一种阿塞那平或其盐的贴剂及其制备方法与流程

本发明涉及医药制剂
技术领域：
，具体涉及一种阿塞那平或其盐的贴剂及其制备方法。
背景技术：
：马来酸阿塞那平(asenapine)，商品名为saphris，2009年8月14日美国fda批准由scheringplough公司生产。该药用于成年人精神分裂症、狂躁症或与i型双向情感障碍混合发作的紧急治疗。其cas号为85650-56-2，其化学结构式如下：阿塞那平的作用机制可能与多巴胺d2和5-羟色胺2a的拮抗作用有关；其舌下给药后经醛糖酸化代谢，并通过细胞色素p450酶氧化代谢，平均消除半衰期为24h；适应于治疗精神分裂症和双相i型障碍的躁狂或混合型发作。阿塞那平脱甲基杂质是制剂保存过程中的最常见杂质，有效控制该杂质的转变及限量，对于实际临床应用具有重要价值。已有报道将阿塞那平做成贴剂剂型应用使用，例如：现有技术cn201180020965.1提供了一种阿塞那平的皮肤刺激抑制剂，其含有选自胆固醇、胆固醇衍生物和胆固醇类似物中的甾醇化合物，且用于减少由药物及药物以外的经皮吸收制剂(选自月桂酸二乙醇胺、丙二醇单月桂酸酯和山梨糖醇酐单月桂酸酯)中使用的配合剂引起的皮肤刺激。还有，cn201380039623.3提供了一种贴附剂的制造方法，将阿塞那平或其药学上容许的盐与粒度分布的累积体积成为50％的粒径d50为40～1000μm的乙酸钠按照所述乙酸钠及由所述乙酸钠生成的二乙酸钠的粒径d50成为10μm以下的方式进行混合，而获得含有所述二乙酸钠及所述阿塞那平或其药学上容许的盐的混合物；和形成粘合剂层的工序。解决间皮肤透过性的差异变大的问题。还有，cn201680043630.4提供了贴剂，其具备支持体、和层叠在支持体的单面上的粘合剂层，且粘合剂层含有阿塞那平或其药学上可接受的盐、粘合基剂、和低分子胺。主要目的是提高贴剂的粘合力。但是，前述三件现有技术对于阿塞那平物质在贴剂中保存和使用时的稳定性未能得到有效控制。另外，cn201680043642.7提供了备支持体、和层叠在支持体上的粘合剂层的贴剂的制造方法，所述方法包括：混合阿塞那平的酸加成盐、(甲基)丙烯酸酯(共)聚合物和脱盐剂，得到粘合剂组合物的工序；和将粘合剂组合物成形而得到粘合剂层的工序。该方案虽有效控制了分解物的生成量，但对于刺激性及均匀性则存在明显不利，主要是脱盐剂容易引起物质的不稳定。并且，申请人通过大量的实验研究发现，将前述技术方案进行组合，很难得到平衡稳定性、刺激性、均匀性及粘合力的方案，仍需进一步开发新的技术方案来解决前述问题。技术实现要素：鉴于现有技术存在的问题，本发明提供了一种具有良好稳定性、刺激性、均匀性及粘合力的阿塞那平或其盐的贴剂及其制备方法。本发明通过以下技术方案来实现：一种阿塞那平或其盐的贴剂，贴剂由含药物的胶粘层压制在支撑体上形成，其中，胶粘层包含苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯(sis)嵌段共聚物，由酚醛树脂和多萜烯树脂组成的增粘剂，由聚丁烯和液体石蜡组成的软化剂，以及由己二酸二异丙基酯和癸二酸二乙酯组成的吸收促进剂；以及阿塞那平质量0.01％～0.1％的l-抗坏血酸棕榈酸酯，和无定型状态的阿塞那平或其盐。本发明实现的原理可能包括：通过特定的增粘剂和软化剂选择，有效提高了贴剂的粘合力，并且通过特定促进剂、l-抗坏血酸棕榈酸酯及无定型状态的阿塞那平选择，有效改善了刺激性和吸收效果，并且研究发现具有良好的均匀性和稳定性。当然，相关效果的实现依赖于每种物质组成的选择，是整体上实现了前述效果，并不局限于前述各物质选择实现的效果。作为本发明的一种优选技术方案，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯(sis)嵌段共聚物占胶粘层的总质量的10％-25％。作为本发明的一种优选技术方案，所述酚醛树脂和多萜烯树脂的质量之和是阿塞那平的重量的5-15倍，酚醛树脂和多萜烯树脂质量比为(2:1)～(1:2)；按胶粘层的总量计，所述增粘剂占总质量为40％-70％。所述酚醛树脂是指甲醛和苯酚在酸性催化剂或者碱性催化剂作用下经由缩聚制得的醇溶性酚醛树脂。多萜烯树脂(terpeneresin)，又称萜烯树脂或多萜树脂，是由松节油、β-蒎烯、萜二烯等萜烯类聚合制得的黏稠液至脆性固体的热塑性树脂。作为本发明的一种优选技术方案，聚丁烯和液体石蜡的重量比例为(1:1)～(2:1)，二者组成的软化剂占胶粘层的总质量的15％-35％。采用此比例的增粘剂和软化剂，阿塞那平在胶粘层具有良好的分散状态，并且具有优异的粘附效果。本发明所述材料均可通过市售获得。作为本发明的一种优选技术方案，己二酸二异丙基酯和癸二酸二乙酯的质量占胶粘层的总质量的3％-10％。其中，胶粘层各组分的质量百分比之和为100％。作为本发明的一种优选技术方案，制备无定型状态的阿塞那平或其盐的方法包括：形成液态溶液，溶液包含溶剂及阿塞那平或其盐，雾化该液态溶液成为小滴，然后去除溶液的溶剂，得到无定型的阿塞那平。所述溶剂优选自丙酮，阿塞那平与溶剂的质量/体积比为0.5-3g/100ml，优选1g/100ml，通过喷雾干燥喷雾得到阿塞那平无定型粉末。通过前述贴剂辅料的选择和原料状态选择，在制备过程及保存过程中均未有发现出现明显的结晶物析出，从而有效的保证了吸收效果，降低了刺激性，提高了贴剂的均匀性。本发明进一步提供了一种所述贴剂的制备方法，包括：将包括增粘剂的基质溶解/分散在有机溶剂中，其中，增粘剂由酚醛树脂和多萜烯树脂组成,然后搅拌并与溶解/分散于合适有机溶剂中的除增粘剂、阿塞那平外的前述各组分混合；然后加入无定型的阿塞那平分散均匀，得到的溶液/混悬液；得到的溶液/混悬液应用在经二甲硅油处理的释放衬里(优选聚丙烯)中，干燥得压敏胶粘层，将得到的压敏胶粘层与聚对苯二甲酸乙酯基质压层，随后剪切成合适的大小和形状。所述合适有机溶剂包括但不限于甲苯、己烷、醋酸乙酯、n-甲基-2-吡咯烷酮等。作为一种优选实施方案为：得到的溶液/混悬液应用在经二甲硅油处理的释放衬里中，随后在80℃下干燥15min以形成厚度为20μm-60μm的压敏胶粘层；将得到的压敏胶粘层与聚对苯二甲酸乙酯基质压层，随后剪切成合适的大小和形状。本发明相对于现有技术的有益效果包括：该贴剂与现有技术的贴剂方案对比，具有优异的稳定性、低刺激性、良好均匀性及粘合力，适合临床广泛使用。附图说明图1为本发明中无定型状态的阿塞那平的x-ray示意图。具体实施方式以下结合附图和具体实施例，对本发明进一步说明。实施例1将马来酸阿塞那平与丙酮按照质量/体积比为1g/100ml配置溶液500ml，室温下均匀搅拌3h后，通过喷雾干燥喷雾得到阿塞那平无定型粉末。无定型状态的阿塞那平的x-ray如图1所示。喷雾干燥条件：喷雾干燥仪；氮气流压：600l/h；进风温度：90℃；出风温度：43℃；进料量：5ml/min；通针频率：15秒/次。实施例2-5表1实施例2-5的配方表单位g实施例2实施例3实施例4实施例5马来酸阿塞那平4.54.54.54.5sis16161616酚醛树脂15201925多萜烯树脂30201520聚丁烯10101211液体石蜡105611己二酸二异丙基酯2.52.52.52.5癸二酸二乙酯2.52.52.52.5l-抗坏血酸棕榈酸酯4.5mg4.5mg4.5mg4.5mg将前述比例的各物质溶解/分散于甲苯溶剂中，然后加入实施例1制备得到无定型的阿塞那平，分散均匀，得到的溶液/混悬液应用在经二甲硅油处理的释放衬里-聚丙烯中，随后在80℃下干燥15min以形成厚度为40μm的压敏胶粘层；将得到的压敏胶粘层与聚对苯二甲酸乙酯基质压层，随后剪切成合适的大小和形状。对比实施例1参照cn201180020965.1的实施例的方法，马来酸阿塞那平4.5mg，胆固醇10mg，棕榈酸异丙酯10mg，单乙醇胺2.7mg；分散于甲苯溶剂中，得到的溶液/混悬液应用在经二甲硅油处理的释放衬里-聚丙烯中，随后在80℃下干燥15min以形成厚度为40μm的压敏胶粘层；将得到的压敏胶粘层与聚对苯二甲酸乙酯基质压层，随后剪切成合适的大小和形状。对比实施例2参照cn201380039623.3的实施例1的方法，马来酸阿塞那平7mg，乙酸钠6mg，sis18mg，ipp10mg，石油系增粘树脂52mg，液体石蜡7mg；分散于甲苯溶剂中，得到的溶液/混悬液应用在经二甲硅油处理的释放衬里-聚丙烯中，随后在80℃下干燥15min以形成厚度为40μm的压敏胶粘层；将得到的压敏胶粘层与聚对苯二甲酸乙酯基质压层，随后剪切成合适的大小和形状。对比实施例3参照cn201680043630.4的实施例1的方法，马来酸阿塞那平4.5mg，(橡胶系粘合剂1：sis70mg，pib30mg，增粘树脂-松香甘油酯290mg，液体石蜡40mg)82.8mg，棕榈酸异丙酯10mg，单乙醇胺2.7mg；分散于甲苯溶剂中，得到的溶液/混悬液应用在经二甲硅油处理的释放衬里-聚丙烯中，随后在80℃下干燥15min以形成厚度为40μm的压敏胶粘层；将得到的压敏胶粘层与聚对苯二甲酸乙酯基质压层，随后剪切成合适的大小和形状。对比实施例4参照cn201680043642.7的实施例1的方法，马来酸阿塞那平21.1mg，duro-tak87-251674.7mg，氢氧化钠4.2mg；分散于甲苯溶剂中，得到的溶液/混悬液应用在经二甲硅油处理的释放衬里-聚丙烯中，随后在80℃下干燥15min以形成厚度为40μm的压敏胶粘层；将得到的压敏胶粘层与聚对苯二甲酸乙酯基质压层，随后剪切成合适的大小和形状。其中，对比实施例1-4的马来酸阿塞那平未市售获得，未经无定型化处理。稳定性试验实施例2-5和对比实施例1-4的制剂在室温下储存3个月后，目测观测外观，结果显示在表5中。有结晶沉淀的制剂评价为“n”，而没有结晶沉淀的制剂评价为“y”。结果如表2所示：表2结晶沉淀观测结果样品实施例2实施例3实施例4实施例5观测结果yyyy样品对比实施例1对比实施例2对比实施例3对比实施例4观测结果nnnn粘附性试验实施例2-5，和对比实施例1-4的制剂都接受用拉伸试验机进行的180°剥离试验，用以评价粘附性。得到的结果显示在表3所示。表3粘附性试验结果样品实施例2实施例3实施例4实施例5粘附性(g)492.3467.2480.5473.2样品对比实施例1对比实施例2对比实施例3对比实施例4粘附性(g)301.4420.7280.1127.6从上述实验结果可见，本发明达到现有技术cn201680043630.4的粘结力乃至更好的效果，并且，明显优于其他现有技术。兔皮肤原发性刺激试验实施例2-5，和对比实施例1-4的贴剂在兔子上进行原发性皮肤刺激试验。将每种贴剂应用于去毛的兔子背部72h，并由剥离后的1h、24h和48h的皮肤症状确定刺激性指数(p.i.i.)。评价结果分别如表4所示。评价标准：p.i.i稳定性分级p.i.i＝0无刺激性；0＜p.i.i＜2弱刺激性；2≤p.i.i＜5；中等刺激性；5≤p.i.i强刺激性。表4兔皮肤原发性刺激试验结果样品实施例2实施例3实施例4实施例5p.i.i1.11.41.31.2样品对比实施例1对比实施例2对比实施例3对比实施例4p.i.i1.82.12.32.2从上述实验结果可见，本发明达到现有技术cn201180020965.1的低刺激性乃至更好的效果，并且，明显优于其他现有技术。分解物稳定性试验将实施例2-5，和对比实施例1-4得到的贴剂进行贴剂包装，在高温(60℃±2℃)、强光照射(4500lx±500lx)，高湿(92.5％,rh)条件下放置保存，然后取出，浸渍于四氢呋喃(高效液相色谱用等级)10ml中进行提取，添加流动相记载的溶剂40ml，过滤后，在下述分析条件，通过高效液相色谱，测定阿塞那平的分解物(阿塞那平脱甲基杂质)的生成量。实验结果如下表5所示。表5分解物稳定性试验结果样品实施例2实施例3实施例4实施例5杂质限量(％)0.090.130.140.12样品对比实施例1对比实施例2对比实施例3对比实施例4杂质限量(％)0.720.820.620.52色谱柱：glinertsilods-3v；流动相：甲醇：0.1％磷酸(添加10mm十二烷基硫酸钠)＝75：25；测定波长：210nm流速：1.0ml/min；柱温：40℃；试样注入量：10μl；从上述实验结果可见，本发明达到现有技术cn201680043642.7的稳定性乃至更好的效果，并且，明显优于其他现有技术。渗透效果测试将实施例2-5，和对比实施例1-4得到的贴剂，进行阿塞那平的最大皮肤透过速度(通量[μg/cm2/hr])测定。结果如下表6所示：表6渗透效果测试结果样品实施例2实施例3实施例4实施例5[μg/cm2/hr]82.176.778.272.3样品对比实施例1对比实施例2对比实施例3对比实施例4[μg/cm2/hr]36.455.331.628.7从上述实验结果可见，本发明达到现有技术cn201380039623.3的渗透性乃至更好的效果，说明物质具有更好的均匀性，利于渗透；并且，明显优于其他现有技术。综上，从上述实验结果可见，该贴剂与现有技术的贴剂方案对比，具有优异的稳定性、低刺激性、良好均匀性及粘合力，适合临床广泛使用。上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。当前第1页12