软性人工晶状体主要采用硅凝胶、亲水性聚丙烯酸酯及疏水性聚丙烯酸酯等材料，特别是聚丙烯酸酯类人工晶状体已经成为临床选择主流。聚丙烯酸酯类人工晶体在工业上多仍采用热聚合方式，在热引发剂的作用下通常需要将材料在高温条件固化24小时以上，聚合反应时间长，耗能多；人工晶状体材料聚合后多为材料片，材料去毒后仍需后期机器切削、打磨、抛光等，生产周期长；且聚丙烯酸酯类人工晶体在使用过程中有襻断裂的情况发生，反映此类材料的力学性能有待加强。

眼内炎是一种严重的可致盲疾病，而大部分感染性眼内炎是在眼科手术特别是白内障手术后发生。白内障的手术中一期植入人工晶状体已经是标准手术操作，因此人工晶状体作为一种既有眼内植入术，是一种理想的载药载体将药物送入眼内。近年来有多种研究在人工晶状体上载药，多采用表面修饰或是在人工晶体襻上载药的方式。由于聚丙烯酸酯型人工晶状体的原料毒性高，且部分丙烯酸酯类单体会与加替沙星发生化学反应，改变加替沙星的性质，因此无法直接将加替沙星混入丙烯酸酯类单体里做人工晶状体。

聚氨酯是一类综合性能优秀的材料，其已经广泛应用于生物医学领域。其具有优良的韧性和弹性，加工性能好，加工形式多样；毒性符合医用要求，生物相容性好，无致畸变作用，无过敏反应。在bozukovad等人的研究中，已成功用热聚合的方式制作出可生物用的纯聚氨酯人工晶状体,但其合成周期长，透光率仍有上升空间。

光固化是一种节能环保的高分子聚合方式，在人工晶状体的制作方面也有运用，比如美国专利5290892中的光引发制作晶状体材料。光固化引发剂分紫外光波段光引发剂和可见光波段光引发剂两类，为了减少紫外光对视网膜及黄斑组织的损害，人工晶状体材料中多加入紫外光屏蔽剂，屏蔽剂的作用使得紫外光段引发剂无法迅速有效聚合人工晶状体材料。在专利cn1264472中，描述了在蓝光光源下用可见光引发剂聚合人工晶状体材料。此方法快速，但固化后材料片仍需要切削打磨、抛光等工艺，生产周期长。

技术实现要素：

本发明目的针对现有技术中药物无法直接混入晶状体原料，以及人工晶状体的强度和透明性不能兼顾的问题，提供一种高强度、高透光性的光固化且含有抗生素的人工晶状体及其制作方法。

本发明采用如下技术方案：一种含有抗生素的人工晶状体，至少由0.1-5重量份的抗生素、20-80重量份的聚氨酯丙烯酸酯预聚体、20-80重量份的活性稀释剂、0.1-5重量份的光引发剂、0.1-3重量份的紫外光吸收剂混合后，经过光固化得到。所述抗生素与其余组分相溶，且不发生化学反应。

一种含有抗生素的人工晶状体的制备方法：包括以下步骤：

(1)将抗生素溶于活性稀释剂中；

(2)加入聚氨酯丙烯酸酯预聚体、光引发剂、紫外光吸收剂，混合均匀。

(3)将步骤(2)里的混合物注入透明模具中。透明模具内人工晶状体形状为任何符合人体工学的眼内植入物形状，模具内人工晶状体光学部分为镜面级光滑。

(4)步骤(3)的模具在光照下进行光固化。

(5)将步骤(4)中固化好的成品脱模，纯化去除未反应单体，真空干燥。

得到的光固化人工晶状体通常采用密封灭菌保存，灭菌方式为放射线灭菌。

进一步地，步骤(1)中的聚氨酯丙烯酸酯预聚体通过如下方法得到：在氮气气氛下，在催化剂及阻聚剂的作用下，将聚醚多元醇逐滴加入到异氰酸酯中，反应完全，反应时间2-5小时，反应温度30-60℃，再将羟基丙烯酸树脂逐滴加入，反应温度40-80℃，反应时间3-6小时，其中异氰酸酯、聚醚多元醇、羟基丙烯酸树脂按照摩尔比n:1:(2n-1.9)投料，n为任意大于等于2的常数；或是先将羟基丙烯酸树脂先逐滴加入异氰酸酯中反应完全，再将聚醚多元醇逐滴加入反应至结束。红外光谱监测产物至异氰酸根特征峰消失。聚氨酯丙烯酸酯预聚体可为自制或者直接购买商业成品。

进一步地，所述异氰酸酯为芳香族异氰酸酯或脂肪族异氰酸酯，具体包括但不限于甲苯二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、二苯基甲烷二异氰酸酯、二环己基甲烷二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、赖氨酸二异氰酸酯；所述聚醚多元醇具体包括但不限于各分子量的聚乙二醇、聚丙二醇、聚四氢呋喃二醇；所述羟基丙烯酸树脂包括但不限于丙烯酸-2-羟基乙酯、丙烯酸-2-羟基丙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯。

进一步地，活性稀释剂由一种或多种单体组成，所述单体带不饱和双键单官能团或带不饱和双键多官能团，包括但不限于功能性丙烯酸酯类、乙烯基醚类。

进一步地，光引发剂应本体及光裂解产物无毒，可为一种或多种搭配使用；例如：irgacure819、irgacuretpo。

进一步地，紫外光吸收剂能至少截止380nm以下波长光但吸收范围不超过400nm以上波长的单体，房水条件下不发生析出、转移、毒性。例如：苯并三唑、三嗪类紫外线吸收剂。

进一步地，步骤(5)的纯化方式为化学溶剂浸泡，溶剂不与抗生素反应、且可洗脱其他单体成分。

进一步地，抗生素包括但不限于加替沙星、左氧氟沙星、阿米卡星、妥布霉素。

本发明的有益效果在于：

(1)本发明制备的人工晶状体可实现大剂量抗生素的载入，可实现足量抗生素的释放，药物缓释可达1月以上，有效抗击眼内有害菌，其与眼组织的生物相容性好；

(2)本发明的制备方法成本低，方法简单可行，制作工序耗时短，经济环保。

(3)本发明制备的人工晶状体透光率高、力学性能好，生物相容性好。

附图说明

图1为含加替沙星的人工晶状体成品；

图2为含加替沙星的人工晶状体透光率；

图3为加替沙星原药与人工晶状体中释出药物成分对比(上：加替沙星原药下：人工晶状体释出成分)；

图4为加替沙星缓释性能图；

图5为人工晶状体体外抗菌性能(control：未添加人工晶体的细菌活性；acrylic：添加丙烯酸酯类人工晶体的细菌活性：2μg/mlgat:添加2μg/ml加替沙星溶液的细菌活性；pua-gat：添加含加替沙星的聚氨酯丙烯酸酯人工晶体的细菌活性)；

图6为丙烯酸酯类人工晶状体与含抗生素的聚氨酯丙烯酸酯人工晶体拉伸强度；

图7为丙烯酸酯类人工晶状体与含抗生素的聚氨酯丙烯酸酯人工晶体断裂拉伸率。

具体实施方式

实施例1：本实施例制备一种含加替沙星成分的可折叠人工晶状体。

制备方法包括以下步骤：

(1)制备一种聚氨酯丙烯酸酯预聚物：异氰酸酯:聚醚多元醇:羟基丙烯酸酯的摩尔比为2:1:2.1。反应容器为250ml四口烧瓶，连接顶置式机械搅拌器、回流冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计，通氮气，加热装置为油浴锅。在四口烧瓶中投入4.4456g异佛尔酮二异氰酸酯及催化剂二月桂酸二丁基锡0.0086g，在60℃逐滴添加10.0000g聚乙二醇-1000。反应2小时后，缓慢加入2.4385g丙烯酸-2-羟基丙酯及0.0273g对苯二酚，升温至80℃继续反应3小时，得到透明粘稠液体，密封阴凉处保存。

(2)制备光固化树脂组分：将0.7910g(1)制备的产物、0.1978gn-乙烯基吡咯烷酮、0.0010g加替沙星、0.0494girgacure819、0.0099gruva93充分混合成含抗生素的低粘度树脂，静置去除气泡。

(3)将(2)制备的液体树脂用针筒小心注入模具内，模具密封固定，放入光固化箱。

(4)使用500w高压汞灯在距离20cm处照射10分钟。

(5)关闭汞灯，取出打开模具，用镊子取出固化好的人工晶状体，浸入石油醚-乙醚混合溶液(体积比85:15)中1小时洗去未反应单体，再用双蒸水清洗3次，置于真空干燥箱内在25℃完全干燥。将干燥后的人工晶状体密封，使用伽马射线辐照灭菌。

制备出的含加替沙星的人工晶状体材料外观规整(如图1所示)，其力学性能显著优于丙烯酸酯类人工晶状体(如图6和7所示)，可见光透光率超过95％，可阻挡380nm以下的紫外光(如图2所示)，加替沙星不变性(如图3所示)且可实现长期释放(如图4所示)，抗菌性能好(如图5所示)，细胞相容性好。

实施例2：本实施例制备一种含左氧氟沙星成分的可折叠人工晶状体。

制备方法包括以下步骤：

(1)制备一种聚氨酯丙烯酸酯预聚物：甲苯二异氰酸酯:聚四氢呋喃-1000:丙烯酸-2-羟基乙酯的摩尔比为5:1:8.1。反应容器为250ml四口烧瓶，连接顶置式机械搅拌器、回流冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计，通氮气，加热装置为油浴锅。在四口烧瓶中投入丙烯酸-2-羟基乙酯9.4057g及0.0930g对苯二酚，在30℃逐滴添加8.7100g甲苯二异氰酸酯，反应5小时后，缓慢加入10.0000g聚四氢呋喃-1000，升温至40℃继续反应6小时，得到透明粘稠液体，密封阴凉处保存。

(2)制备光固化树脂组分：将0.8760g①制备的产物、1.7520g甲基丙烯酸异冰片酯、1.7520gn-乙烯基吡咯烷酮、0.219g左氧氟沙星、0.0044girgacuretpo、0.1314gruvabapo充分混合成含抗生素的低粘度树脂，静置去除气泡。

(3)将(2)制备的液体树脂用针筒小心注入模具内，模具密封固定，放入光固化箱。

(4)使用500w高压汞灯在距离20cm处照射60分钟。

(5)关闭汞灯，取出打开模具，用镊子取出固化好的人工晶状体，浸入石油醚-乙醚混合溶液(体积比85:15)中1小时洗去未反应单体，再用双蒸水清洗3次，置于真空干燥箱内在25℃完全干燥。将干燥后的人工晶状体密封，使用伽马射线辐照灭菌。

制备出的含加替沙星的人工晶状体材料外观规整，其力学性能显著优于丙烯酸酯类人工晶状体，可见光透光率超过95％，可阻挡380nm以下的紫外光，加左氧氟沙星不变性且可实现长期释放，抗菌性能好，细胞相容性好。