本发明涉及克拉霉素缓释微囊技术领域，尤其涉及一种克拉霉素缓释微囊及其制备方法。
背景技术：
微囊技术是运用一定的方法和仪器，使用天然的或合成的高分子材料将固体，液体甚至是气体的微小颗粒包裹在直径为1～500μm的半透性或密封囊膜的微型胶囊内的技术。胶囊内的物质由于与外界环境相隔离可以免受环境的影响，从而保持稳定。在适当条件下，被包封物质又可以释放出来。通过适当手段，可以达到控释效果，微囊技术在生物、医药、农业等等多方面都有广泛应用前景。
目前，现有的微胶囊制备技术无论是喷雾干燥技术、冷冻干燥技术、挤压颗粒然后流化床干燥法，都存在包衣单一的问题，并且特别在克拉霉素缓释微囊的相关领域中，现有的微囊包衣难以有效提高微囊在人体胃部的附着能力，从而大大降低了克拉霉素的缓释效果。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是，如何有效提高克拉霉素微囊在人体胃粘膜上的滞留率。
为了解决以上技术问题，本发明提供了一种克拉霉素缓释微囊及其制备方法，在有效提高克拉霉素微囊在人体胃粘膜上的滞留率的同时，保护胃粘膜。
一种克拉霉素缓释微囊，以克拉霉素为囊心，所述囊心外依次包裹有第一缓释包衣、益生菌包衣和第二缓释包衣，所述第一缓释包衣为羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素中的一种，所述益生菌包衣包括益生菌和益生元，所述第二缓释包衣为丙烯酸树脂ⅳ号和聚乙烯吡咯烷酮中的一种。
进一步的，所述第一缓释包衣和第二缓释包衣的外壁均为磨砂结构，且第二缓释包衣的厚度不大于第一缓释包衣的厚度。
进一步的，所述第一缓释包衣的厚度为4～10μm，所述第二缓释包衣的厚度为2～7μm。
进一步的，所述益生菌为长双歧杆菌、两歧双歧杆菌、嗜热链球菌、嗜酸乳杆菌、德式乳杆菌保加利亚亚种中的一种或多种。
进一步的，所述益生元为异麦芽低聚糖、低聚半乳糖、低聚果糖、低聚木糖、大豆低聚糖中的一种或多种。
进一步的，所述益生元中各个种类的质量份数分别为异麦芽低聚糖10～15%、低聚半乳糖20～35%、低聚果糖15～20%、低聚木糖7～25%、大豆低聚糖9～25%。
进一步的，所述的一种克拉霉素缓释微囊的制备方法，其特征在于，具体步骤为：
a）囊心制备：将克拉霉素原料药进行粉碎，筛选并备用；
b）缓释包衣制备：将第一缓释包衣原料进行热融，并在热融状态下搅拌加入助剂，均匀混合后得到第一缓释包衣材，并备用，将第二缓释包衣原料进行热融，并在热融状态下搅拌加入助剂，均匀混合后得到第二缓释包衣材，并备用；
c）益生菌包衣制备：将益生菌菌种活化后培养，生长至稳定期终止发酵，离心后收集菌体，随后在菌体中加入益生元，接着再前后加入酸性物质和碱性物质，得到益生菌包衣液并备用；
d）微囊制备：将克拉霉素囊心置于流化床中，通入热空气，保持热空气温度为45～63℃，风量为18～40m3/h，使得克拉霉素悬浮流化，然后将第一缓释包衣材通过流化床的喷嘴雾化连续加入，保持雾化压力0.1～0.2mpa，流速8～15ml/min，随后持续进行热风干燥，控制干燥温度为35～45℃，并冷却得到第一微囊产物，接着对第一微囊外壁进行磨砂处理，之后将第一微囊产物放入步骤c）的益生菌包衣液中，并搅拌30～50s，随后进行冻干处理，得到第二微囊产物，之后再在第二微囊产物外包覆隔温薄膜，并放入流化床中，通入热空气，保持热空气温度为25～33℃，风量为20～30m3/h，将第二缓释包衣材通过流化床的喷嘴雾化连续加入，保持雾化压力0.1～0.15mpa，流速7～10ml/min，最后冷却得到克拉霉素缓释微囊。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：采用三层包衣设计，其中两层缓释包衣外均采用磨砂处理，一方面，保证了益生菌包衣在第一缓释包衣外的附着能力和效果，另一方面提高了克拉霉素微囊在人体胃粘膜上的滞留率，并使得滞留率高达38%；采用了益生菌包衣，可有效保护人体的胃粘膜，进一步降低药物对胃粘膜的损伤，具有保护和修复胃粘膜的效果。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐明本发明，应理解下述具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
一种克拉霉素缓释微囊，以克拉霉素为囊心，囊心外依次包裹有第一缓释包衣、益生菌包衣和第二缓释包衣，第一缓释包衣为羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素中的一种，益生菌包衣包括益生菌和益生元，第二缓释包衣为丙烯酸树脂ⅳ号和聚乙烯吡咯烷酮中的一种。
在本实施例中，第一缓释包衣和第二缓释包衣的外壁均为磨砂结构，且第二缓释包衣的厚度不大于第一缓释包衣的厚度，其中，第一缓释包衣的厚度为4μm，第二缓释包衣的厚度为2μm。
在本实施例中，益生菌为长双歧杆菌、两歧双歧杆菌、嗜热链球菌、嗜酸乳杆菌、德式乳杆菌保加利亚亚种中的一种或多种。
在本实施例中，益生元为异麦芽低聚糖、低聚半乳糖、低聚果糖、低聚木糖、大豆低聚糖中的一种或多种，其中，益生元中各个种类的质量份数分别为异麦芽低聚糖10%、低聚半乳糖35%、低聚果糖15%、低聚木糖25%、大豆低聚糖9%。
本发明一种克拉霉素缓释微囊的制备方法，具体步骤为：
a）囊心制备：将克拉霉素原料药进行粉碎，筛选并备用；
b）缓释包衣制备：将第一缓释包衣原料进行热融，并在热融状态下搅拌加入助剂，均匀混合后得到第一缓释包衣材，并备用，将第二缓释包衣原料进行热融，并在热融状态下搅拌加入助剂，均匀混合后得到第二缓释包衣材，并备用；
c）益生菌包衣制备：将益生菌菌种活化后培养，生长至稳定期终止发酵，离心后收集菌体，随后在菌体中加入益生元，接着再前后加入酸性物质和碱性物质，得到益生菌包衣液并备用；
d）微囊制备：将克拉霉素囊心置于流化床中，通入热空气，保持热空气温度为63℃，风量为18m3/h，使得克拉霉素悬浮流化，然后将第一缓释包衣材通过流化床的喷嘴雾化连续加入，保持雾化压力0.2mpa，流速8ml/min，随后持续进行热风干燥，控制干燥温度为45℃，并冷却得到第一微囊产物，接着对第一微囊外壁进行磨砂处理，之后将第一微囊产物放入步骤c）的益生菌包衣液中，并搅拌30s，随后进行冻干处理，得到第二微囊产物，之后再在第二微囊产物外包覆隔温薄膜，并放入流化床中，通入热空气，保持热空气温度为33℃，风量为20m3/h，将第二缓释包衣材通过流化床的喷嘴雾化连续加入，保持雾化压0.15mpa，流速7ml/min，最后冷却得到克拉霉素缓释微囊。
实施例2
一种克拉霉素缓释微囊，以克拉霉素为囊心，囊心外依次包裹有第一缓释包衣、益生菌包衣和第二缓释包衣，第一缓释包衣为羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素中的一种，益生菌包衣包括益生菌和益生元，第二缓释包衣为丙烯酸树脂ⅳ号和聚乙烯吡咯烷酮中的一种。
在本实施例中，第一缓释包衣和第二缓释包衣的外壁均为磨砂结构，且第二缓释包衣的厚度不大于第一缓释包衣的厚度，其中，第一缓释包衣的厚度为10μm，第二缓释包衣的厚度为7μm。
在本实施例中，益生菌为长双歧杆菌、两歧双歧杆菌、嗜热链球菌、嗜酸乳杆菌、德式乳杆菌保加利亚亚种中的一种或多种。
在本实施例中，益生元为异麦芽低聚糖、低聚半乳糖、低聚果糖、低聚木糖、大豆低聚糖中的一种或多种，其中，益生元中各个种类的质量份数分别为异麦芽低聚糖15%、低聚半乳糖20%、低聚果糖20%、低聚木糖7%、大豆低聚糖25%。
本发明一种克拉霉素缓释微囊的制备方法，具体步骤为：
a）囊心制备：将克拉霉素原料药进行粉碎，筛选并备用；
b）缓释包衣制备：将第一缓释包衣原料进行热融，并在热融状态下搅拌加入助剂，均匀混合后得到第一缓释包衣材，并备用，将第二缓释包衣原料进行热融，并在热融状态下搅拌加入助剂，均匀混合后得到第二缓释包衣材，并备用；
c）益生菌包衣制备：将益生菌菌种活化后培养，生长至稳定期终止发酵，离心后收集菌体，随后在菌体中加入益生元，接着再前后加入酸性物质和碱性物质，得到益生菌包衣液并备用；
d）微囊制备：将克拉霉素囊心置于流化床中，通入热空气，保持热空气温度为45℃，风量为40m3/h，使得克拉霉素悬浮流化，然后将第一缓释包衣材通过流化床的喷嘴雾化连续加入，保持雾化压力0.1mpa，流速15ml/min，随后持续进行热风干燥，控制干燥温度为35℃，并冷却得到第一微囊产物，接着对第一微囊外壁进行磨砂处理，之后将第一微囊产物放入步骤c）的益生菌包衣液中，并搅拌50s，随后进行冻干处理，得到第二微囊产物，之后再在第二微囊产物外包覆隔温薄膜，并放入流化床中，通入热空气，保持热空气温度为25℃，风量为30m3/h，将第二缓释包衣材通过流化床的喷嘴雾化连续加入，保持雾化压力0.1mpa，流速10ml/min，最后冷却得到克拉霉素缓释微囊。
实施例3
一种克拉霉素缓释微囊，以克拉霉素为囊心，囊心外依次包裹有第一缓释包衣、益生菌包衣和第二缓释包衣，第一缓释包衣为羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素中的一种，益生菌包衣包括益生菌和益生元，第二缓释包衣为丙烯酸树脂ⅳ号和聚乙烯吡咯烷酮中的一种。
在本实施例中，第一缓释包衣和第二缓释包衣的外壁均为磨砂结构，且第二缓释包衣的厚度不大于第一缓释包衣的厚度，其中，第一缓释包衣的厚度为8μm，第二缓释包衣的厚度为6μm。
在本实施例中，益生菌为长双歧杆菌、两歧双歧杆菌、嗜热链球菌、嗜酸乳杆菌、德式乳杆菌保加利亚亚种中的一种或多种。
在本实施例中，益生元为异麦芽低聚糖、低聚半乳糖、低聚果糖、低聚木糖、大豆低聚糖中的一种或多种，其中，益生元中各个种类的质量份数分别为异麦芽低聚糖13%、低聚半乳糖29%、低聚果糖16%、低聚木糖10%、大豆低聚糖15%。
本发明一种克拉霉素缓释微囊的制备方法，具体步骤为：
a）囊心制备：将克拉霉素原料药进行粉碎，筛选并备用；
b）缓释包衣制备：将第一缓释包衣原料进行热融，并在热融状态下搅拌加入助剂，均匀混合后得到第一缓释包衣材，并备用，将第二缓释包衣原料进行热融，并在热融状态下搅拌加入助剂，均匀混合后得到第二缓释包衣材，并备用；
c）益生菌包衣制备：将益生菌菌种活化后培养，生长至稳定期终止发酵，离心后收集菌体，随后在菌体中加入益生元，接着再前后加入酸性物质和碱性物质，得到益生菌包衣液并备用；
d）微囊制备：将克拉霉素囊心置于流化床中，通入热空气，保持热空气温度为53℃，风量为20m3/h，使得克拉霉素悬浮流化，然后将第一缓释包衣材通过流化床的喷嘴雾化连续加入，保持雾化压力0.15mpa，流速10ml/min，随后持续进行热风干燥，控制干燥温度为39℃，并冷却得到第一微囊产物，接着对第一微囊外壁进行磨砂处理，之后将第一微囊产物放入步骤c）的益生菌包衣液中，并搅拌40s，随后进行冻干处理，得到第二微囊产物，之后再在第二微囊产物外包覆隔温薄膜，并放入流化床中，通入热空气，保持热空气温度为29℃，风量为25m3/h，将第二缓释包衣材通过流化床的喷嘴雾化连续加入，保持雾化压力0.12mpa，流速8ml/min，最后冷却得到克拉霉素缓释微囊。
除上述实施例外，本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。