本发明涉及一种遮光剂及其组合物及其制备方法。
背景技术：
类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis,ra)是一种以关节滑膜炎症为主、累及全身的自身免疫性疾病。甲氨蝶呤(mtx)作为目前治疗类风湿性关节炎的首选核心药物，可调节患者的异常免疫，显著减少软骨破坏和骨质侵蚀，控制骨病变加重，阻止或延缓关节破坏，减少残疾，在控制病程进展的治疗中具有重要地位。
然而，甲氨蝶呤（不溶于水、乙醇等，但溶于酸或碱性溶液）具有光不稳定性，在曝光量大的情况下导致甲氨蝶呤含量下降及生成类似物，从而增加有害的类似物，使作为活性物质的效力降低，长期大量服用导致的患者不良反应，降低患者的用药顺应性。
由于这样的甲氨蝶呤的光不稳定性，需要在制备和保存过程中对其避光保存，提高甲氨蝶呤制剂的稳定性，有利于降低药物的毒副作用，提高临床应用过程中的患者适应性。
对于这种光不稳定的药物的制剂化，为了提高其稳定性已知有几种方法，如：
专利cn109475557公开了一种通过薄膜包衣，在薄膜包衣层和未包衣片中含有铁的氧化物，而抑制了作为有效成分的甲氨蝶呤因光所致的含量降低和类似物的生成，确保其光稳定性。但该方法引入了铁的氧化物成分，该成分在酸或碱的作用下会形成铁离子，铁离子对常规的一此化学反应有加速催化作用，将对产品的质量和疗效造成较大影响。
专利cn109985248a为了解决甲氨蝶呤制剂光稳定性问题，利用多巴胺或甲基多巴在碱性条件下聚合形成聚多巴胺或聚甲基多巴包裹在介孔材料表面阻碍甲氨蝶呤的释放，提高甲氨蝶呤的光稳定性，降低甲氨蝶呤的毒副作用，提高患者适应性。
cn102164606为了解决甲氨蝶呤制剂光稳定性问题，在含有透明质酸-甲氨蝶呤缀合物的药物组合物中添加光稳定化剂。该“光稳定化剂”的用语是指具有从处于由光照引起的激发态的分子吸收能量的消光效果、可捕捉自由基的自由基捕捉效果、或这两方面的效果的物质。作为消光剂，优选具有抑制由320～430nm的光照所激发的ha-mtx缀合物发出的荧光生成的效果(消光效果)的物质。可适用于本发明的具有消光效果或/和自由基捕捉效果的光稳定化剂的例子包括下述(a)～(c)的化合物。
(a)含硫的无机酸或有机酸以及它们的盐
该化合物组包括例如硫代硫酸钠、巯基乙酸、巯基乙酸铵、巯基乙酸钠、巯基乙酸钾、巯基乙酸乙酯、硫代苹果酸、硫代苹果酸铵、硫代苹果酸钠、硫代苹果酸钾、巯基丙酸、巯基丙酸铵、巯基丙酸钠和巯基丙酸钾。
优选的化合物为硫代硫酸、硫代硫酸钠、巯基乙酸、巯基乙酸铵、巯基乙酸钠、巯基乙酸钾和巯基乙酸乙酯。
特别优选的化合物为硫代硫酸、硫代硫酸钠和巯基乙酸钠。
(b)芳香族氨基酸衍生物及其盐
该化合物组包括例如n-乙酰基色氨酸、色氨酸、色氨酸甲酯、色氨酸乙酯、酪氨酸和苯丙氨酸以及它们的盐。
优选的化合物为n-乙酰基色氨酸和色氨酸。
特别优选的化合物为n-乙酰基色氨酸。
这些氨基酸衍生物的盐，没有特别的限制，包括例如盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等酸加成盐；和钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、锌盐、铁盐、铵盐、四丁基铵盐等碱加成盐。
(c)羟基苯甲酸类及其盐
该化合物组包括例如水杨酸、水杨酸钠、水杨酸甲酯、水杨酸乙酯、水杨酸苯酯、水杨酸苯酯、水杨酸苄酯、水杨酸异戊酯、对羟基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸正丁酯、对羟基苯甲酸异丁酯、4-羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸钠、3-羟基苯甲酸和3-羟基苯甲酸钠。
优选的化合物为水杨酸、水杨酸钠、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。
特别优选的化合物为水杨酸、水杨酸钠和对羟基苯甲酸甲酯。
上述技术的主要缺点是：对穿透力很强的紫外线uva波段、uvb波段吸收拦截能力相对较弱，仍会导致甲氨蝶呤含量下降及生成类似物，增加较多的有害的类似物、活性物质的效力下降。
根据生物效应的不同，紫外线按照波长划分为四个波段:
uva波段
波长320～400nm，又称为长波黑斑效应紫外线。它有很强的穿透力，可以穿透大部分透明的玻璃以及塑料。日光中含有的长波紫外线有超过98%能穿透臭氧层和云层到达地球表面，uva可以直达肌肤的真皮层，破坏弹性纤维和胶原蛋白纤维，将我们的皮肤晒黑。
uvb波段
波长290～320nm，又称为中波红斑效应紫外线。中等穿透力，它的波长较短的部分会被透明玻璃吸收，日光中含有的中波紫外线大部分被臭氧层所吸收，只有不足2%能到达地球表面，在夏天和午后会特别强烈。uvb紫外线对人体具有红斑作用，能促进体内矿物质代谢和维生素d的形成，但长期或过量照射会令皮肤晒黑，并引起红肿脱皮。
uvc波段
波长200～275nm，又称为短波灭菌紫外线。它的穿透能力最弱，无法穿透大部分的透明玻璃及塑料。日光中含有的短波紫外线几乎被臭氧层完全吸收。短波紫外线对人体的伤害很大，短时间照射即可灼伤皮肤，长期或高强度照射还会造成皮肤癌。紫外线杀菌灯发出的就是uvc短波紫外线。
uvd波段
波长100～200nm，又称为真空紫外线。
因此，甲氨蝶呤制剂光稳定性问题仍需进一歩改善，现实中仍需一种光稳定性较高的甲氨蝶呤制剂。
技术实现要素：
本发明的目的就是提供一种光稳定性较高的甲氨蝶呤制剂/组合物。
本发明人发现，在甲氨蝶呤制剂/组合物中添加氨茴酸尿囊素复合盐可更好地甲氨蝶呤制剂/组合物的光稳定性问题。在此基础上，达成上述目的。
本发明涉及一种遮光剂，该遮光剂为氨茴酸尿囊素复合盐。
本发明涉及一种光稳定性较高的甲氨蝶呤制剂/组合物，该制剂/组合物包括甲氨蝶呤、氨茴酸尿囊素复合盐。
遮光剂氨茴酸尿囊素复合盐克服了氨茴酸(邻氨基苯甲酸)或其酯对uvb的吸收弱主要吸收34onm附近的uva或尿囊素对uva的吸收弱的缺点，氨茴酸尿囊素复合盐兼容吸收uva+uvb双重效果，可获得广谱防护，对甲氨蝶呤的保护优于单用氨茴酸及其酯或尿囊素的效果，同时也优于氨茴酸与尿囊素的物理混合物，因氨茴酸与尿囊素的物理混合物难以在微观上与甲氨蝶呤混合均匀（作而难不得到全面的uva+uvb双重保护），而氨茴酸尿囊素复合盐却更容易做到，从而获得更全面的uva+uvb双重保护。
本发明涉及的光稳定性较高的甲氨蝶呤制剂/组合物，该制剂/组合物可以是包含甲氨蝶呤、氨茴酸尿囊素复合盐的物理混合物或包含甲氨蝶呤、氨茴酸尿囊素复合盐的固体溶液，该物理混合物或固体溶液可进一歩制成的颗粒剂、片剂、胶囊剂等制剂。
上述包含甲氨蝶呤、氨茴酸尿囊素复合盐的固体溶液制备方法是，制备含甲氨蝶呤、氨茴酸、尿囊素的溶液，（或进一歩加入其他载体成分或添加剂，混匀），挥去上述溶液的溶剂（如喷雾干燥法），即得含甲氨蝶呤氨茴酸尿囊素复合盐的制剂/组合物（固体溶液）；上述溶剂为水或醇（如乙醇、丙醇、丁醇）或其混合液。
上述甲氨蝶呤、氨茴酸尿囊素复合盐的物理混合物制备方法是，制备含氨茴酸、尿囊素的溶液，（或进一歩加入及其他载体成分或添加剂，混匀），挥去上述溶液的溶剂（如喷雾干燥法），形成茴酸尿囊素复合盐，将此复合盐与甲氨蝶呤（或及其他载体成分或添加剂）混匀，即得该制剂/组合物（物理混合物）；上述溶剂为水或醇（如乙醇、丙醇、丁醇）或其混合液。
本发明涉及的光稳定性较高的甲氨蝶呤制剂/组合物，其包含甲氨蝶呤、氨茴酸尿囊素复合盐（及其他载体成分或添加剂），其中，氨茴酸尿囊素复合盐与甲氨蝶呤质量比通常为1:0.01-1:100(wt/wt)，较佳地，为1:0.1-1:10(wt/wt)，更佳地，为1:0.2-1:5(wt/wt)，最佳地，为1:0.3-1:3(wt/wt)。
本发明涉及的光稳定性较高的甲氨蝶呤制剂/组合物优选为介孔二氧化硅负载甲氨蝶呤及氨茴酸尿囊素复合盐(二者的固体溶液)的制剂/组合物。该介孔二氧化硅为孔径为3-300（较佳地，3-100，更佳地，3-30，最佳地，5-10，如7）nm的msio2，载药率为10-80％，甲氨蝶呤与二氧化硅质量比为1:1-1:10。该优选制剂/组合物制备方法是，将甲氨蝶呤和介孔二氧化硅分散于氨茴酸溶液（或尿囊素）中，加入尿囊素（或氨茴酸），混匀，挥去溶剂（如喷雾干燥法），形成氨茴酸尿囊素复合盐，使甲氨蝶呤及氨茴酸尿囊素复合盐吸附于介孔二氧化硅的孔道内，制备得到光稳定性良好的甲氨蝶呤氨茴酸尿囊素复合盐的制剂/组合物。所采用的介孔二氧化硅生物相容性好，结构均一，载药量和负载率高。
本发明涉及的制剂/组合物只要不损害本发明的效果就可以在其中包含其他惯用的载体成分或添加剂。作为载体成分或添加剂，可以示例出：赋形剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、抗氧化剂、保存剂、助溶剂、表面活性剂、流动化剂、增塑剂、ph调节剂、着色剂、矫味剂、甜味剂、着香剂、吸附剂、防腐剂、湿润剂等。这些载体成分或添加剂可以单独使用或组合使用两种以上。
作为赋形剂，例如可以示例出：糖醇(d-山梨醇、季戊四醇、木糖醇、粉末还原麦芽饴糖等)、糖类(乳糖、葡萄糖、果糖、白糖等)及其水合物、结晶纤维素、粉末纤维素、淀粉类(马铃薯淀粉、玉米淀粉、小麦淀粉等)、糊精、β-环糊精、羧甲基纤维素钠、轻质无水硅酸、含水二氧化硅、二氧化硅、沉淀性碳酸钙、无水磷酸氢钙、氧化镁、氧化钛、乳酸钙、偏硅酸铝镁、合成水滑石、滑石、高岭土等。
作为崩解剂，例如可以示例出：羧甲基纤维素类(例如，羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、结晶纤维素·羧甲基纤维素钠等)、羧甲基淀粉类(例如，羧甲基淀粉钠等)、交联聚维酮、低取代度羟丙基纤维素、低取代度羟甲基淀粉钠、淀粉类(玉米淀粉等)、藻酸、膨润土等。可以优选示例出：交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、结晶纤维素·羧甲基纤维素钠、低取代度羟基甲基淀粉钠。可以更优选示例出：低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠。这些崩解剂可以单独使用一种或任意组合使用两种以上。
作为润滑剂，可以示例出：硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、硬化油、聚乙二醇、聚二甲基硅氧烷、巴西棕榈蜡、月桂醇硫酸钠、蜜蜡、白蜂蜡等。这些润滑剂可以单独或组合使用两种以上。在这些润滑剂中，可通用硬脂酸镁等硬脂酸盐。
作为流动化剂，可以示例出：轻质无水硅酸、滑石、含水二氧化硅等。
【实施例】
在下文中参考实施例对本发明进行更详细的解释，但是本发明不应被解释为仅限于以下实施例。
实施例1-1
甲氨蝶呤1.5g、氨茴酸尿囊素复合盐2.77g的固体溶液
制备含1.5g甲氨蝶呤、1.37g氨茴酸、1.58g尿囊素的溶液(使尿囊素溶于5-10倍热水，加入甲氨蝶呤趁热溶解，加入氨茴酸趁热溶解)，挥去溶剂（喷雾干燥法），即得含甲氨蝶呤氨茴酸尿囊素复合盐的固体溶液组合物。
实施例1-2
甲氨蝶呤1.5g、氨茴酸尿囊素复合盐2.77g的物理混合物
制备含氨茴酸、尿囊素的溶液(使1.58g尿囊素溶于5-10倍热水，加入1.37g氨茴酸趁热溶解)，挥去溶剂（喷雾干燥法），形成茴酸尿囊素复合盐，将此复合盐与1.5g甲氨蝶呤混匀，即得该制剂/组合物（物理混合物）。
对照例1-1
取1.5g甲氨蝶呤、1.37g氨茴酸、1.58g尿囊素及0.2g氧化铁混匀，即得。
对照例1-2
取1.5g甲氨蝶呤、1.37g氨茴酸、1.58g尿囊素混匀，即得。
实施例2-1
为介孔二氧化硅负载甲氨蝶呤及氨茴酸尿囊素复合盐(二者的固体溶液)的制剂/组合物。
将0.5g甲氨蝶呤溶于约5ml含0.685氨茴酸的热水醇（水：醇为2：3，v/v）溶液中，加入0.79g尿囊素溶解，加入介孔1.0g二氧化硅（7nm），混匀，喷雾干燥法挥去溶剂，使甲氨蝶呤及氨茴酸尿囊素复合盐(二者的固体溶液)吸附于介孔二氧化硅的孔道内，制备得到光稳定性良好的甲氨蝶呤及氨茴酸尿囊素复合盐(二者的固体溶液)组合物；上述组合物加入乳糖18.77g，预胶化淀粉0.4g，硬脂酸镁0.2g，混匀，共制成200片。
实施例2-2
取0.5g甲氨蝶呤、0.685g氨茴酸与0.79g尿囊素形成的复合盐吸附于1.0g二氧化硅（7nm）的组合物（制备方法实施例2-1相同，但溶液中无甲氨蝶呤，即不加入甲氨蝶呤）、乳糖18.77g、预胶化淀粉0.4g及硬脂酸镁0.2g，混匀，共制成200片。
对照例2-1
取0.5g甲氨蝶呤、0.685g氨茴酸、0.79g尿囊素、1.0g二氧化硅（7nm）、乳糖18.77g、预胶化淀粉0.4g、氧化铁0.2g及硬脂酸镁0.2g，混匀，共制成200片。
对照例2-2
取0.5g甲氨蝶呤、0.685g氨茴酸、0.79g尿囊素、1.0g二氧化硅（7nm）、乳糖18.77g、预胶化淀粉0.4g及硬脂酸镁0.2g，混匀，共制成200片。
实施例3
取0.5g甲氨蝶呤、氨茴酸尿囊素复合盐2.77g（制备方法实施例1-1相同，但溶液中无甲氨蝶呤，即不加入甲氨蝶呤）、淀粉20g、预胶化淀粉0.4g及硬脂酸镁0.2g，混匀，共制成200片。
对照例3
取0.5g甲氨蝶呤、1.37g氨茴酸、1.58g尿囊素、淀粉20g、预胶化淀粉0.4g、硬脂酸镁0.2g混匀，共制成200片，片外包hpmc薄膜衣，薄膜衣中5%的氧化铁。
光稳定性实验
将实施例和对照例样品放置于光照试验箱中（可见光4500±500llux，紫外30uw，25℃）进行光稳定性对比实验，于10天、30天进行主药含量（%）下降（含量（%）0天-含量（%）n天）、总杂质(有关物质)检测，结果如下表所示：
表1-1
表1-2
表2-1
表2-2
表3-1
因此，经过同样的光照实验后，实施例有关物质略有升高,含量略有下降。对照例有关物质较大幅升高，含量较大下降，实施例光稳定性显著优于对照例。