本申请有关于微针贴片，特别是一种可适用于医美、医药、疫苗、监测等技术领域的微针贴片。
背景技术：
微针贴片(microneedlepatch)是近年来被积极开发的无痛注射系统，其基材上布满有多个微米等级的微针结构，这些微针结构可刺穿皮肤的角质层，将有效成分输送至表皮层而释放，但不至于触及真皮层下方的神经系统，故不会有疼痛感产生。利用微针贴片投予有效成分不仅能解决以往口服投予或皮下注射所存在的诸多问题，更能将欲投递的成分拓展至脂溶性物质和水溶性物质，使不同类型的有效成分都能通过微针贴片的微针结构直接输送至表皮层释放。
现有微针贴片可区分为固体型微针贴片(solidmicroneedlepatch)、涂布型微针贴片(coatedmicroneedlepatch)、中空型微针贴片(hollowmicroneedlepatch)以及溶解型微针贴片(dissolvablemicroneedlepatch)。
固体型微针贴片基本上由金属、陶瓷或硅等材料制成，其虽具有足够的机械强度，但若针体断裂而残留于体内可能有不利影响，目前已较少被使用；而涂布型微针贴片、中空型微针贴片以及溶解型微针贴片则多半是由高分子材料所制成，前述各类微针贴片的针底通常是由聚乙烯醇(poly(vinylalcohol)，pva)作为原料，其虽能兼具良好的成膜性和机械强度，但在生产、使用以及保存过程中却存在诸多问题。
具体来说，在生产微针贴片的干燥、脱模步骤中，若干燥程度不够理想，则无法顺利脱模；但若干燥至一定程度后，剥离脱模时易因为针底脆、硬而断裂。这归因于干燥成型后的针底又硬又脆，微针贴片在使用时很容易断裂，且贴肤性差，难以确保微针贴片上的每根微针皆能刺穿皮肤的角质层。尤其，利用pva所制成的微针贴片的吸湿性过高，致使现有微针贴片存在保存不易、保存时间过短等缺点。
技术实现要素：
有鉴于此，本申请的目的在于解决现有微针贴片在生产、使用及保存过程中所存在的技术缺陷，提供一种更具市场竞争力的微针贴片。
为达成前述目的，本申请提供一种用于微针贴片的针底组合物，其包括第一羟丙甲纤维素(hydroxypropylmethylcellulose，hpmc)、第二羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯酮-醋酸乙烯酯共聚物(polyvinylpyrrolidone/vinylacetatecopolymer，pvp/va)，第一羟丙甲纤维素的粘度大于第二羟丙甲纤维素的粘度；以整体针底组合物的总重量为基准，第一羟丙甲纤维素和第二羟丙甲纤维素的总含量为0.1重量百分比(重量％)至3重量％，第一羟丙甲纤维素相对于第二羟丙甲纤维素的重量比为1：0.1至1：1.2，聚乙烯吡咯酮-醋酸乙烯酯共聚物的含量为0.25重量％至2重量％。
通过合并使用适量的第一、第二羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯酮-醋酸乙烯酯共聚物，此种针底组合物用于制作微针贴片的针底，能使微针贴片在生产、使用和保存阶段中兼具以下效果：
(1)在生产此种微针贴片时，针底可如期干燥至所需的程度而顺利脱模，且不会在脱模时发生针底断裂的问题；
(2)在使用此种微针贴片时，其针底不仅能提供足够的支撑作用克服以往针底容易断裂的问题，且此微针贴片的针底更能兼具良好的柔软性、平整性、可挠性和贴肤性，确保微针贴片上的每根微针皆能刺穿皮肤的角质层；
(3)在保存此种微针贴片时，由于其针底的吸湿性低，故能解决以往微针贴片不易保存的问题，延长微针贴片的保存时间。
依据本申请，所述第一羟丙甲纤维素、第二羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯酮-醋酸乙烯酯共聚物为可溶解(dissolvable)或可溶胀(swellable)的材料；更具体而言，两种以上的hpmc和pvp/va可为生物可相容材料(biocompatiblematerial)或生物可降解材料(biodegradablematerial)。
依据本申请，前述第一羟丙甲纤维素的粘度和第二羟丙甲纤维素的粘度指第一、第二羟丙甲纤维素各自溶于水中配制成2％水溶液在20℃下所测得的特性，此测试条件在本说明书中简称为@20℃、2％水溶液。
较佳的，前述第一羟丙甲纤维素在20℃、2％水溶液下所测得的粘度为400厘泊(centipoise，cp)至10000cp；更佳为1000cp至8000cp；再更佳为1500cp至6000cp；再又更佳为2000cp至5000cp；再进一步更佳为3000cp至4500cp。较佳的，前述第二羟丙甲纤维素在20℃、2％水溶液下所测得的粘度为1cp至100cp；更佳为2cp至50cp；再更佳为2cp至30cp；再又更佳为3cp至20cp。
较佳的，第一羟丙甲纤维素和第二羟丙甲纤维素的总含量为0.2重量％至2.5重量％；更佳的，第一羟丙甲纤维素和第二羟丙甲纤维素的总含量为0.2重量％至2重量％；再更佳的，第一羟丙甲纤维素和第二羟丙甲纤维素的总含量为0.5重量％至1.5重量％。
较佳的，第一羟丙甲纤维素相对于第二羟丙甲纤维素的重量比为1：0.2至1：1；更佳为1：0.2至1：0.8；再更佳为1：0.3至1：0.7。
较佳的，聚乙烯吡咯酮-醋酸乙烯酯共聚物的含量为0.3重量％至2重量％；更佳的，聚乙烯吡咯酮-醋酸乙烯酯共聚物的含量为0.5重量％至2重量％。
依据本申请，所述针底组合物可为前述第一羟丙甲纤维素、第二羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯酮-醋酸乙烯酯共聚物溶于溶剂(例如：水)的混合液，在本说明书中又称针底组合液。
在其中一实施例中，所述针底组合物是由前述第一羟丙甲纤维素、第二羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯酮-醋酸乙烯酯共聚物和水所组成。
较佳的，所述针底组合物的固含量为0.35重量％至60重量％；当针底组合物的固含量为0.35重量％至60重量％时，代表其针底组合物中含有40重量％至99.65重量％的水。
更佳的，所述针底组合液的固含量为0.5重量％至30重量％；再更佳为1重量％至30重量％；再又更佳为1.5重量％至30重量％；再进一步更佳为1.75重量％至4重量％。通过控制针底组合物的固含量，能实质上避免微针贴片的针底存在不想要的空洞结构，避免微针贴片的针底特性过软、无法承受外力拉扯而容易变形的问题。
所述针底组合物的粘度在25℃、1s-1的剪切速率(shearrate)下所测得，其粘度较佳为1cp至200000cp，更佳为1cp至100000cp，再更佳为100cp至500cp。
较佳的，所述针底组合物的ph值为4至8之间；更佳的，所述针底组合物的ph值为4至7之间。
较佳的，所述针底组合物的表面张力小于或等于60达因/厘米(达因/cm)；更佳的，所述针底组合物的表面张力为25达因/cm至50达因/cm；再更佳的，所述针底组合物的表面张力小于或等于40达因/cm至45达因/cm。当针底组合物的表面张力过高时，将使微针贴片中存在针底层的结构不完整、容易存在如不平整、有气泡或凹凸面产生等缺陷。
依据本申请，在选用本申请的针底组合物生产微针贴片时，所述微针贴片可经由如下所述的方法所制得，但并非仅限于此。具体而言，所述针底组合物可以涂布或倒入聚二甲基硅氧烷(polydimethylsiloxane，pdms)母模的多个针孔中，采用抽真空或离心方式除泡并将针底组合物填入针孔，并平摊于pdms母模上，通过涂布间隙、厚度或所倒入针底组合物的体积，控制其湿膜厚度，再进一步控制干燥条件后得到特定干膜厚度的针底；待制成针底后，可再经由如前所述的方法制作中间层(可视需求设计)和针尖，即可完成微针贴片的制作。
较佳的，在生产微针贴片的过程中，可采用狭缝式涂布法(slitorslotdiecoating)、刮刀式涂布法(bladecoating)、斜板式涂布法(slidecoating)、浸渍式涂布法(dipcoating)、喷墨印刷法(inkjetprinting)或喷嘴印刷法(nozzleprinting)将针底组合物及/或针尖组合物填入母模的针孔内，但并非仅限于上述方法。
在利用抽真空方式除泡并填料的步骤中，所述真空度可为0.001托(torr)至90torr。另一方面，在利用离心方式除泡并填料的步骤中，离心转速可设定在每分钟100转(revolutionsperminute，rpm)至10000rpm。
较佳的，在生产微针贴片的过程中，所述针底组合物可采用冷冻干燥或常温干燥的方式进行以制成微针贴片的针底。较佳的，所述干燥步骤的温度可控制在-80℃至160℃，干燥步骤的相对湿度可控制在40％至75％。
本申请另提供一种微针贴片，其具有多个微针结构，各微针结构具有一针底和形成于该针底上的针尖，所述针底是由前述针底组合物所制成。
在所述微针贴片中，各微针结构的针形可为圆锥形、方锥形或尖塔型，但并非仅限于此。
在所述微针贴片中，各微针结构的针长可小于1500微米(μm)；较佳可小于1000μm；再更佳为200μm至950μm。
在所述微针贴片中，各微针结构的针尖半径(tipradius)可小于15μm，较佳可小于11μm，更佳可为5μm至10μm。此外，所述微针贴片的针尖顶角可小于30°。
在所述微针贴片中，各微针结构的密度可介于厘米100针/cm2至1000针cm2，较佳为150针/cm2至750针/cm2。
较佳的，所述微针贴片的机械强度为大于或等于0.045牛顿/针；更佳的，所述微针贴片的机械强度为大于或等于0.058牛顿/针。
具体实施方式
以下列举多种针底组合物用于制作微针贴片作为示例，说明本申请的实施方式；本领域技术人员可经由本说明书的内容轻易地了解本申请所能达成的优点与功效，并且在不背离本申请的精神下进行各种修饰与变更，以施行或应用本申请的内容。
试剂说明
1.第一羟丙甲纤维素：
(1)65sh-400，其粘度为400cp，购自信越化学工业株式会社；
(2)65sh-1500，其粘度为1500cp(@20℃、2％水溶液)，购自信越化学工业株式会社；
(3)90sh-4000，其粘度为4000cp(@20℃、2％水溶液)，购自信越化学工业株式会社；
(4)90sh-4000sr，其粘度为4000cp(@20℃、2％水溶液)，购自信越化学工业株式会社；
(5)65sh-4000，其粘度为4000cp(@20℃、2％水溶液)，购自信越化学工业株式会社；
(6)60sh-4000，其粘度为4000cp(@20℃、2％水溶液)，购自信越化学工业株式会社；
(7)60sh-10000，其粘度为10000cp(@20℃、2％水溶液)，购自信越化学工业株式会社。
2.第二羟丙甲纤维素：
(1)pharmacoat603，其粘度为3cp(@20℃、2％水溶液)，购自信越化学工业株式会社；
(2)sb-4，其粘度为4cp(@20℃、2％水溶液)，购自信越化学工业株式会社；
(3)pharmacoat645，其粘度为4.5cp(@20℃、2％水溶液)，购自信越化学工业株式会社；
(4)pharmacoat606，其粘度为6cp(@20℃、2％水溶液)，购自信越化学工业株式会社；
(5)pharmacoat615，其粘度为15cp(@20℃、2％水溶液)，购自信越化学工业株式会社；
(6)metolose65sh-50，其粘度为50cp(@20℃、2％水溶液)，购自信越化学工业株式会社；
(7)metolose60sh-50，其粘度为50cp(@20℃、2％水溶液)，购自信越化学工业株式会社。
3.聚乙烯醇，购自日本合成化学。
4.聚乙烯吡咯酮-醋酸乙烯酯共聚物，购自巴斯夫(basfcorporation)，商品名称为kollidon。
5.海藻糖(trehalose)，购自株式会社林原(hayashibaraco.,ltd.)，商品名称为treha。
6.羧甲基纤维素(carboxymethylcellulose，cmc)，购自sigma-aldrich。
7.β-环糊精(β-cyclodextrin，β-cd)，购自益扬实业，商品名称为β-环糊精。
制备针底组合液
各实施例和比较例分别根据如下表1所示的组成，选用前述的试剂与水混合，配制成各实施例和比较例的针底组合液。
表1：各实施例和比较例的针底组合液的组成。
在上表中，实施例1至实施例4的第一、第二羟丙甲纤维素可任选为前述列举的试剂，具体来说，第一羟丙甲纤维素可以是60sh-4000，第二羟丙甲纤维素可以是pharmacoat645；不论搭配组合任选的第一、第二羟丙甲纤维素，所选用的第一羟丙甲纤维素的粘度大于所选用的第二羟丙甲纤维素的粘度。相对的，比较例7至比较例9的第一羟丙甲纤维素也可任选为前述列举的试剂，具体来说，第一羟丙甲纤维素是60sh-4000；比较例2、比较例4及比较例7至比较例9的第二羟丙甲纤维素也可任选为前述列举的试剂，具体来说，第二羟丙甲纤维素是pharmacoat645。
各实施例和比较例的针底组合液的固含量、粘度和表面张力的结果如下表2所示。各针底组合液的粘度以粘度计(仪器型号mcr302，购自antonpaar)，在25℃、1s-1的剪切速率所测得；而各针底组合液的表面张力则以face自动表面张力计(仪器型号cbvp-a3)，在25℃下，以白金板法(wilhelmyplatemethod)所测得。
其中，比较例1的针底组合液粘度过高，故无法检测其表面张力；而比较例6的针底组合液以肉眼观察可发现有结晶析出，故也未进一步检测其粘度和表面张力。
制备微针贴片
在生产过程中，前述各实施例和比较例的针底组合液，可经由如下所述的方法制成微针贴片。
首先，以1000μm的涂布间隙、3m/min的涂布速度，利用狭缝式涂布法涂布于该pdms母模的多个针孔内。所述针尖组合液为20重量％的蓝铜胜肽与甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物水溶液，即针尖组合液中含有80重量％的水与20重量％的蓝铜胜肽与甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物混合物，且该针尖组合液于25℃、1s-1下所测得的粘度为40cp，其表面张力为30达因/cm。接着，将针尖组合液和pdms母模一同置于压力为20torr的真空烘箱中抽气使针尖组合液填入母模的针孔中。所述母模上的孔洞密度为289孔/cm2，孔洞阵列范围为1.5cm×1.5cm，各孔洞的形状为方锥形，其深度约600μm，最大宽度约300μm。然后，在30℃、相对湿度30％至50％的环境下持续干燥该针尖组合液长达1小时，由此令前述针尖组合液干燥为针尖。
之后，分别选用前述实施例和比较例的针底组合液，以1600μm的涂布间隙、3m/min的涂布速度，利用狭缝式涂布法涂布于该pdms母模的多个针孔内。接着，将针底组合液和pdms母模一同置于压力为35torr的真空烘箱中抽气使针底组合液填入母模的针孔中。然后，在30℃、相对湿度45％至75％的环境下持续干燥该针底组合液长达1小时，由此令前述针底组合液干燥为水含量少于20％的针底，再将形成有针尖和针底的微针结构自pdms母模上脱模，即可完成各个微针贴片的制作。
各实施例和比较例的微针贴片以万能材料测试机(仪器型号3343，购自instron)，设定位移10毫米(mm)、66mm/min的速度下进行压缩试验，同时以每秒收取500个压缩应力值，测试各微针贴片的机械强度。
于此，利用比较例4的针底组合液制作微针贴片的过程中，微针贴片在脱模时发生变形，故未能进一步检测微针贴片的机械强度；而利用比较例5的针底组合液制作微针贴片的过程中，微针贴片在脱模时发生脆裂，故也未进一步检测其机械强度。因此，下表2中仅列出利用前述实施例1至实施例4、比较例1至比较例3以及比较例6至比较例9的针底组合液所制成的微针贴片的机械强度。
表2：各实施例和比较例的针底组合液的特性和利用前述针底组合液所制成的微针贴片的机械强度。
试验例1：脱模评估
本试验例观察形成有针尖和针底的微针结构自pdms母模上脱模的情形，在生产微针贴片的阶段，若微针结构可顺利自pdms母模上脱模而不破坏针底的结构，则于下表3中标示“○”，若微针结构无法顺利自pdms母模上脱模或者针底在脱模时有脆裂或破损的情况，则于下表3中标示“╳”。
试验例2：微针贴片特性评估
本试验例在完成微针贴片的制作后，由5人以肉眼观察与实际试用状况判断各微针贴片的柔软性和贴肤性，其多人分析的观察和感官结果列于下表3所示。
此外，在评估微针贴片的平整性的试验中，将脱模的微针贴片裁切多余的边料后，平放于平坦的大理石平台上，并将相机平放于平台上进行拍摄，以此观察微针贴片是否平贴于大理石平台上，当微针贴片可以平贴于大理石平台上，且未观察到微针贴片有翘曲、部分翘曲的情形，则判断微针贴片的平整性佳，以“○”表示；反之，若观察到微针贴片有无法平贴于大理石平台、翘曲或部分翘曲的情形，则判断该微针贴片的平整性差，以“╳”表示。
另，在评估微针贴片的可挠性的试验中，将微针贴片弯折成曲率半径为7.5mm，观察微针贴片是否有断裂或变形的状况，当微针贴片弯折后未发生断裂和变形，则判断该微针贴片的可挠性佳，以“○”表示；反之，若微针贴片弯折后发生断裂或变形其中一者，则判断微针贴片的可挠性差，于下表3中以“╳”表示。
而下表3中所述的耐湿性，则将微针贴片放置环境温度25℃、相对湿度60％的环境中持续摆放5天后，再以如同前述测量微针贴片的机械强度的方法测试经摆放测试后的微针贴片是否保有原先90％的机械强度，若微针贴片于前述环境中摆放5天后仍维持原先90％的机械强度，代表微针贴片的耐湿性佳，于下表3中以“○”表示；反之，若微针贴片在前述环境中摆放5天后的机械强度低于原先机械强度的90％，则代表耐湿性差，于下表3中以“╳”表示。
表3：利用实施例1至4和比较例1至9的针底组合液于生产、使用和保存阶段的特性评估结果。
由于比较例1的针底组合液的稳定性较差，故容易出现表干及不均匀的问题而不易脱模；此外，利用比较例1的针底组合液制作的微针贴片的针底，其微针贴片的吸湿性较高，致使微针贴片无法长时间保存，而不利于业界使用。此外，利用比较例1的针底组合液所制得的微针贴片的针底柔软性不如预期，且平整性不足，故仍不利于使用。
再观察比较例2和比较例3所对应的实验结果，即便将pva替换成hpmc或pvp/va，利用比较例2和比较例3的针底组合液制作的微针贴片的针底，其微针贴片的吸湿性仍无法获得改善，致使这些微针贴片仍不利于长期保存。此外，利用比较例3的针底组合液所制成的针底在脱模过程中须进一步施予外力拉扯，且微针贴片的针底结构过软、容易发生变形，致使此微针贴片的柔软性和平整性不佳。
再观察比较例4和比较例5，若选用hpmc或pvp/va与cmc组合使用，利用比较例4和比较例5的针底组合液虽能改善其吸湿性过高的问题，但比较例4的针底组合液的成膜性差，且利用比较例4和比较例5的针底组合液所制成的针底皆须进一步通过外力拉扯才能脱模，致使比较例4的微针贴片在脱模过程中发生变形，而比较例5甚至在拉扯的过程中发生破碎的情形，严重劣化微针贴片的品质。此外，进一步评估微针贴片的特性，由于比较例4和比较例5所制成的微针贴片的针底结构皆有过硬的情况，致使比较例4和比较例5的微针贴片的柔软性、平整性、可挠性和贴肤性皆不如预期。
同样的，即便合并选用单独一种hpmc和β-cd配成比较例6的针底组合液，利用比较例6的针底组合液虽能改善吸湿性过高的问题，但如同比较例5所述，比较例6的针底组合液所制成的针底也存在结构坚硬且易碎的问题，致使其柔软性不佳，且比较例6的针底组合液更有结晶生成，致使其微针贴片也存在结构不平整的缺陷。
此外，若合并选用单独一种hpmc和pvp/va配制成针底组合液，比较例7的针底组合液所制成的针底于生产过程中虽可顺利脱模，但容易因为收缩而发生结构翘曲、针底偏软的问题。另一方面，若仅仅合并选用二种不同粘度的hpmc配制成针底组合液，如同比较例7所存在的问题，比较例8也会因为收缩而发生结构翘曲、针底偏软的问题；据此，不论是比较例7或比较例8的针底组合液，其所制得的微针贴片的针底皆无法获得所预期的柔软性和平整性。尤其，利用比较例7的针底组合液所制得的微针贴片更有吸湿性过高而无法长时间保存的问题。
再者，若进一步在二种不同粘度的hpmc的组合中添加pvp/va配制成比较例9的针底组合液，由于pvp/va的含量过高，利用比较例9的针底组合液所制成的针底偏硬，致使其无法承受外力而有易于碎裂的问题，故即便混合二种hpmc和pvp/va配制成针底组合液，也无法改善微针贴片的柔软性、可挠性和贴肤性。
反观实施例1至实施例4，其通过合并选用适量的第一hpmc、第二hpmc和pvp/va所配制而成的针底组合液，利用这些针底组合液制作微针贴片的针底能承受外力而不会发生脆裂的现象，且其微针贴片也能维持高机械强度；此外，实施例1至实施例4的针底组合液所制成的针底更能兼具良好的柔软性、平整性、可挠性和贴肤性，并且确保微针贴片具有良好的耐湿性。
根据上述实验结果显示，通过合并选用适量的第一羟丙甲纤维素、第二羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯酮-醋酸乙烯酯共聚物，不仅能顺利完成脱模步骤制得微针贴片，且其针底能获得所期望的柔软性、平整性、可挠性、贴肤性及耐湿性，而不会有结构坚硬或易于脆裂等问题。因此，利用此种针底组合液所制成的针底在生产阶段中可以顺利脱模而不会有易于断裂的问题，在使用阶段中不仅能提供足够的支撑作用，也能提供良好的柔软性、平整性、可挠性和贴肤性，同时延长微针贴片的保存时间。