用于癌症治疗的包含HDAC抑制剂、LAG-3抑制剂和PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂的组合的制作方法
本发明涉及hdac抑制剂与lag-3抑制剂和pd-1抑制剂或pd-l1抑制剂组合在治疗癌症中的医学应用。
背景技术：
免疫系统在癌症中的作用已经引起越来越多的兴趣，并且利用身体自身免疫系统的治疗选择已经被批准上市或目前正在开发中。特别感兴趣的是消除肿瘤通过激活与免疫稳态相关的负调控途径(也称为检查点)有效抑制免疫应答或允许癌症全面避免免疫系统造成的破坏的能力的治疗。到目前为止，两个此类检查点，即细胞毒性t淋巴细胞蛋白4(ctla4)和程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)及其配体(pd-l1)已经获得最多关注。ctla4是t细胞的负调节物，通过与共刺激分子cd28竞争结合共有配体cd80(也称为b7.1)和cd86(也称为b7.2)而起到控制t细胞活化的作用。细胞表面受体pd-1在引发或扩增期间由激活时的t细胞表达，并与两种配体pd-l1和pd-l2中的一种结合。许多类型的细胞可以表达pd-l1，包括肿瘤细胞和免疫细胞。pd-l1或pd-l2与pd-1的结合产生减弱t细胞活性的抑制信号。靶向ctla-4、pd-1或pd-l1的单克隆抗体可以阻断这种结合并增强针对癌细胞的免疫应答。
在免疫肿瘤学领域，fda于2011年3月25日批准伊匹单抗(ipilimumab)“用于治疗不可切除或转移性黑素瘤”。ema于2011年7月13日批准“用于治疗已接受先前治疗的成人的晚期(不可切除或转移性)黑素瘤”，随后于2013年10月31日通过批准用于一线晚期黑素瘤而扩大适应症。2015年，ema批准了纳武单抗(nivolumab)和帕博利珠单抗(pembrolizumab)两种抗pd1抗体用于治疗晚期恶性黑素瘤。帕博利珠单抗的批准主要基于随机ii期研究(keynote-002)和随机iii期(keynote-006)研究的结果。keynote-002研究是在患有晚期黑素瘤的患者中比较两种剂量水平的帕博利珠单抗与研究人员选择化疗的一项开放性标签的多中心随机2期试验。患者随机接受每3周的帕博利珠单抗2mg/kg、每3周的帕博利珠单抗10mg/kg或研究人员选择化疗。
lag-3，也称为cd233，是t细胞上的免疫检查点受体lag-3的主要配体是mhc(主要组织相容性复合物)ii，与该配体的结合亲和力高于cd4(huard等人,1995europeanjournalofimmunology[欧洲免疫学杂志],25,2718-2721)。mhcii类与lag-3的结合导致t细胞的细胞增殖、活化和稳态降低，lag-3还有助于维持cd8+t细胞处于致耐受状态，并且与pd-1一起作用，有助于维持慢性病毒感染期间的cd8耗尽(workman&vignali,2003europeanjournalofimmunology[欧洲免疫学杂志],33,970-979；workman等人,2004thejournalofimmunology[免疫学杂志],172,5450-5455；blackburn等人,2009natureimmunology[自然免疫学],10,29-37)。
组蛋白脱乙酰酶(hdac)是催化从特定组蛋白位点处，特别是在启动子区和增强子区移除乙酰基基团的酶，该酶是调节细胞基因转录的必要部分。hdac还以间接方式通过介导非组蛋白蛋白质(如dna结合蛋白、转录因子、信号转导子、dna修复和伴侣蛋白)的乙酰化作用来调节基因表达(ververisk等人,biologics:targetsandtherapy[生物制剂：靶标和疗法]7:47-60,2013；vittd等人,targetinghistoneacetylation[靶向组蛋白乙酰化].在:rscdrugdiscoveryseries[rsc药物发现系列]第48期:epigeneticsfordrugdiscovery[药物发现的表观遗传学].编辑:nessacarey.theroyalsocietyofchemistry[皇家化学学会],2016中)。
已经描述了hdac抑制剂引起生长停滞，随后引起肿瘤细胞分化或凋亡，而正常细胞不受影响。如在由marks等人(naturereviewscancer[癌症自然评论],2001,第1卷,第194-202页)的评论文章中所总结的，hdac抑制剂在g1和/或g2期引起细胞周期停滞。在几乎所有转化的细胞类型(包括源自血液和上皮肿瘤的细胞系)中，体外记录了生长抑制作用。已经将hdac抑制剂的细胞生长抑制机制描述为细胞周期抑制剂cdkn1a(p21)表达的特异性诱导。此外，该评论文章总结了通过hdac抑制剂诱导荷瘤小鼠中的生长停滞。hdac抑制剂的功效已经在各种癌症类型(如乳腺癌、前列腺癌、肺癌和胃癌、成神经细胞瘤、以及白血病)的动物模型中证明。
由hdac抑制剂治疗许多癌症类型已经在可获得的文献中进行了描述。hdac抑制对在肿瘤相关过程中起关键作用的许多蛋白质(如her2/neu、vegf、raf-1、细胞周期蛋白a和b、bax、bad、p53、c-myc、胱天蛋白酶3、p21、以及erα)的表达具有影响。根据villar-garea等人(int.j.cancer[国际癌症杂志]:112,171-178(2004))的综述，癌症应被认为是表观遗传以及遗传性疾病，并且使用hdac抑制剂的主要目标将是恢复通过启动子相关的组蛋白脱乙酰化作用已经转录沉默的那些肿瘤抑制基因的基因表达。drummond等人(annu.rev.pharmacol.toxicol.[药理学与毒理学年评]2005.45:495-528)综述了癌细胞中的组蛋白和非组蛋白底物的分子机制和结果，这些组蛋白和非组蛋白底物是hdac的效应物，然而hdac还促进除了组蛋白以外的若干关键蛋白质的乙酰化作用。根据所述综述，乙酰化作用是负责调节关键细胞内途径的许多蛋白质的关键翻译后修饰，并且这些底物中的许多是组织/发育特异性的(eklf、gata-1、erα、myod)、致癌的(c-myb)、肿瘤抑制性的(p53)、或甚至普遍存在的(tfiie、tfiif、tcf、hnf-4)转录因子。那些蛋白质的调整可以导致诱导细胞周期停滞、分化、和凋亡，所有这些都是用于治疗癌症的所期望的机制。kelly等人(expertopininvestdrugs[调研药物专家评论],11(12),2002)提供了关于hdac抑制剂总体上的进一步的综述，以及它们在癌症疗法中的应用。
官方usnih网站http://clinicaltrials.gov列出了(状态：2016年2月)针对用hdac抑制剂治疗的癌症适应症的545例临床试验，特别是各种形式的白血病(例如，cml、cll、aml)、骨髓增生异常综合征、包括非霍奇金氏淋巴瘤的淋巴瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞肿瘤、一般实体肿瘤、小肠癌、间皮瘤、前列腺癌、乳腺癌(男性和女性)、肺癌(包括非小细胞和小细胞)、神经内分泌肿瘤、恶性上皮肿瘤、胰腺癌、皮肤癌(包括黑素瘤)、多发性骨髓瘤、宫颈癌、肾细胞癌、头颈癌、胃癌、卵巢癌、肝癌、结肠癌、直肠癌、胸腺瘤、输卵管癌、腹膜癌、鼻咽癌、前庭神经鞘瘤、脑膜瘤、听神经瘤、神经纤维瘤病2型、甲状腺癌、尿路上皮癌、神经胶质瘤、脑癌、食管癌、星形胶质细胞瘤、间变性少突神经胶质细胞瘤、巨细胞性成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、神经胶质肉瘤、混合型胶质瘤和脑肿瘤。
4sc-202(e)-n-(2-氨基苯基)-3-(1-((4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-1h-吡咯-3-基)丙烯酰胺是口服适用的hdac抑制剂组蛋白脱乙酰基酶(hdac)抑制剂。
4sc-202已在24名患有不同类型血癌的过度预治疗的患者的i期临床试验(topas)中进行了评估。4sc-202耐受性良好，具有很少和/或可管理的不良事件。观察到抗肿瘤功效的阳性体征，一名患者完全缓解28个月，一名部分应答者缓解8个月。调查结果还表现出在83％患者中的疾病控制以及在50％患者中的长期稳定。
wo2006/097474a1描述了某些n-磺酰基吡咯衍生物以及它们的医学实用性。
wo2009/112522a1描述了某些n-磺酰基吡咯衍生物的盐以及它们的医学实用性。
附图说明
图1：根据实例部分的c38模型，为每个时间点各组所有动物的平均值，x轴上为天数：天，y轴上为肿瘤体积(mm3)。去除标准偏差以获得更好的易读性(legibility)；对于标准偏差的指示，参见具有第27天数据点的箱形图的图2。a：媒介物，b：抗lag-3，c：4sc-202，d：抗pd1+抗lag3，e：抗pd-1，f：4sc-202+抗lag3，g：4sc-202+抗pd-1，h：4sc-202+抗pd-1+抗lag3。
图2：根据实例部分的c38模型的第27天数据点的箱形图，为各组所有动物的平均值，y轴上为肿瘤体积(mm3)。箱形图示出10-90百分位数，单独的符号代表该范围之外的值(异常值)，+表示平均值。a：媒介物，b：抗lag-3，c：4sc-202，d：抗pd1+抗lag3，e：抗pd-1，f：4sc-202+抗lag3，g：4sc-202+抗pd-1，h：4sc-202+抗pd-1+抗lag3。
图3：个体肿瘤曲线，x轴上为天数：天，y轴上为肿瘤体积(mm3)。a：媒介物，b：抗lag-3，c：4sc-202，d：抗pd1+抗lag3，e：抗pd-1，f：4sc-202+抗lag3，g：4sc-202+抗pd-1，h：4sc-202+抗pd-1+抗lag3。
具体实施方式
现已意外发现，与单一疗法相比，利用本发明的hdac抑制剂与lag-3抑制剂和pd-1抑制剂或pd-l1抑制剂的组合疗法显示出有益的功效。
本发明的某些实施例在以下条目中列出：
1.hdac抑制剂与lag-3抑制剂和pd-1抑制剂或pd-l1抑制剂组合用于制造用于治疗癌症的药物的用途。
2.根据条目1所述的用途，其中该hdac抑制剂是i类hdac特异性的。
3.根据条目1所述的用途，其中该hdac抑制剂是通式i的分子
其中
r1、r4和r5独立地是氢、1-4c-烷基、卤素、或1-4c-烷氧基，
r2和r3独立地是氢或1-4c-烷基，
r6是-t1-q1，其中t1是键或1-4c-亚烷基，
或者q1被r61和/或r62取代并且是aa1、hh1、ha1、ha2、ha3、ha4或ah1，或q1是未取代的并且是ha2、ha3或ha4，
其中
r61是1-4c-烷基、苯基-1-4c-烷基、1-4c-烷氧基、羟基、三氟甲基、氰基、卤素、完全被氟取代的1-4c-烷氧基或其中超过一半的氢原子被氟原子替代的1-4c-烷氧基、羟基-1-4c-烷基、1-4c-烷氧基-1-4c-烷基、1-4c-烷基磺酰基氨基、甲苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、1-4c-烷基羰基氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、单或二-1-4c-烷基氨基羰基、单或二-1-4c-烷基氨基磺酰基、-t2-n(r611)r612、-u-t3-n(r613)r614、-t4-het3或-v-t5-het4，其中
t2是键或1-4c-亚烷基，
r611是氢、1-4c-烷基、3-7c-环烷基、3-7c-环烷基甲基、羟基-2-4c-烷基、1-4c-烷氧基-2-4c-烷基、1-4c-烷基羰基、或1-4c-烷基磺酰基，
r612是氢或1-4c-烷基，
或r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het1，其中het1是吗啉代、硫代吗啉代、s-氧代-硫代吗啉代、s,s-二氧代-硫代吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪子基、或4n-(1-4c-烷基)-哌嗪子基，
u是-o-(氧)或-c(o)nh-，
t3是2-4c-亚烷基，
r613是氢、1-4c-烷基、3-7c-环烷基、3-7c-环烷基甲基、羟基-2-4c-烷基或1-4c-烷氧基-2-4c-烷基、1-4c-烷基羰基、或1-4c-烷基磺酰基
r614是氢或1-4c-烷基，
或r613和r614一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het2，其中
het2是吗啉代、硫代吗啉代、s-氧代-硫代吗啉代、s,s-二氧代-硫代吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪子基、或4n-(1-4c-烷基)-哌嗪子基，
t4是键或1-4c-亚烷基，
het3是1n-(1-4c-烷基)-哌啶基或1n-(1-4c-烷基)-吡咯烷基，
v是-o-(氧)或-c(o)nh-，
t5是键或1-4c-亚烷基，
het4是1n-(1-4c-烷基)-哌啶基或1n-(1-4c-烷基)-吡咯烷基，
r62是1-4c-烷基、1-4c-烷氧基或卤素，
aa1是由两个芳基基团构成的双芳基自由基，
这些芳基基团独立地选自由苯基和萘基组成的组，并且
通过单键连接在一起，
hh1是由两个杂芳基基团构成的双杂芳基自由基，
这些杂芳基基团独立地选自由包含一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，并且
这些杂芳基基团通过单键连接在一起，
ah1是由选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团和选自由包括一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团构成的芳基杂芳基自由基，由此所述芳基和杂芳基基团通过单键连接在一起，并且由此ah1通过所述杂芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
ha1是由选自由包括一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团构成的杂芳基芳基自由基，由此所述杂芳基和芳基基团通过单键连接在一起，并且由此ha1通过所述芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
ha2是由选自由包括一个、两个或三个杂原子的稠合双环9-或10-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团构成的杂芳基芳基自由基，由此所述杂芳基和芳基基团通过单键连接在一起，并且由此ha2通过所述芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
ha3是由选自由包括三个或四个杂原子的单环5-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团构成的杂芳基芳基自由基，由此所述杂芳基和芳基基团通过单键连接在一起，并且由此ha3通过所述芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
ha4是由选自由包括不含杂原子的苯环和一个或两个杂原子的部分饱和的稠合双环9-或10-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团构成的杂芳基芳基自由基，由此所述杂芳基和芳基基团通过单键连接在一起，并且由此ha4通过所述芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
r7是羟基、或cyc1，其中cyc1是式ia的环系
其中
a和b是c(碳)，
r71和r72独立地是氢、卤素、1-4c-烷基、或1-4c-烷氧基，
m同时包括a和b是环ar2或环har2，其中ar2是苯环，har2是单环5-或6-元不饱和的杂芳环，该杂芳环包含一个至三个杂原子，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
或通式iii的分子：
其中：
r0是卤素；
p是0、1、或2；
w是-nhc(o)(c1-c6烷基)或-ch2nh-v；并且
v是-co2-ch2-(杂芳基)、-c(o)-ch＝ch-(杂芳基)、或任选被1-3个杂芳基基团取代的杂芳基
或其盐或溶剂化物。
4.根据条目3所述的用途，其中该hdac抑制剂是如权利要求3所详述的通式i的分子、或其盐或溶剂化物。
5.根据条目1所述的用途，其中该hdac抑制剂是(e)-n-(2-氨基苯基)-3-(1-((4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-1h-吡咯-3-基)丙烯酰胺(也称为4sc-202)或其盐或溶剂化物。
6.根据条目1所述的用途，其中该hdac抑制剂是4sc-202甲苯磺酸盐。
7.根据条目1至6中任一项所述的用途，其中该lag-3抑制剂选自由以下组成的组：imp761(伊缪泰普公司(immutep)，前身是普里马生物医药公司(primabiomed))、imp701(伊缪泰普公司，前身是普里马生物医药公司)、imp731(伊缪泰普公司，前身是普里马生物医药公司)、sym022(西福根集团(symphogen))、ybl-011(y-生物制剂公司(y-biologics))、tja3(天境生物公司(i-mabbiopharma))、瑞拉利单抗(百时美施贵宝公司(bristol-myerssquibbco))、lag-525(诺华集团(novartisag))、regn-3767(再生元制药(regeneronpharmaceuticals))、bi-754111(勃林格殷格翰公司(boehringeringelheimgmbh))、mk-4280(默克公司(merck&coinc))、tsr-033(泰萨罗公司(tesaroinc))、mgd-013(马克罗基因公司(macrogenicsinc))、am-0003(阿莫生物科学公司(armobiosciencesinc))、fs-118(f-星生物技术有限公司(f-starbiotechnologyltd))、xmab-22841(赞科公司(xencorinc))、以及ava-017(阿维可他生命科学有限公司(avactalifesciencesltd))，特别是sym022(西福根集团)、瑞拉利单抗(百时美施贵宝公司)、lag-525(诺华集团)、regn-3767(再生元制药)、bi-754111(勃林格殷格翰公司)、mk-4280(默克公司)、tsr-033(泰萨罗公司)、mgd-013(马克罗基因公司)、am-0003(阿莫生物科学公司)、fs-118(f-星生物技术有限公司)、xmab-22841(赞科公司)、以及ava-017(阿维可他生命科学有限公司)。
8.根据条目1至7中任一项所述的用途，其中该pd-1抑制剂选自由以下组成的组：匹地利珠单抗(ct-011，治疗科技公司(curetech))、amp-224(米迪缪尼有限公司(medimmune))、ab122(哈尔滨/无锡/阿克思公司(harbin/wuxi/arcus))、amp-224(米迪缪尼有限公司)、medi-5752(米迪缪尼肿瘤学公司(medimmuneoncologyinc))、pd1-pik(华山医院(huashanhospital))、pf-06936308(辉瑞公司(pfizerinc))、rg-7769(罗氏集团(hoffmann-larocheag))、f-520(山东新时代药业有限公司(shandongnewtimepharmaceuticalcoltd))、cabpd-1抗体(百奥特有限公司(bioatlallc))、ak-123(康方生物医药公司(akesobiopharmainc))、medi-3387(米迪缪尼有限公司)、medi-5771(米迪缪尼有限公司)、4h1128z-e27(优瑞科生物技术公司(eurekatherapeuticsinc)；纪念斯隆—凯特琳癌症中心(memorialsloan-ketteringcancercenter))、remd-288(山东丹红制药有限公司(shandongdanhongpharmaceuticalcoltd))、sg-001(杭州尚健生物技术有限公司(hangzhousumgenbiotechnologycoltd))、by-24.3(北京比洋生物技术有限公司(beijingbeyondbiotechnologycoltd)；杭州尚健生物技术有限公司)、cb-201(可瑞森多生物制剂有限公司(crescendobiologicsltd))、ibi-319(阿迪马布有限公司(adimabllc)；礼来公司(elililly&co)；信达生物制药公司(innoventbiologicsinc))、oncr-177(昂科力斯公司(oncorusinc))、max-1(再极医药科技有限公司(maxinovelpharmaceuticalsinc))、cs-4100(深圳微芯生物科技有限公司(shenzhenchipscreenbiosciencesltd))、jbi-426(欢腾生物有限公司(jubilantbiosysltd))、ccc-0701(全药工业株式会社(zenyakukogyocoltd))、ccx-4503(凯茂森公司(chemocentryxinc))、纳武单抗(bms)、帕博利珠单抗(默克公司(merck))、bcd-100(拜奥卡德公司(biocad))、塞普利单抗(再生元制药公司)、信迪利单抗(ibi-308，礼来公司/信达生物制药公司)、jnj-3283(强生公司(johnson&johnson))、斯巴达珠单抗(pdr-001，诺华集团)、卡瑞利珠单抗(shr-1210，因塞特公司(incytecorp)/江苏恒瑞(jiangsuhengrui))、替雷利珠单抗(百济神州有限公司(beigeneltd))、agen-2034(安帝君斯公司(agenusinc))、medi-0680(amp-514；安普利公司(amplimmune)/米迪缪尼有限公司)、特瑞普利单抗(js-001，上海君实生物医药科技有限公司(shanghaijunshibiosciencecoltd))、多塔利单抗(tsr-042，泰萨罗公司)、abbv-181(艾伯维公司(abbvieinc))、ak-104(康方生物医药公司)、ak-105(康方生物医药公司)、bat-1306(百奥泰生物制药有限公司(bio-therasolutionsltd))、bi-754091(勃林格殷格翰公司)、cbt-501、杰诺单抗(cbt制药公司(cbtpharmaceuticalsinc)/嘉和(genor))、gls-010(哈尔滨誉衡(harbingloria)/无锡/阿克思公司)、lzm-009(丽珠医药集团公司(livzonpharmaceuticalgroupinc))、mga-012(因塞特公司/马克罗基因(macrogenics))、mgd-013(马克罗基因公司)、pf-06801591(辉瑞公司)、sym-021(西福根集团)、cs-1003(基石药业有限公司(cstonepharmaceuticalscoltd))、hlx-10(汉霖生技(henlixbiotech)/上海复宏汉霖生物技术有限公司(shanghaihenliusbiotechcoltd))、ak-103(康方生物医药公司)、am-0001(阿莫生物科学公司)、tilt-123(tilt生物医疗公司(tiltbiotherapeuticsltd))、bh-2922(北京韩美药品(beijinghanmipharmaceutical))、bh-2941(北京韩美药品)、bh-2950(北京韩美药品)、cx-188(希托马克斯医疗公司(cytomxtherapeuticsinc))、enum-244c8(安优美乐生物医学控股公司(enumeralbiomedicalholdings))、enum-388d4(安优美乐生物医学控股公司)、hab-21(苏州思坦维生物技术公司(suzhoustainweibiotechinc))、heiscoiii-003(四川海思科制药(sichuanhaiscopharmaceutical))、ikt-202(伊赛尔凯莱克斯医疗(icellkealextherapeutics))、js-003(上海君实生物医药科技)、jtx-4014(强斯医疗公司(jouncetherapeuticsinc))、mcla-134(梅鲁斯集团(merusnv))、mgd-019(马克罗基因公司)、mt-17000(分子模板公司(moleculartemplatesinc))、pegmp-7(d5pharma公司)、prs-332(皮埃里斯制药公司(pierispharmaceuticalsinc))、rxi-762(雷克西制药公司(rxipharmaceuticalscorp))、sti-1110(法国施维雅实验室(leslaboratoiresservier)/索伦托(sorrento))、vxm-10(瓦克西姆集团(vaximmag))、xmab-20717(赞科公司)、xmab-23104(赞科公司)、ak-112(康方生物医药公司)、hlx-20(汉霖生技/上海复宏汉霖生物技术有限公司)、ssi-361(礼进生物医药科技有限公司(lyvgenbiopharmaltd))、at-16201(艾米姆医疗公司(aimmtherapeuticsbv))以及sna-01(泉盛生物科技公司(fountainbiopharmainc))。
9.根据条目1至7中任一项所述的用途，其中该pd-l1抑制剂选自由以下组成的组：bcd-135(拜奥卡德公司)、apl-502(cbt-402或tqb2450，创新生物制药公司(apollomics))、mdx-1105(bms-936559，百时美施贵宝)、imc-001(immuneoncia医疗公司；索伦托医疗公司(sorrentotherapeuticsinc))、kd-045(南京凯地生物科技公司(nanjingkaedibiotechinc))、inbrx-105(科望生物医药公司(elpisciencebiopharmaceuticalsinc)；英伊布里克斯公司(inhibrxllc))、kn-046(康宁杰瑞(苏州)有限公司(suzhoualphamabcoltd))、incb-086550(因塞特公司)、imc-2102(immuneoncia医疗公司)、imc-2101(immuneoncia医疗公司)、抗pdl1-tgfbriiecd(约翰·霍普金斯大学(johnshopkinsuniversity)；y-特拉普公司(y-trapinc))、kd-005(南京凯地生物科技公司)、pm-pdl-gex(格莱克托普有限公司(glycotopegmbh))、imm-2502(免疫肿瘤学生物制药有限公司(immuneoncobiopharmcoltd))、89zr-cx-072(希托马克斯医疗公司；格罗宁根大学医学中心(universitymedicalcentergroningen))、ky-1055(凯麦博有限公司(kymabltd))、medi-1109(米迪缪尼有限公司)、mt-5594(分子模板公司)、89zr-dfo-6e11(密涅瓦成像(minervaimaging)；赛默飞世尔科技公司(thermofisherscientificinc))、sl-279252(沙特克拉布斯公司(shattucklabsinc)；武田制药有限公司(takedapharmaceuticalcoltd))、dsp-106(kahr医疗有限公司(kahrmedicalltd)；格罗宁根大学医学中心)、gensci-047(金赛药业有限公司(genesciencepharmaceuticalscoltd))、remd-290(山东丹红制药有限公司)、n-809(南特韦斯特公司(nantkwestinc)；美国国家癌症研究所)、prs-344(皮埃里斯制药公司；施维雅)、fs-222(f-星生物技术股份有限公司(f-starbiotechnologischeforschungs-undentwicklungsgmbh))、gen-1046(biontechse；genmab控股公司(genmabholdingbv))、bh-29xx(北京韩美药品有限公司)、阿特珠单抗(基因泰克公司(genentechinc))、阿维鲁单抗(默克集团/辉瑞公司)、度伐鲁单抗(阿斯特捷利康制药公司(astrazenecapharmaceuticalslp)/米迪缪尼有限公司)、bgb-a333(百济神州有限公司)、cx-072(希托马克斯医疗公司)、gns-1480(裕元公司(yuhancorp)/基诺思科(genosco))、amp-224(米迪缪尼有限公司)、ca-170(奥瑞基尼探索技术有限公司(aurigenediscoverytechnologiesltd))、ck-301(检查点医疗(checkpointtherapeutics)/tg医疗)、cs-1001(基石药业有限公司)、faz-053(诺华集团)、伊瓦弗利单抗(envafolimab)(asc22或kn-035；康宁杰瑞(苏州)/思路迪(3dmed))、ly-3300054(礼来公司)、m-7824(默克集团)、hti-1088(hti-131、shr-1316；埃特里迪埃(atridia)和江苏恒瑞医药公司)、msb-2311(迈博斯生物科学(苏州)有限公司(mabspacebiosciences(suzhou)coltd))、sti-a1014(李氏大药厂(lee'spharmaceutical)/索伦托)、ak-106(康方生物医药公司)、ava-004(阿维可他生命科学有限公司)、bbi-801(波士顿生物医学公司(bostonbiomedicalinc))、ca-327(奥瑞基因(aurigene)/居里公司(curis))、cba-0710(索伦托医疗公司)、cbt-502(cbt制药/正大天晴药业(chiataitianqingpharmaceutical))、fpt-155(fiveprime医疗公司(fiveprimetherapeuticsinc))、fs-118(f-星生物技术有限公司)、ikt-201(伊赛尔凯莱克斯医疗)、ikt-703(伊赛尔凯莱克斯医疗)、io-103(io生物技术公司(iobiotechaps))、js-003(上海君实生物医药科技)、kd-033(凯德曼公司(kadmoncorp)/精华制药(jinghuapharmaceutical))、ky-1003(凯麦博有限公司)、mcla-145(梅鲁斯集团/因塞特)、mt-5050(分子模板公司)、以及sna-02(泉盛生物制药公司)。
10.根据条目1至9中任一项所述的用途，其中所述癌症选自由以下组成的组：黑素瘤(特别是眼和葡萄膜黑素瘤，但也包括皮肤黑素瘤)；头颈癌；肾癌；非小细胞肺癌(nsclc)；微卫星不稳定性癌(林奇综合征，特别是胃食管癌和结肠直肠癌)；尿路上皮癌，包括膀胱癌；梅克尔细胞癌；霍奇金淋巴瘤；胃癌；胃肠癌(微卫星稳定和不稳定性)，包括结肠直肠癌(crc)；肝细胞癌(hcc)；肾细胞癌(rcc)；鼻咽癌；基底细胞癌；宫颈癌；肛门生殖器癌；卡波西肉瘤；成人t细胞白血病；原发性渗出性淋巴瘤；以及卡斯特曼病，或选自由以下组成的组：乳腺癌，特别是三阴性乳腺癌；食管癌；非霍奇金淋巴瘤；小细胞肺癌(sclc)；骨肉瘤；间皮瘤；成胶质细胞瘤；微卫星稳定性癌症(特别是胃食管癌和结肠直肠癌)；胰腺癌；前列腺癌；皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)；以及鳞状细胞癌。
在某些实施例中，(e)-n-(2-氨基苯基)-3-(1-((4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-1h-吡咯-3-基)丙烯酰胺的施用剂量为80mg/天至120mg/天，特别是90mg/天至110mg/天、更特别地是95mg/天至105mg/天、甚至更特别地是约100mg/天，或替代性地是任何上述剂量的两倍，或替代性地是任何上述剂量的4倍，其中任何所述日剂量任选地以两部分(上述量的每一半)施用，每日两次，特别是早间和晚间各一次(其中特别地晚间剂量在早间剂量之后10小时至14小时、更特别地11小时至13小时、甚至更特别地约12小时施用)。
在某些实施例中，lag-3抑制剂和/或pd-1抑制剂和/或pd-l1抑制剂可选自由以下组成的组：抗体(例如单克隆或双特异性单克隆抗体)、融合蛋白、重组蛋白、或适体、溶瘤病毒、反义rnai寡核苷酸、疫苗；特别是抗体(例如单克隆或双特异性单克隆抗体)、融合蛋白、重组蛋白、或适体；更特别是抗体，例如单克隆或双特异性单克隆抗体；并且在某些实施例中，前述特别是抗体的生物类似物涵盖在本发明中。
lag-3抑制剂和/或pd-1抑制剂和/或pd-l1抑制剂可对这些相应的靶标具有特异性，或它们可作用于两种或更多种靶标，这可包括作用于pd-1和lag-3或pd-l1和lag-3(在这种情况下，单个分子(例如双特异性抗体)就足以成为是“lag-3抑制剂和pd-1抑制剂或pd-l1抑制剂”的标准)，或除了对pd-1、pd-l1或lag-3的活性之外，还可包括对一种或多种另外靶标的活性。
在特定实施例中，lag-3抑制剂选自由以下组成的组：瑞拉利单抗(百时美施贵宝公司)、lag-525(诺华集团)、regn-3767(再生元制药)、bi-754111(勃林格殷格翰公司)、mk-4280(默克公司)、tsr-033(泰萨罗公司)、mgd-013(马克罗基因公司)、am-0003(阿莫生物科学公司)、fs-118(f-星生物技术有限公司)、xmab-22841(赞科公司)、以及ava-017(阿维可他生命科学有限公司)；更特别是瑞拉利单抗、lag-525、regn-3767、bi-754111、mk-4280、tsr-033、以及mgd-013。
在其他特定实施例中，lag-3抑制剂选自由以下组成的组：imp761(伊缪泰普公司，前身是普里马生物医药公司)、imp701(伊缪泰普公司，前身是普里马生物医药公司)、imp731(伊缪泰普公司，前身是普里马生物医药公司)、sym022(西福根集团)、ybl-011(y-生物制剂公司)、tja3(天境生物公司)、瑞拉利单抗(百时美施贵宝公司)、lag-525(诺华集团)、regn-3767(再生元制药)、bi-754111(勃林格殷格翰公司)、mk-4280(默克公司)、tsr-033(泰萨罗公司)、mgd-013(马克罗基因公司)、am-0003(阿莫生物科学公司)、fs-118(f-星生物技术有限公司)、xmab-22841(赞科公司)、以及ava-017(阿维可他生命科学有限公司)；更特别是sym022(西福根集团)、瑞拉利单抗、lag-525、regn-3767、bi-754111、mk-4280、tsr-033、以及mgd-013。
在特定实施例中，pd-1抑制剂选自由以下组成的组：纳武单抗(bms)、帕博利珠单抗(默克公司)、bcd-100(拜奥卡德公司)、塞普利单抗(再生元制药公司)、信迪利单抗(ibi-308，礼来公司/信达生物制药公司)、jnj-3283(强生公司)、斯巴达珠单抗(pdr-001，诺华集团)、卡瑞利珠单抗(shr-1210，因塞特公司/江苏恒瑞)、替雷利珠单抗(百济神州有限公司)、agen-2034(安帝君斯公司)、medi-0680(amp-514；安普利公司/米迪缪尼有限公司)、特瑞普利单抗(js-001，上海君实生物医药科技有限公司)、多塔利单抗(tsr-042，泰萨罗公司)、abbv-181(艾伯维公司)、ak-104(康方生物医药公司)、ak-105(康方生物医药公司)、bat-1306(百奥泰生物制药有限公司)、bi-754091(勃林格殷格翰公司)、cbt-501、杰诺单抗(cbt制药公司/嘉和)、gls-010(哈尔滨誉衡/无锡/阿克思公司)、lzm-009(丽珠医药集团公司)、mga-012(因塞特公司/马克罗基因公司)、mgd-013(马克罗基因公司)、pf-06801591(辉瑞公司)、sym-021(西福根集团)、cs-1003(基石药业有限公司)、hlx-10(汉霖生技/上海复宏汉霖生物技术有限公司)、ak-103(康方生物医药公司)、am-0001(阿莫生物科学公司)、tilt-123(tilt生物医疗公司)、bh-2922(北京韩美药品)、bh-2941(北京韩美药品)、bh-2950(北京韩美药品)、cx-188(希托马克斯医疗公司)、enum-244c8(安优美乐生物医学控股公司)、enum-388d4(安优美乐生物医学控股公司)、hab-21(苏州思坦维生物技术公司)、heiscoiii-003(四川海思科制药)、ikt-202(伊赛尔凯莱克斯医疗)、js-003(上海君实生物医药科技)、jtx-4014(强斯医疗公司)、mcla-134(梅鲁斯集团)、mgd-019(马克罗基因公司)、mt-17000(分子模板公司)、pegmp-7(d5pharma公司)、prs-332(皮埃里斯制药公司)、rxi-762(雷克西制药公司)、sti-1110(法国施维雅实验室/索伦托)、vxm-10(瓦克西姆集团)、xmab-20717(赞科公司)、xmab-23104(赞科公司)、ak-112(康方生物医药公司)、hlx-20(汉霖生技/上海复宏汉霖生物技术有限公司)、ssi-361(礼进生物医药科技有限公司)、at-16201(艾米姆医疗公司)以及sna-01(泉盛生物科技公司)；更特别的是纳武单抗、帕博利珠单抗、bcd-100、塞普利单抗、ibi-308、jnj-3283、pdr-001、shr-1210、替雷利珠单抗、agen-2034、medi-0680、js-001、tsr-042、abbv-181、ak-104、ak-105、bat-1306、bi-754091、cbt-501、杰诺单抗、gls-010、lzm-009、mga-012、mgd-013、pf-06801591、sym-021、cs-1003、以及hlx-10；甚至更特别地是纳武单抗、帕博利珠单抗、bcd-100、塞普利单抗、ibi-308、jnj-3283、pdr-001、shr-1210、替雷利珠单抗、agen-2034、medi-0680、js-001、以及tsr-042，甚至更特别地是纳武单抗、帕博利珠单抗、bcd-100、塞普利单抗、ibi-308、jnj-3283、pdr-001、shr-1210、以及替雷利珠单抗；甚至更特别地是纳武单抗和帕博利珠单抗。
在其他特定实施例中，pd-1抑制剂选自由以下组成的组：匹地利珠单抗(ct-011，治疗科技公司)、amp-224(米迪缪尼有限公司)、ab122(哈尔滨/无锡/阿克思公司)、amp-224(米迪缪尼有限公司)、medi-5752(米迪缪尼肿瘤学公司)、pd1-pik(华山医院)、pf-06936308(辉瑞公司)、rg-7769(罗氏集团)、f-520(山东新时代药业有限公司)、cabpd-1抗体(bioatla公司)、ak-123(康方生物医药公司)、medi-3387(米迪缪尼有限公司)、medi-5771(米迪缪尼有限公司)、4h1128z-e27(优瑞科生物技术公司；纪念斯隆—凯特琳癌症中心)、remd-288(山东丹红制药有限公司)、sg-001(杭州尚健生物技术有限公司)、by-24.3(北京比洋生物技术有限公司；杭州尚健生物技术有限公司)、cb-201(可瑞森多生物制剂有限公司)、ibi-319(阿迪马布有限公司；礼来公司；信达生物制药公司)、oncr-177(昂科力斯公司)、max-1(再极医药科技有限公司)、cs-4100(深圳微芯生物科技有限公司)、jbi-426(欢腾生物有限公司)、ccc-0701(全药工业株式会社)、ccx-4503(凯茂森公司)、纳武单抗(bms)、帕博利珠单抗(默克公司)、bcd-100(拜奥卡德公司)、塞普利单抗(再生元制药公司)、信迪利单抗(ibi-308，礼来公司/信达生物制药公司)、jnj-3283(强生公司)、斯巴达珠单抗(pdr-001，诺华集团)、卡瑞利珠单抗(shr-1210，因塞特公司/江苏恒瑞)、替雷利珠单抗(百济神州有限公司)、agen-2034(安帝君斯公司)、medi-0680(amp-514；安普利公司/米迪缪尼有限公司)、特瑞普利单抗(js-001，上海君实生物医药科技有限公司)、多塔利单抗(tsr-042，泰萨罗公司)、abbv-181(艾伯维公司)、ak-104(康方生物医药公司)、ak-105(康方生物医药公司)、bat-1306(百奥泰生物制药有限公司)、bi-754091(勃林格殷格翰公司)、cbt-501、杰诺单抗(cbt制药公司/嘉和)、gls-010(哈尔滨誉衡/无锡/阿克思公司)、lzm-009(丽珠医药集团公司)、mga-012(因塞特公司/马克罗基因公司)、mgd-013(马克罗基因公司)、pf-06801591(辉瑞公司)、sym-021(西福根集团)、cs-1003(基石药业有限公司)、hlx-10(汉霖生技/上海复宏汉霖生物技术有限公司)、ak-103(康方生物医药公司)、am-0001(阿莫生物科学公司)、tilt-123(tilt生物医疗公司)、bh-2922(北京韩美药品)、bh-2941(北京韩美药品)、bh-2950(北京韩美药品)、cx-188(希托马克斯医疗公司)、enum-244c8(安优美乐生物医学控股公司)、enum-388d4(安优美乐生物医学控股公司)、hab-21(苏州思坦维生物技术公司)、heiscoiii-003(四川海思科制药)、ikt-202(伊赛尔凯莱克斯医疗)、js-003(上海君实生物医药科技)、jtx-4014(强斯医疗公司)、mcla-134(梅鲁斯集团)、mgd-019(马克罗基因公司)、mt-17000(分子模板公司)、pegmp-7(d5pharma公司)、prs-332(皮埃里斯制药公司)、rxi-762(雷克西制药公司)、sti-1110(法国施维雅实验室/索伦托)、vxm-10(瓦克西姆集团)、xmab-20717(赞科公司)、xmab-23104(赞科公司)、ak-112(康方生物医药公司)、hlx-20(汉霖生技/上海复宏汉霖生物技术有限公司)、ssi-361(礼进生物医药科技有限公司)、at-16201(艾米姆医疗公司)以及sna-01(泉盛生物科技公司)；更特别地是信迪利单抗、斯巴达珠单抗、卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗、匹地利珠单抗、amp-224、ab122、amp-224、多塔利单抗、medi-5752、pd1-pik、pf-06936308、rg-7769、纳武单抗、帕博利珠单抗、bcd-100、塞普利单抗、ibi-308、jnj-3283、pdr-001、shr-1210、替雷利珠单抗、agen-2034、medi-0680、js-001、tsr-042、abbv-181、ak-104、ak-105、bat-1306、bi-754091、cbt-501、杰诺单抗、gls-010、lzm-009、mga-012、mgd-013、pf-06801591、sym-021、cs-1003、以及hlx-10；甚至更特别地是信迪利单抗、斯巴达珠单抗、卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗、匹地利珠单抗、amp-224、ab122、amp-224、多塔利单抗、medi-5752、pd1-pik、pf-06936308、rg-7769、纳武单抗、帕博利珠单抗、bcd-100、塞普利单抗、ibi-308、jnj-3283、pdr-001、shr-1210、替雷利珠单抗、agen-2034、medi-0680、js-001、以及tsr-042，甚至更特别地是信迪利单抗、斯巴达珠单抗、卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗、匹地利珠单抗、多塔利单抗、纳武单抗、帕博利珠单抗、bcd-100、塞普利单抗、ibi-308、jnj-3283、pdr-001、shr-1210、以及替雷利珠单抗；甚至更特别地是纳武单抗和帕博利珠单抗。
在特定实施例中，pd-l1抑制剂选自由以下组成的组：阿特珠单抗(基因泰克公司)、阿维鲁单抗(默克集团/辉瑞公司)、度伐鲁单抗(阿斯特捷利康制药公司/米迪缪尼有限公司)、bgb-a333(百济神州有限公司)、cx-072(希托马克斯医疗公司)、gns-1480(裕元公司/基诺思科)、amp-224(米迪缪尼有限公司)、ca-170(奥瑞基尼探索技术有限公司)、ck-301(检查点医疗/tg医疗)、cs-1001(基石药业有限公司)、faz-053(诺华集团)、伊瓦弗利单抗(asc22或kn-035；康宁杰瑞(苏州)/思路迪)、ly-3300054(礼来公司)、m-7824(默克集团)、hti-1088(hti-131、shr-1316；埃特里迪埃和江苏恒瑞医药公司)、msb-2311(迈博斯生物科学(苏州)有限公司)、sti-a1014(李氏大药厂/索伦托)、ak-106(康方生物医药公司)、ava-004(阿维可他生命科学有限公司)、bbi-801(波士顿生物医学公司)、ca-327(奥瑞基因/居里公司)、cba-0710(索伦托医疗公司)、cbt-502(cbt制药/正大天晴药业)、fpt-155(fiveprime医疗公司)、fs-118(f-星生物技术有限公司)、ikt-201(伊赛尔凯莱克斯医疗)、ikt-703(伊赛尔凯莱克斯医疗)、io-103(io生物技术公司)、js-003(上海君实生物医药科技)、kd-033(凯德曼公司/精华制药)、ky-1003(凯麦博有限公司)、mcla-145(梅鲁斯集团/因塞特)、mt-5050(分子模板公司)、以及sna-02(泉盛生物制药公司)；更特别地是阿特珠单抗、阿维鲁单抗、度伐鲁单抗、bgb-a333、cx-072、gns-1480、amp-224、ca-170、ck-301、cs-1001、faz-053、kn-035、ly-3300054、m-7824、shr-1316、msb-2311、以及sti-a1014；甚至更特别地是阿特珠单抗、阿维鲁单抗、度伐鲁单抗、bgb-a333、cx-072、以及gns-1480；甚至更特别地是阿特珠单抗、阿维鲁单抗、以及度伐鲁单抗。
在其他特定实施例中，pd-l1抑制剂选自由以下组成的组：bcd-135(拜奥卡德公司)、apl-502(cbt-402或tqb2450，创新生物制药公司)、mdx-1105(bms-936559，百时美施贵宝)、imc-001(immuneoncia医疗公司；索伦托医疗公司)、kd-045(南京凯地生物科技公司)、inbrx-105(科望生物医药公司；inhibrx公司)、kn-046(康宁杰瑞(苏州)有限公司)、incb-086550(因塞特公司)、imc-2102(immuneoncia医疗公司)、imc-2101(immuneoncia医疗公司)、抗pdl1-tgfbriiecd(约翰·霍普金斯大学；y-特拉普公司)、kd-005(南京凯地生物科技公司)、pm-pdl-gex(格莱克托普公司)、imm-2502(免疫肿瘤学生物制药有限公司)、89zr-cx-072(希托马克斯医疗公司；格罗宁根大学医学中心、ky-1055(凯麦博有限公司、medi-1109(米迪缪尼有限公司)、mt-5594(分子模板公司)、89zr-dfo-6e11(密涅瓦成像；赛默飞世尔科技公司)、sl-279252(沙特克拉布斯公司；武田制药有限公司)、dsp-106(kahr医疗有限公司；格罗宁根大学医学中心)、gensci-047(金赛药业有限公司)、remd-290(山东丹红制药有限公司)、n-809(南特韦斯特公司；美国国家癌症研究所)、prs-344(皮埃里斯制药公司；施维雅)、fs-222(f-星生物技术股份有限公司)、gen-1046(biontechse；genmab控股公司)、bh-29xx(北京韩美药品有限公司)、阿特珠单抗(基因泰克公司)、阿维鲁单抗(默克集团/辉瑞公司)、度伐鲁单抗(阿斯特捷利康制药公司/米迪缪尼有限公司)、bgb-a333(百济神州有限公司)、cx-072(希托马克斯医疗公司)、gns-1480(裕元公司/基诺思科)、amp-224(米迪缪尼有限公司)、ca-170(奥瑞基尼探索技术有限公司)、ck-301(检查点医疗/tg医疗)、cs-1001(基石药业有限公司)、faz-053(诺华集团)、伊瓦弗利单抗(asc22或kn-035；康宁杰瑞(苏州)/思路迪)、ly-3300054(礼来公司)、m-7824(默克集团)、hti-1088(hti-131、shr-1316；埃特里迪埃和江苏恒瑞医药公司)、msb-2311(迈博斯生物科学(苏州)有限公司)、sti-a1014(李氏大药厂/索伦托)、ak-106(康方生物医药公司)、ava-004(阿维可他生命科学有限公司)、bbi-801(波士顿生物医学公司)、ca-327(奥瑞基因/居里公司)、cba-0710(索伦托医疗公司)、cbt-502(cbt制药/正大天晴药业)、fpt-155(fiveprime医疗公司)、fs-118(f-星生物技术有限公司)、ikt-201(伊赛尔凯莱克斯医疗)、ikt-703(伊赛尔凯莱克斯医疗)、io-103(io生物技术公司)、js-003(上海君实生物医药科技)、kd-033(凯德曼公司/精华制药)、ky-1003(凯麦博有限公司)、mcla-145(梅鲁斯集团/因塞特)、mt-5050(分子模板公司)、以及sna-02(泉盛生物制药公司)；更特别地是bcd-135、apl-502、mdx-1105、imc-001、kd-045、inbrx-105、kn-046、incb-086550、伊瓦弗利单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、度伐鲁单抗、bgb-a333、cx-072、gns-1480、amp-224、ca-170、ck-301、cs-1001、faz-053、kn-035、ly-3300054、m-7824、shr-1316、msb-2311、以及sti-a1014；甚至更特别地是伊瓦弗利单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、度伐鲁单抗、bgb-a333、cx-072、以及gns-1480；甚至更特别地是阿特珠单抗、阿维鲁单抗、以及度伐鲁单抗。
在另外的实施例中，pd-1或pd-l1抑制剂是单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含重链和轻链的互补决定区(cdr)或可变区的限定序列，如下文列出的那些。将abysis集成数据库和分析套件(3.1.0版)以及卡巴特(kabat)编号系统用于序列的注释。
例如，在一些实施例中，抗pd-1单克隆抗体或其pd-1结合片段包含(i)seqidno:1-3的轻链cdr序列和seqidno:4-6的重链cdr序列，或(ii)seqidno:7的轻链可变区序列和seqidno:8的重链可变区序列。在一些实施例中，抗pd-1单克隆抗体包含seqidno:9的轻链序列和seqidno:10的重链序列。在其他实施例中，抗pd-1单克隆抗体或其pd-1结合片段包含(i)seqidno:11-13的轻链cdr序列和seqidno:14-16的重链cdr序列，或(ii)seqidno:17的轻链可变区序列和seqidno:18的重链可变区序列。在一些实施例中，抗pd-1单克隆抗体包含seqidno:19的轻链序列和seqidno:20的重链序列。在其他实施例中，抗pd-1单克隆抗体或其pd-1结合片段包含(i)seqidno:21-23的轻链cdr序列和seqidno:24-26的重链cdr序列，或(ii)seqidno:27的轻链可变区序列和seqidno:28的重链可变区序列。在一些实施例中，抗pd-1单克隆抗体包含seqidno:29的轻链序列和seqidno:30的重链序列。在其他实施例中，抗pd-l1单克隆抗体或其pd-l1结合片段包含(i)seqidno:31-33的轻链cdr序列和seqidno:34-36的重链cdr序列，或(ii)seqidno:37的轻链可变区序列和seqidno:38的重链可变区序列。在一些实施例中，抗pd-l1单克隆抗体包含seqidno:39的轻链序列和seqidno:40的重链序列。在其他实施例中，抗pd-l1单克隆抗体或其pd-l1结合片段包含(i)seqidno:41-43的轻链cdr序列和seqidno:44-46的重链cdr序列，或(ii)seqidno:47的轻链可变区序列和seqidno:48的重链可变区序列。在一些实施例中，抗pd-l1单克隆抗体包含seqidno:49的轻链序列和seqidno:50的重链序列。在其他实施例中，抗pd-l1单克隆抗体或其pd-l1结合片段包含(i)seqidno:51-53的轻链cdr序列和seqidno:54-56的重链cdr序列，或(ii)seqidno:57的轻链可变区序列和seqidno:58的重链可变区序列。在一些实施例中，抗pd-l1单克隆抗体包含seqidno:59的轻链序列和seqidno:60的重链序列。
在其他实施例中，抗pd-1单克隆抗体包含使用abysis集成数据库和分析套件(3.1.0版)和乔西亚(clothia)编号系统鉴定的以下轻链和重链序列对中的一个的cdr序列：(i)seqidno:9和seqidno:10；(ii)seqidno:19和seqidno:20；或(iii)seqidno:29和seqidno:30。在另外的实施例中，抗pd-l1单克隆抗体包含使用abysis集成数据库和分析套件(3.1.0版)和乔西亚编号系统鉴定的以下轻链和重链序列对中的一个的cdr序列：(i)seqidno:39和seqidno:40；(ii)seqidno:49和seqidno:50；或(iii)seqidno:59和seqidno:60。
在其他实施例中，当免疫检查点抑制剂是单克隆抗体时，单克隆抗体可以是包含重链和轻链序列的变体，这些序列与在前面段落中指定的抗pd-1或抗pd-1l单克隆抗体(参考单克隆抗体)中的一个相同。该变体与参考单克隆抗体相同，除了具有在位于轻链互补决定区(cdr)之外的位置处的三个、两个或一个保守氨基酸取代以及位于重链cdr之外的六个、五个、四个、三个、两个或一个保守氨基酸取代(例如，变体位置位于框架区或恒定区中)。换句话说，参考单克隆抗体和变体单克隆抗体包含相同的cdr序列，但由于分别在其全长轻链和重链序列中的不超过三个或六个其他位置处具有保守氨基酸取代而彼此不同。相对于以下特性而言，变体单克隆抗体与参考单克隆抗体基本上相同：与其靶分子的结合亲和力和阻断靶分子与配体结合的能力。
为简明起见，在某些实施例的以下描述中，lag-3、pd-1和pd-l1在若干情况下通常被称作“本发明免疫检查点(presentimmunecheckpoint)”，并且因此，对应的抑制剂通常被称作“本发明免疫检查点抑制剂”。这通常应理解为涉及lag-3、pd-1和pd-l1(抑制剂)中的一个、两个或全部三个(视情况而定)，除非明确地作出相反说明，并且无论这些术语是以单数还是复数形式使用。
在某些实施例中，本发明免疫检查点抑制剂是分别与lag-3、pd-1或pd-l1(视情况而定)结合的分子，是在elisa测定中可确定的，例如，抗lag-3抗体、抗pd-1抗体或pd-l1抗体，具体地所具有的ec50是250nm或更低，更具体地是100nm或更低，甚至更具体地是75nm或更低。具体地用于生物制剂、更具体地用于抗体的在该上下文中可使用的具体elisa可以是以下测定：
材料与方法：
·本发明免疫检查点抑制剂(抗ag3、或抗pd-1、或抗pd-l1)
·重组的本发明免疫检查点、本发明免疫检查点的细胞外部分或包含本发明免疫检查点的细胞外部分的嵌合蛋白(特别是人)
·对本发明免疫检查点抑制剂具有特异性的抗体，与辣根过氧化物酶(hrp)偶联
·elisa板96孔高结合(greiner#655061)
·pbs(例如gibco#21300-058)
·bsa(例如西格玛公司(sigma)#a3733)
·tween20(例如西格玛公司#p1379)
·tmb(3,3',5,5'-四甲基联苯胺)elisa底物(例如thermo#34029的1-steptmultratmb-elisa底物溶液)
·封闭溶液：pbs中的1％bsa
·洗涤溶液：具有0.05％tween的pbs
·终止溶液：硫酸250mm
1.将0.1-1μg/ml重组的本发明免疫检查点、本发明免疫检查点的细胞外部分或包含本发明免疫检查点的细胞外部分的嵌合蛋白溶解于pbs中，向elisa96孔板中每孔添加100μl所述溶液，将板在4℃下孵育12h至24h(用本发明免疫检查点包被孔)
2.随后，移除溶液并将每个孔用200μl洗涤溶液洗涤两次
3.随后每孔添加200μl封闭溶液，在室温(约22℃)下孵育1小时
4.随后，移除封闭溶液并用1×200μl洗涤溶液洗涤每个孔
5.随后，向相应孔中添加100μl的本发明免疫检查点抑制剂在具有1％bsa的pbs中的连续稀释液(连续稀释液的特别合适的范围可包括1μm、0.5μm、0.25μm、0.125μm、0.06μm、0.03μm、0.015μm、8nm、4nm、2nm、1nm、0.3nm、0.1nm、0.03nm、0.01nm、0.003nm和0.001nm)，在室温下孵育1小时
6.随后，移除上清液并用4×200μl洗涤溶液洗涤每个孔
7.随后，每孔添加100μl的在具有1％bsa的pbs中的捕获抗体溶液)(例如山羊抗人igg-hrp，50ng/ml至5μg/ml，通常通过滴定确定)，在室温下孵育45min
8.随后，移除上清液并用6×200μl洗涤溶液洗涤每个孔
9.随后，每孔添加100μl的tmb底物
10.在反应充分完全时(当不同的本发明免疫检查点抑制剂稀释液之间可以看见颜色梯度时，通常在底物添加后5分钟至20分钟)，每孔添加100μl的250mm硫酸(以终止反应)
11.随后，在合适的读板器(例如tecansunrise)中测量450nm处的吸光度
12.将数据绘制为相对于本发明免疫检查点抑制剂浓度的在450nm处的相对吸光度，并使用合适的软件(例如graphpadprism)使用对合适的药理模型(例如emax模型)的合适的曲线拟合计算ec50值。
例如，重组免疫检查点蛋白可以是人lag-3/cd223蛋白(acrobiosystems，la3-h5222，美国纽瓦克市(newark,usa))、人pd-1/pdcd1蛋白(acrobiosystems，pd-1-h52221，美国纽瓦克市)、或人pd-l1/b7-h1蛋白(acrobiosystems，pd-1-c52h4，美国纽瓦克市)。在特定形式的测定中，抗本发明免疫检查点抗体可以是：山羊抗人igg(h+l)亲和纯化抗体(r&dsystem，g-101-c-abs，美国明尼阿波里斯市(minneapolis,usa))。
替代性地，可以使用例如生物素(b型)缀合试剂盒(abcam，ab102867)根据制造商的说明书将本发明免疫检查点抑制剂生物素化并且使用链霉抗生物素蛋白-hrp缀合物，例如链霉抗生物素蛋白(hrp)(abcam，ab7403)进行检测。
替代性的竞争形式：以上测定程序可以以例如适用于确定小分子的本发明免疫检查点抑制剂的结合的竞争形式进行。
在步骤5中，添加本发明免疫检查点抑制剂的连续稀释液(连续稀释液的特别合适的范围可包括1μm、0.5μm、0.25μm、0.125μm、0.06μm、0.03μm、0.015μm、8nm、4nm、2nm、1nm、0.3nm、0.1nm、0.03nm、0.01nm、0.003nm和0.001nm)并添加重组的本发明免疫检查点配体(例如相对于本发明免疫检查点抑制剂的连续稀释液处于基质模式(matrixpattern)的连续稀释液，以确定本发明免疫检查点配体的合适浓度，该合适浓度可处于与前述稀释液类似的范围内)。在步骤7中，捕获抗体对重组的本发明免疫检查点配体具有特异性。合适的ic50值为100nm或更低，特别是75nm或更低，更特别是50nm或更低。
作为生物制剂的免疫检查点抑制剂结合其相应靶标(例如pd-1、pd-l1、pd-l2或ctla-4)的能力可以使用靶蛋白或细胞的纯化结构域、使用elisa或流式细胞术方法、利用各种各样的测定(例如如本文所述的elisa测定)，通过体外/体内和/或基于细胞的测定来评估。类似地，抗体阻断与其相应配体相互作用的能力或通常可产生生物学应答的能力可使用指定的配体/受体结合系统或生物测定以类似方式(体外和/或基于细胞)评估。免疫检查点调节剂的体外表征的示例性方法描述于：cancerimmunolres.[癌症免疫学研究]2014年9月；2(9):846-56和[癌症免疫学研究]2015年9月；3(9):1052-62。
本文所述的若干特定的本发明免疫检查点抑制剂是可商购获得的并且其制备方法可从相关文献中获得。
本发明免疫检查点抑制剂可以是小分子(具有约600或更低，特别是500或更低，更特别是400或更低的分子量)或生物制剂(如本文所用，如抗体、修饰的抗体、抗体片段和其他蛋白质)。
在特定实施例中，本发明免疫检查点抑制剂，更具体地所有的本发明免疫检查点抑制剂是抗体，更具体地是人抗体或人源化抗体。
本发明免疫检查点抑制剂可以以固定剂量施用，该固定剂量意指不考虑相应患者的体重对每个患者同等施用的剂量，特别是在生物分子如抗体的情况下。
本发明免疫检查点抑制剂将以医生通常用于相应本发明免疫检查点抑制剂的剂量施用，特别是相应政府机构批准的剂量。在某些实施例中，作为生物制剂的本发明免疫检查点抑制剂(如抗体、修饰的抗体、抗体片段和其他蛋白质)可仅在治疗周期的第一天施用，该治疗周期可以是如本文所述的特定治疗周期。这是由于它们在患者系统中的半衰期长。
本发明意义上的术语抗体包括能够结合抗原的所有抗体、抗体片段及其衍生物，在这种情况下是前述的相应免疫检查点。这包括完整的单克隆抗体以及这些抗体的表位结合片段。在这一点上，表位结合片段(在本文也称为抗体片段或抗体衍生物)包括抗体的能够结合抗原的所有区域。根据本发明的特定抗体片段的实例包括但明确地不限于fab、fab'、f(ab')2、fd、单独链(单链)可变片段(scfv)、单链抗体、二硫化物连接的可变片段(sdfv)、以及含有轻链可变区(vl)或重链可变区(vh)的片段。此外，它们包括重组制备的抗体，如双抗体和四抗体。
抗体片段含有单独或与另外的区域组合的可变区，这些另外的区域选自铰链区以及恒定区的第一、第二和第三区域(ch1、ch2、ch3)。此外，术语抗体包括其中抗体的不同区域来源于不同物种的嵌合抗体，例如，具有与人恒定区组合的鼠可变区的抗体。
抗体片段任选地通过接头彼此连接。接头包含短的(特别是10至20个氨基酸残基)柔性肽序列，该序列经选择使得抗体片段具有vl和vh的如下三维折叠，以使其表现出完整抗体的抗原特异性。特定的接头是具有结构(glyxsery)的甘氨酸-丝氨酸接头，其中x和y选自1至10，特别是3至5。此外，特定的接头由可以增加抗体衍生物的蛋白酶抗性的肽序列构成。
在特定实施例中，帕博利珠单抗以2mg/kg的剂量、或以200mg的剂量施用，纳武单抗以3mg/kg的剂量、或以240mg的剂量或以480mg的剂量施用，阿维鲁单抗以10mg/kg的剂量施用，阿特珠单抗以1200mg的剂量施用，度伐鲁单抗以1500mg的剂量施用。具体地讲，帕博利珠单抗以2mg/kg的剂量施用，更具体地每三周施用，或以200mg的(固定)剂量施用，更具体地每三周施用。具体地讲，纳武单抗以3mg/kg的剂量施用，更具体地每两周施用，或以240mg的(固定)剂量施用，更具体地每两周施用，或替代性地以480mg的(固定)剂量施用，更具体地每四周施用。具体地讲，特别地，阿维鲁单抗以10mg/kg的剂量施用，更具体地每两周施用。具体地讲，阿特珠单抗以1200mg的(固定)剂量施用，更具体地每三周施用。具体地讲，度伐鲁单抗以1500mg的(固定)剂量施用，更具体地每四周施用。
如本文所述的治疗周期可以重复一次或多次，并且通常根据需要经常重复，这通常由医生，例如基于疾病状态(进行性疾病、稳定疾病、肿瘤消退等)和/或治疗的耐受性确定。
在某些实施例中，癌症是实体或血液肿瘤；
在某些特定实施例中，癌症对于免疫检查点抑制剂疗法是难治、无应答或复发的、更具体地使用一种或多种本发明免疫检查点抑制剂的疗法、甚至更具体地使用pd-1或pd-l1免疫检查点抑制剂的疗法，其中甚至更具体地讲，“难治的”意指利用免疫检查点抑制剂疗法无法实现稳定，“无应答的”意指利用免疫检查点抑制剂疗法实现的最佳应答是持续6个月或更短时间的稳定疾病，随后是疾病进展，“复发的”意指短暂的应答程度减小，随后是疾病进展，并且其中可例如根据recist或免疫相关的recist(irrecist)标准版本确定包括应答、进展、稳定的疾病状态-参考eisenhauer等人2009eurjcancer[欧洲癌症杂志],45,228-247；nishinom等人,clincancerres.[临床癌症研究]2013年7月15日；19(14):3936-43)。
在某些特定实施例中，癌症是免疫学热性(hot)癌症。免疫学热性具体意指肿瘤被t细胞充分浸润；免疫系统可见；表现出肿瘤抗原呈递，例如通过mhci或ii。这可以例如通过免疫组织化学确定，其方法是本领域公知的，例如像arpitakabiraj等人,intjbiolmedres.[国际生物医学研究期刊]2015；6(3):5204-5210和其中针对特定方法的参考文献中所述的方法：具体地讲，癌症是免疫细胞浸润对应于1-4、更特别地2-4的免疫评分的肿瘤。
在某些实施例中，受试者或患者是免疫检查点抑制剂疗法难治或无应答或复发的，其中无应答特别是涉及低于20％、更特别地是低于10％、特别是在预期的临床研究中低于10％的应答率。具体地，所述免疫检查点抑制剂疗法是适应性免疫影响的检查点抑制剂疗法，更具体地是包括施用pd-1、pd-l1或ctla-4免疫检查点抑制剂的疗法，其中所述免疫检查点抑制剂可单独施用或与其他活性剂组合施用。
在某些实施例中，癌症显示出小于1％的pd-l1表达，特别是相比于相同细胞类型的非癌性细胞中的平均表达。
在其他实施例中，癌症显示出1％至5％的pd-l1表达，特别是相比于相同细胞类型的非癌性细胞中的平均表达。
在其他实施例中，癌症显示出5％至50％的pd-l1表达，特别是相比于相同细胞类型的非癌性细胞中的平均表达。
在其他实施例中，癌症显示出大于50％的pd-l1表达，特别是相比于相同细胞类型的非癌性细胞中的平均表达。
在某些实施例中，癌症对于免疫检查点抑制剂疗法的功效是阴性预测的。在其他实施例中，癌症对于免疫检查点抑制剂疗法的功效是阳性预测的。具体地，所述免疫检查点抑制剂疗法是适应性免疫影响的检查点抑制剂疗法，更具体地是包括施用pd-1、pd-l1或ctla-4免疫检查点抑制剂的疗法，其中所述免疫检查点抑制剂可单独施用或与其他活性剂组合施用。
在某些实施例中，癌症具有低或中等肿瘤突变负荷，特别是低于每一百万个核苷酸碱基20个突变，更特别地是低于每一百万个核苷酸碱基10个突变。在其他实施例中，癌症具有高肿瘤突变负荷，具体地高于每一百万个核苷酸碱基20个突变。
免疫学热性或冷性肿瘤在某些情况下可基于以下各项确定：某些细胞参数，如tgfbeta、pd-l1和cd8表达(如mariathasan,s.等人2018,nature[自然].554:544-548.doi:10.1038/nature25501中所述)；突变负载(如yarchoan,m.等人,2017,n.engl.j.med.[新英格兰医学杂志]377:2500-2501.doi:10.1056/nejmc1713444中所述)；免疫评分(基于免疫细胞的定位、数量和类型)(如galon,j.等人2012,j.transl.med.[转化医学杂志]10:1.doi:10.1186/1479-5876-10-1中所述)；肠道菌群(异质性程度和某些微生物物种的普遍性)(如routy,b.等人,2017,science[科学](80-.).3706:eaan3706.doi:10.1126/science.aan3706中所述)；免疫细胞群及其对癌症患者预后的影响(如fridman,w.h.等人,2017,nat.rev.clin.oncol.[自然综述：临床肿瘤学]5-8.doi:10.1038/nrclinonc.2017.101中所综述的)，以及如(anntranslmed[转化医学年鉴]2017；5(23):468)中综述的另外的因素：富集了粪杆菌属和其他厚壁菌门的基线微生物群；嗜中性粒细胞与淋巴细胞的比率；嗜中性粒细胞数量和ldh(乳酸脱氢酶)水平；相对嗜酸性粒细胞计数和相对淋巴细胞计数；cd8+t细胞和β-连环蛋白的密度；jak2(詹纳斯(janus)激酶2)和β-2-微球蛋白突变的存在或不存在；tim-3(t细胞免疫球蛋白粘蛋白-3)水平；突变负载；能够结合mhci类分子(新抗原)的肿瘤四肽序列的水平；新抗原肿瘤内异质性和克隆新抗原负荷的量；pd-l1(程序性死亡1受体配体)表达水平；pten(磷酸酶和张力蛋白同源物)表达水平；cd8+t细胞扩增；基线时t细胞受体库(每个β链)的广度。
在某些特定实施例中，癌症适合用一种或多种本发明免疫检查点抑制剂进行治疗，其中这特别是包括一种或多种本发明免疫检查点抑制剂的疗法被批准的癌症，即已经得到至少一个国家的监管机构的上市批准。
在某些特定实施例中，癌症选自由以下组成的组：黑素瘤(特别是眼和葡萄膜黑素瘤，但也包括皮肤黑素瘤)、头颈癌、肾癌、非小细胞肺癌(nsclc)、微卫星不稳定性癌(林奇综合征，特别是胃食管癌和结肠直肠癌)、尿路上皮癌(包括膀胱癌)、梅克尔细胞癌、霍奇金淋巴瘤、胃癌、胃肠癌(微卫星稳定和不稳定性)(包括结肠直肠癌(crc))、肝细胞癌(hcc)、肾细胞癌(rcc)、鼻咽癌、基底细胞癌、宫颈癌、肛门生殖器癌、卡波西肉瘤、成人t细胞白血病、原发性渗出性淋巴瘤、以及卡斯特曼病。
在某些特定实施例中，癌症选自由以下组成的组：乳腺癌(特别是三阴性乳腺癌)、食道癌、非霍奇金淋巴瘤、小细胞肺癌(sclc)、肉瘤、间皮瘤、成胶质细胞瘤、微卫星稳定性癌症(特别是胃食管癌和结肠直肠癌)、胰腺癌、前列腺癌、皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)、以及鳞状细胞癌。
在本发明的上下文中，免疫细胞的数量和/或其相对肿瘤中的总细胞数量的比率是通过本领域技术人员已知的标准方法可确定的，并且在特定实施例中在福尔马林固定的石蜡包埋的肿瘤样品中可确定，该样品通过以下过程可从患者中获得：
1)切割所述样品的5-10μm切片，
2)将切片固定在4％pf(石蜡)中，
3)在pbs中漂洗两次，持续2分钟，
4)添加可商购获得的血清(5％，在pbs中)并孵育20分钟，
5)添加针对cd3+或cd8+的可商购获得的一抗并孵育60min(在pbs中的5μg/ml的稀释液)，
6)在pbs中漂洗两次，持续2分钟，
7)添加生物素化的二抗(与一抗的恒定区结合)并孵育30min，
8)在pbs中漂洗两次，持续2分钟，
9)添加链霉抗生物素蛋白-过氧化物酶(例如jacksonimmunoresearch)，孵育30min，
10)在pbs中漂洗两次，持续2分钟，
11)添加显色剂(例如aec即用型底物色原(aecsubstratechromogenready-to-use)，dako#k3464)，特别是在充分染色之前(通常在显微镜下观察显色，通常持续5min)
12)用水冲洗
13)使用可商购获得的htx溶液复染
14)在水基封片剂(例如dako)中封片
15)确定cd3+或cd8+细胞数量
16)任选地通过将cd3+或cd8+细胞数量除以肿瘤体积中的总细胞数量(例如，基于所述特定癌症类型中的典型细胞数量)来确定细胞数量比率；
或通过以下测定
对于每个肿瘤样品，使用自动免疫组织化学染色仪器(benchmarkxt，ventana)对2个载玻片染色：一个具有cd3且一个具有cd8即用型单克隆抗体(haliodx)。
使用ultraviewuniversaldab检测试剂盒(ventana)进行染色，然后进行复染(bluingreagent，ventana)。
将染色载玻片洗涤、脱水、封片并盖上盖玻片。
使用全载玻片扫描仪(nanozoomerxr，滨松公司(hamamatsu))获得染色载玻片的数字图像，并通过软件程序(immunoscore
(任选的：一个单独的对照载玻片，该对照载玻片具有3种外部对照-1种阴性组织(胎盘)和2种阳性(1种组织：扁桃体和细胞系沉淀)-在每个ihc运行中相同地处理，并且允许监测染色和扫描步骤。
在某些实施例中，患有所述癌症的患者已接受针对所述癌症的至少一种先前的全身治疗，例如，针对所述癌症的至少一种先前的全身化学治疗，例如，包括一种或多种本发明免疫检查点抑制剂的施用的至少一种先前的全身治疗。
在本发明的某些实施例中，所述先前的全身化学治疗是全身施用一种或多种化学治疗剂的治疗，这种化学治疗剂可以单独使用或与其他药剂组合使用。
在本发明的某些实施例中，患有所述癌症的所述患者已经接受针对所述癌症的包括一种或多种本发明免疫检查点抑制剂的施用的至少一种先前的全身治疗，并且所述患者是无应答者或所述癌症对于所述至少一种先前的全身治疗是难治或复发的。
在本发明中，治疗可以是治疗患有癌症的受试者，特别是患有癌症(特别是本文所述的特定癌症类型)的人类受试者。所述受试者还可被称作患者，如本文在某些情况下所使用的。
hdac抑制剂意在包括相应的盐、溶剂化物和水合物。
在本发明中，hdac抑制剂和所有的本发明免疫检查点抑制剂通常以治疗有效量施用。
在某些特定实施例中，hdac抑制剂是i类hdac特异性的。具体地讲，hdac抑制剂对一种或多种i类hdac酶(hdac1、hdac2和/或hdac3)具有特异性，其中特异性具体是指对所述一种或多种i类hdac的ki比对任何其他类别的hdac酶(即特别是由hdaciiaiib、iii和iv类组成的组的酶)低至少2倍、更特别地至少5倍、甚至更特别地至少10倍、甚至更特别地至少50倍。可确定hdac抑制的测定是例如wo2005/087724a2和wo2006/097474a1中描述的测定。
hdac抑制剂在第一方面(方面a)是式i的化合物
其中
r1、r4和r5独立地是氢、1-4c-烷基、卤素、或1-4c-烷氧基，
r2和r3独立地是氢或1-4c-烷基，
r6是-t1-q1，其中t1是键或1-4c-亚烷基，
或者
q1被r61和/或r62取代并且是aa1、hh1、ha1、ha2、ha3、ha4或ah1，
或
q1是未取代的，并且是ha2、ha3或ha4，
其中
r61是1-4c-烷基、苯基-1-4c-烷基、1-4c-烷氧基、羟基、三氟甲基、氰基、卤素、完全被氟取代的1-4c-烷氧基或其中超过一半的氢原子被氟原子替代的1-4c-烷氧基、羟基-1-4c-烷基、1-4c-烷氧基-1-4c-烷基、1-4c-烷基磺酰基氨基、甲苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、1-4c-烷基羰基氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、单或二-1-4c-烷基氨基羰基、单或二-1-4c-烷基氨基磺酰基、-t2-n(r611)r612、-u-t3-n(r613)r614、-t4-het3或-v-t5-het4，其中
t2是键或1-4c-亚烷基，
r611是氢、1-4c-烷基、3-7c-环烷基、3-7c-环烷基甲基、羟基-2-4c-烷基、1-4c-烷氧基-2-4c-烷基、1-4c-烷基羰基、或1-4c-烷基磺酰基，
r612是氢或1-4c-烷基，
或r611和r612一起并且与它们键合的氮原子一起形成杂环het1，其中het1是吗啉代、硫代吗啉代、s-氧代-硫代吗啉代、s,s-二氧代-硫代吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪子基或4n-(1-4c-烷基)-哌嗪子基，
u是-o-(氧)或-c(o)nh-，
t3是2-4c-亚烷基，
r613是氢、1-4c-烷基、3-7c-环烷基、3-7c-环烷基甲基、羟基-2-4c-烷基或1-4c-烷氧基-2-4c-烷基、1-4c-烷基羰基、或1-4c-烷基磺酰基
r614是氢或1-4c-烷基，
或r613和r614一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het2，其中
het2是吗啉代、硫代吗啉代、s-氧代-硫代吗啉代、s,s-二氧代-硫代吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪子基、或4n-(1-4c-烷基)-哌嗪子基，
t4是键或1-4c-亚烷基，
het3是1n-(1-4c-烷基)-哌啶基或1n-(1-4c-烷基)-吡咯烷基，
v是-o-(氧)或-c(o)nh-，
t5是键或1-4c-亚烷基，
het4是1n-(1-4c-烷基)-哌啶基或1n-(1-4c-烷基)-吡咯烷基，
r62是1-4c-烷基、1-4c-烷氧基或卤素，
aa1是由两个芳基基团构成的双芳基自由基，
这些芳基基团独立地选自由苯基和萘基组成的组，并且
通过单键连接在一起，
hh1是由两个杂芳基基团构成的双杂芳基自由基，
这些杂芳基基团独立地选自由包含一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，并且
这些杂芳基基团通过单键连接在一起，
ah1是由选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团和选自由包括一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团构成的芳基杂芳基自由基，由此所述芳基和杂芳基基团通过单键连接在一起，并且由此ah1通过所述杂芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
ha1是由选自由包括一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团构成的杂芳基芳基自由基，由此所述杂芳基和芳基基团通过单键连接在一起，并且由此ha1通过所述芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
ha2是由选自由包括一个、两个或三个杂原子的稠合双环9-或10-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团构成的杂芳基芳基自由基，由此所述杂芳基和芳基基团通过单键连接在一起，并且由此ha2通过所述芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
ha3是由选自由包括三个或四个杂原子的单环5-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团构成的杂芳基芳基自由基，由此所述杂芳基和芳基基团通过单键连接在一起，并且由此ha3通过所述芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
ha4是由选自由包括不含杂原子的苯环和一个或两个杂原子的部分饱和的稠合双环9-或10-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团构成的杂芳基芳基自由基，由此所述杂芳基和芳基基团通过单键连接在一起，并且由此ha4通过所述芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
r7是羟基、或cyc1，其中cyc1是式ia的环系
其中
a和b是c(碳)，
r71和r72独立地是氢、卤素、1-4c-烷基、或1-4c-烷氧基，
m同时包括a和b是环ar2或环har2，其中ar2是苯环，har2是单环5-或6-元不饱和的杂芳环，该杂芳环包含一个至三个杂原子，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
以及这些化合物的盐。
hdac抑制剂在第二方面(方面b)(该方面是方面a的实施例)是式i的化合物，
其中
r1、r4和r5独立地是氢、1-4c-烷基、卤素、或1-4c-烷氧基，
r2和r3独立地是氢或1-4c-烷基，
r6是-t1-q1，其中t1是键或1-4c-亚烷基，
或者
q1被r61和/或r62取代并且是aa1、hh1、ha1、ha2、ha3或ah1，
或q1是未取代的，并且是ha2或ha3，
其中
r61是1-4c-烷基、苯基-1-4c-烷基、1-4c-烷氧基、羟基、三氟甲基、氰基、卤素、完全被氟取代的1-4c-烷氧基或其中超过一半的氢原子被氟原子替代的1-4c-烷氧基、羟基-1-4c-烷基、1-4c-烷氧基-1-4c-烷基、1-4c-烷基磺酰基氨基、甲苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、1-4c-烷基羰基氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、单或二-1-4c-烷基氨基羰基、单或二-1-4c-烷基氨基磺酰基、-t2-n(r611)r612、或-u-t3-n(r613)r614，其中
t2是键或1-4c-亚烷基，
r611是氢、1-4c-烷基、3-7c-环烷基、3-7c-环烷基甲基、羟基-2-4c-烷基或1-4c-烷氧基-2-4c-烷基，
r612是氢或1-4c-烷基，
或r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het1，其中
het1是吗啉代、硫代吗啉代、s-氧代-硫代吗啉代、s,s-二氧代-硫代吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪子基、或4n-(1-4c-烷基)-哌嗪子基，
u是-o-(氧)或-c(o)nh-，
t3是2-4c-亚烷基，
r613是氢、1-4c-烷基、3-7c-环烷基、3-7c-环烷基甲基、羟基-2-4c-烷基或1-4c-烷氧基-2-4c-烷基，
r614是氢或1-4c-烷基，
或r613和r614一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het2，其中het2是吗啉代、硫代吗啉代、s-氧代-硫代吗啉代、s,s-二氧代-硫代吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪子基、或4n-(1-4c-烷基)-哌嗪子基，
r62是1-4c-烷基、1-4c-烷氧基或卤素，
aa1是由两个芳基基团构成的双芳基自由基，
这些芳基基团独立地选自由苯基和萘基组成的组，并且
通过单键连接在一起，
hh1是由两个杂芳基基团构成的双杂芳基自由基，
这些杂芳基基团独立地选自由包含一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，并且
这些杂芳基基团通过单键连接在一起，
ah1是由选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团和选自由包括一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团构成的芳基杂芳基自由基，由此所述芳基和杂芳基基团通过单键连接在一起，并且由此ah1通过所述杂芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
ha1是由选自由包括一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团构成的杂芳基芳基自由基，由此所述杂芳基和芳基基团通过单键连接在一起，并且由此ha1通过所述芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
ha2是由选自由包括一个、两个或三个杂原子的稠合双环9-或10-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团构成的杂芳基芳基自由基，由此所述杂芳基和芳基基团通过单键连接在一起，并且由此ha2通过所述芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
ha3是由选自由包括三个或四个杂原子的单环5-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团构成的杂芳基芳基自由基，由此所述杂芳基和芳基基团通过单键连接在一起，并且由此ha3通过所述芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
r7是羟基、或cyc1，其中cyc1是式ia的环系
其中
a和b是c(碳)，
r71和r72独立地是氢、卤素、1-4c-烷基、或1-4c-烷氧基，
m同时包括a和b，是环ar2或者是环har2，其中
ar2是苯环，
har2是单环5-或6-元不饱和的杂芳环，该杂芳环包含一个至三个杂原子，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
以及这些化合物的盐。
hdac抑制剂在第三方面(方面c)(该方面也是方面a的实施例)是式i的化合物，
其中
r1、r4和r5独立地是氢、1-4c-烷基、卤素、或1-4c-烷氧基，
r2和r3独立地是氢或1-4c-烷基，
r6是-t1-q1，其中t1是键或1-4c-亚烷基，
或者
q1被r61和/或r62取代并且是aa1、hh1、ha1、ha2、ha3或ah1，
或q1是未取代的，并且是ha2或ha3，
其中
r61是1-4c-烷基、1-4c-烷氧基、羟基、三氟甲基、氰基、卤素、完全被氟取代的1-4c-烷氧基或其中超过一半的氢原子被氟原子替代的1-4c-烷氧基、或-t2-n(r611)r612，其中
t2是键或1-4c-亚烷基，
r611和r612独立地是氢或1-4c-烷基，
或r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het1，其中
het1是吗啉代、硫代吗啉代、s-氧代-硫代吗啉代、s,s-二氧代-硫代吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪子基、或4n-(1-4c-烷基)-哌嗪子基，
r62是1-4c-烷基、1-4c-烷氧基或卤素，
aa1是由两个芳基基团构成的双芳基自由基，
这些芳基基团独立地选自由苯基和萘基组成的组，并且
通过单键连接在一起，
hh1是由两个杂芳基基团构成的双杂芳基自由基，
这些杂芳基基团独立地选自由包含一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，并且
这些杂芳基基团通过单键连接在一起，
ah1是由选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团和选自由包括一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团构成的芳基-杂芳基自由基，由此所述芳基和杂芳基基团通过单键连接在一起，并且由此ah1通过所述杂芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
ha1是由选自由包括一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团构成的杂芳基芳基自由基，由此所述杂芳基和芳基基团通过单键连接在一起，并且由此ha1通过所述芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
ha2是由选自由包括一个、两个或三个杂原子的稠合双环9-或10-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团构成的杂芳基芳基自由基，由此所述杂芳基和芳基基团通过单键连接在一起，并且由此ha2通过所述芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
ha3是由选自由包括三个或四个杂原子的单环5-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团构成的杂芳基芳基自由基，由此所述杂芳基和芳基基团通过单键连接在一起，并且由此ha3通过所述芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
r7是羟基、或cyc1，其中cyc1是式ia的环系
其中
a和b是c(碳)，
r71和r72独立地是氢、卤素、1-4c-烷基、或1-4c-烷氧基，
m同时包括a和b，是环ar2或者是环har2，其中ar2是苯环，
har2是单环5-或6-元不饱和的杂芳环，该杂芳环包含一个至三个杂原子，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
以及这些化合物的盐。
1-4c-烷基表示具有1至4个碳原子的直链或支链烷基自由基。可提及的实例是丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基且特别是乙基和甲基自由基。
2-4c-烷基表示具有2至4个碳原子的直链或支链烷基自由基。可提及的实例是丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基且特别是乙基自由基。
3-7c-环烷基代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中环丙基、环丁基和环戊基是具体实例。
3-7c-环烷基甲基代表被上述3-7c-环烷基自由基中的一个取代的甲基自由基。可提及的具体实例是环丙基甲基、环丁基甲基和环戊基甲基自由基。
1-4c-亚烷基是具有1至4个碳原子的支链或特别是直链的亚烷基自由基。可提及的实例是亚甲基(-ch2-)、亚乙基(二亚甲基)(-ch2-ch2-)、三亚甲基(-ch2-ch2-ch2-)以及四亚甲基(-ch2-ch2-ch2-ch2-)自由基。
2-4c-亚烷基是具有2至4个碳原子的支链或特别是直链的亚烷基自由基。可提及的实例是亚乙基(二亚甲基)(-ch2-ch2-)、三亚甲基(-ch2-ch2-ch2-)以及四亚甲基(-ch2-ch2-ch2-ch2-)自由基。
1-4c-烷氧基表示除氧原子之外还含有具有1至4个碳原子的直链或支链烷基自由基的自由基。可提及的实例是丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基且特别是乙氧基和甲氧基自由基。
1-4c-烷氧基-1-4c-烷基代表被上述1-4c-烷氧基自由基中的一个取代的上述1-4c-烷基自由基中的一个。可提及的实例是甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基以及2-乙氧基乙基自由基。
1-4c-烷氧基-2-4c-烷基代表被上述1-4c-烷氧基自由基中的一个取代的上述2-4c-烷基自由基中的一个。可提及的实例是2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基以及2-乙氧基乙基自由基。
羟基-1-4c-烷基代表被羟基取代的上述1-4c-烷基自由基中的一个。可提及的实例是羟甲基自由基、2-羟乙基自由基或3-羟丙基自由基。
羟基-2-4c-烷基代表被羟基取代的上述2-4c-烷基自由基中的一个。可提及的实例是2-羟乙基自由基或3-羟丙基自由基。
苯基-1-4c-烷基代表被苯基自由基取代的上述1-4c-烷基自由基中的一个。可提及的实例是苄基和苯乙基自由基。
单-或二-1-4c-烷基氨基自由基除氮原子之外还含有上述1-4c-烷基自由基中的一个或两个。具体实例是二-1-4c-烷基氨基自由基，尤其是二甲基氨基、二乙基氨基和二异丙基氨基自由基。
单-或二-1-4c-烷基氨基羰基自由基除羰基基团之外还含有上述单-或二-1-4c-烷基氨基自由基中的一个。可提及的实例是n-甲基-、n,n-二甲基-、n-乙基-、n-丙基-、n,n-二乙基-以及n-异丙基氨基羰基自由基，其中n,n-二甲基氨基羰基自由基是具体实例。
单-或二-1-4c-烷基氨基磺酰基代表与上述单-或二-1-4c-烷基氨基自由基中的一个键合的磺酰基基团。可提及的实例是甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基和乙基氨基磺酰基，其中n,n-二甲基氨基磺酰基(二甲基氨磺酰基)自由基[(ch3)2ns(o)2-]是具体实例。
1-4c-烷基羰基氨基自由基是，例如，丙酰基氨基(c2h5c(o)nh-)和乙酰基氨基(乙酰氨基)自由基(ch3c(o)nh-)。
1-4c-烷基磺酰基氨基自由基是，例如，乙磺酰基氨基(乙基磺酰基氨基)(c2h5s(o)2nh-)和甲磺酰基氨基(甲基磺酰基氨基)自由基(ch3s(o)2nh-)。
1-4c-烷基磺酰基是与上述1-4c-烷基自由基中的一个键合的磺酰基基团。实例是甲磺酰基(甲基磺酰基)自由基(ch3so2-)。
1-4c-烷基羰基是与上述1-4c-烷基自由基中的一个键合的羰基基团。实例是乙酰基自由基(ch3co-)。
甲苯基单独或作为另一基团的一部分包括邻甲苯基、间甲苯基和对甲苯基。
本发明意义上的卤素是溴，或特别是氯或氟。
aa1是由两个芳基基团构成的双芳基自由基，
这些芳基基团独立地选自由苯基和萘基组成的组，并且
通过单键连接在一起。
aa1可包括但不限于联苯基自由基，例如，1,1’-联苯-4-基或1,1’-联苯-3-基自由基。
作为aa1的r61取代衍生物的非限制性实例可提及以下自由基：
其中取代基r61可以相对于苯环与苯基自由基键合的结合位置在邻位，或特别是间位或对位上附接，例如像，2’-(r61)-1,1’-联苯-3-基、2’-(r61)-1,1’-联苯-4-基，或特别是3’-(r61)-1,1’-联苯-3-基或3’-(r61)-1,1’-联苯-4-基，或特别是4’-(r61)-1,1’-联苯-3-基或4’-(r61)-1,1’-联苯-4-基。
作为示例性的r61-取代的aa1自由基，可更详细地提及例如3’-(r61)-1,1’-联苯-3-基、3’-(r61)-1,1’-联苯-4-基、4’-(r61)-1,1’-联苯-3-基或4’-(r61)-1,1’-联苯-4-基，其中
r61是-t2-n(r611)r612，其中
t2是亚甲基、二亚甲基或三亚甲基，并且
r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成吗啉代或4n-甲基-哌嗪子基、或哌啶子基或吡咯烷子基自由基；
例如像，选自以下各项中的任一个：
3’-(2-吗啉-4-基-乙基)-联苯-4-基、3’-(2-吗啉-4-基-乙基)-联苯-3-基、4’-(2-吗啉-4-基-乙基)-联苯-4-基、4’-(2-吗啉-4-基-乙基)-联苯-3-基、3’-(吗啉-4-基-甲基)-联苯-3-基、4’-(吗啉-4-基-甲基)-联苯-3-基、3’-(吗啉-4-基-甲基)-联苯-4-基、4’-(吗啉-4-基-甲基)-联苯-4-基、4’-(3-吗啉-4-基-丙基)-联苯-3-基以及4’-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-联苯-3-基。
作为示例性的r61-取代的aa1自由基，可更详细地提及例如2’-(r61)-1,1’-联苯-3-基、2’-(r61)-1,1’-联苯-4-基、3’-(r61)-1,1’-联苯-3-基、3’-(r61)-1,1’-联苯-4-基、4’-(r61)-1,1’-联苯-3-基或4’-(r61)-1,1’-联苯-4-基，其中
r61是-t2-n(r611)r612，其中t2是亚甲基、二亚甲基或三亚甲基，并且
r611和r612均为甲基；
例如像，选自以下各项中的任一个：
2’-二甲基氨基甲基-联苯-4-基、4’-二甲基氨基甲基-联苯-4-基、2’-二甲基氨基甲基-联苯-3-基、4’-二甲基氨基甲基-联苯-3-基、3’-二甲基氨基甲基-联苯-4-基以及3’-二甲基氨基甲基-联苯-3-基。
作为示例性的r61-取代的aa1自由基，可更详细地提及例如2’-(r61)-1,1’-联苯-3-基、2’-(r61)-1,1’-联苯-4-基、3’-(r61)-1,1’-联苯-3-基、3’-(r61)-1,1’-联苯-4-基、4’-(r61)-1,1’-联苯-3-基或4’-(r61)-1,1’-联苯-4-基，其中
r61是-t2-n(r611)r612，其中
t2是亚甲基、二亚甲基或三亚甲基，并且
r611是氢、环丙基、环戊基、2-甲氧基乙基、乙酰基或甲基磺酰基，
r612是氢；
例如，
或者
r611是环丙基或2-甲氧基乙基，并且
r612是氢，
例如像，选自以下各项中的任一个：
4’-(2-甲氧基-乙基氨基)甲基-联苯-3-基和4’-环丙基氨基甲基-联苯-3-基，
或
r611是氢、环戊基、乙酰基或甲基磺酰基，并且
r612是氢，
例如像，选自以下各项中的任一个：
4’-氨基甲基-联苯-3-基、4’-氨基甲基-联苯-4-基、4’-(乙酰基氨基)-甲基-联苯-4-基、4’-(甲基磺酰基氨基)-甲基-联苯-4-基、3’-(乙酰基氨基)-甲基-联苯-3-基、3’-(甲基磺酰基氨基)-甲基-联苯-3-基以及4’-环戊基氨基甲基-联苯-4-基。
作为示例性的r61-取代的aa1自由基，可更详细地提及例如3’-(r61)-1,1’-联苯-3-基、3’-(r61)-1,1’-联苯-4-基、4’-(r61)-1,1’-联苯-3-基或4’-(r61)-1,1’-联苯-4-基，其中
r61是-o-t3-n(r613)r614，其中t3是二亚甲基或三亚甲基，并且
r613和r614一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成吗啉代、吡咯烷子基或4n-甲基-哌嗪子基、或哌啶子基自由基；
例如像，选自以下各项中的任一个：
4’-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-联苯-3-基、4’-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-联苯-3-基、4’-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-联苯-3-基、4’-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基]-联苯-3-基、3’-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基]-联苯-4-基、4’-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基]-联苯-4-基、3’-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基]-联苯-4-基、4’-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-联苯-4-基、3’-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-联苯-4-基、3’-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-联苯-4-基、4’-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-联苯-4-基、4’-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-联苯-4-基、4’-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-联苯-4-基以及3’-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-联苯-4-基。
作为示例性的r61-取代的aa1自由基，可更详细地提及例如3’-(r61)-1,1’-联苯-3-基、3’-(r61)-1,1’-联苯-4-基、4’-(r61)-1,1’-联苯-3-基或4’-(r61)-1,1’-联苯-4-基，其中
r61是-o-t5-het4，其中t5是键、亚甲基、二亚甲基或三亚甲基，并且
het4是1-甲基-哌啶-4-基；
例如像，4’-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙氧基)-联苯-4-基。
作为示例性的r61-取代的aa1自由基，可更详细地提及例如2’-(r61)-1,1’-联苯-3-基、2’-(r61)-1,1’-联苯-4-基、3’-(r61)-1,1’-联苯-3-基、3’-(r61)-1,1’-联苯-4-基、4’-(r61)-1,1’-联苯-3-基或4’-(r61)-1,1’-联苯-4-基，其中
r61是甲基磺酰基氨基、n,n-二甲基氨基磺酰基、乙酰氨基、羟甲基、氨基、二甲基氨基、吗啉代、羟基、三氟甲基或甲氧基；
例如，
或者
r61是甲基磺酰基氨基、n,n-二甲基氨基磺酰基、乙酰氨基或羟甲基，
例如像，选自以下各项中的任一个：2’-甲基磺酰基氨基-联苯-4-基、3’-甲基磺酰基氨基-联苯-4-基、4’-甲基磺酰基氨基-联苯-4-基、4’-甲基磺酰基氨基-联苯-3-基、4’-二甲基氨磺酰基-联苯-4-基、3’-乙酰氨基-联苯-4-基、4’-乙酰氨基-联苯-4-基以及3’-羟甲基-联苯-4-基，
或
r61是氨基、二甲基氨基、吗啉代、羟基、三氟甲基或甲氧基，
例如像，选自以下各项中的任一个：3’-氨基-联苯-4-基、4’-吗啉-4-基-联苯-4-基、4’-羟基-联苯-4-基、3’-三氟甲基-联苯-4-基、3’-二甲基氨基-联苯-4-基以及4’-甲氧基-联苯-4-基。
作为示例性的r61-取代的aa1自由基，可更详细地提及例如2’-(r61)-1,1’-联苯-3-基、2’-(r61)-1,1’-联苯-4-基、3’-(r61)-1,1’-联苯-3-基、3’-(r61)-1,1’-联苯-4-基、4’-(r61)-1,1’-联苯-3-基或4’-(r61)-1,1’-联苯-4-基，其中
r61是-c(o)-n(h)-t3-n(r613)r614，其中t3是二亚甲基或三亚甲基，并且
r613和r614均为甲基；
例如像，选自以下各项中的任一个：
3’-[(2-二甲基氨基-乙基氨基)-羰基]-联苯-4-基、4’-[(2-二甲基氨基-乙基氨基)-羰基]-联苯-4-基以及4’-[(2-二甲基氨基-乙基氨基)-羰基]-联苯-3-基。
r61取代的aa1自由基的实例可以是3’-(r61)-1,1’-联苯-3-基，其中r61是选自由以下组成的组gaa1中的任一个：3-吗啉-4-基-丙基、2-吗啉-4-基-乙基、吗啉-4-基-甲基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基、2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基、(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基、3-吡咯烷-1-基-丙基、2-吡咯烷-1-基-乙基、吡咯烷-1-基-甲基、3-哌啶-1-基-丙基、2-哌啶-1-基-乙基、哌啶-1-基-甲基、3-吗啉-4-基-丙氧基、2-吗啉-4-基-乙氧基、3-吡咯烷-1-基-丙氧基、2-吡咯烷-1-基-乙氧基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基、2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基、3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基、2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙氧基、3-哌啶-1-基-丙氧基、2-哌啶-1-基-乙氧基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基-乙基、3-二甲基氨基-丙基、甲基磺酰基氨基、二甲基氨磺酰基、乙酰氨基、氨基、二甲基氨基、吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、4-甲基-哌嗪子基、羟基、三氟甲基、甲氧基、(2-二甲基氨基-乙基氨基)-羰基、(2-甲氧基-乙基氨基)甲基、氨基甲基、乙酰基氨基-甲基、甲基磺酰基氨基-甲基、环戊基氨基甲基、环丙基氨基甲基以及羟甲基。
r61取代的aa1自由基的另一个实例可以是3’-(r61)-1,1’-联苯-4-基，其中r61是选自上文给出的gaa1组中的任一个。
r61取代的aa1自由基的另一个实例可以是4’-(r61)-1,1’-联苯-3-基，其中r61是选自上文给出的gaa1组中的任一个。
r61取代的aa1自由基的另一个实例可以是4’-(r61)-1,1’-联苯-4-基，其中r61是选自上文给出的gaa1组中的任一个。
具体地，作为示例性的r61取代的aa1自由基，可以明确地提及例如选自以下各项中的任一个：3’-(2-吗啉-4-基-乙基)-联苯-4-基、3’-(2-吗啉-4-基-乙基)-联苯-3-基、4’-(2-吗啉-4-基-乙基)-联苯-4-基、4’-(2-吗啉-4-基-乙基)-联苯-3-基、3’-(吗啉-4-基-甲基)-联苯-3-基、4’-(吗啉-4-基-甲基)-联苯-3-基、3’-(吗啉-4-基-甲基)-联苯-4-基、4’-(吗啉-4-基-甲基)-联苯-4-基、4’-(3-吗啉-4-基-丙基)-联苯-3-基、
4’-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-联苯-3-基、4’-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-联苯-3-基、4’-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-联苯-3-基、4’-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-联苯-3-基、4’-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基]-联苯-3-基、3’-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基]-联苯-4-基、4’-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基]-联苯-4-基、3’-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基]-联苯-4-基、4’-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-联苯-4-基、3’-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-联苯-4-基、3’-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-联苯-4-基、4’-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-联苯-4-基、4’-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-联苯-4-基、4’-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-联苯-4-基、3’-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-联苯-4-基、
4’-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙氧基)-联苯-4-基、2’-二甲基氨基甲基-联苯-4-基、4’-二甲基氨基甲基-联苯-4-基、2’-二甲基氨基甲基-联苯-3-基、4’-二甲基氨基甲基-联苯-3-基、3’-二甲基氨基甲基-联苯-4-基、3’-二甲基氨基甲基-联苯-3-基、
3’-[(2-二甲基氨基-乙基氨基)-羰基]-联苯-4-基、4’-[(2-二甲基氨基-乙基氨基)-羰基]-联苯-4-基、4’-[(2-二甲基氨基-乙基氨基)-羰基]-联苯-3-基、2’-甲基磺酰基氨基-联苯-4-基、3’-甲基磺酰基氨基-联苯-4-基、4’-甲基磺酰基氨基-联苯-4-基、4’-甲基磺酰基氨基-联苯-3-基、4’-二甲基氨磺酰基-联苯-4-基、
3’-乙酰氨基-联苯-4-基、4’-乙酰氨基-联苯-4-基、3’-氨基-联苯-4-基、4’-吗啉-4-基-联苯-4-基、4’-羟基-联苯-4-基、3’-三氟甲基-联苯-4-基和4’-甲氧基-联苯-4-基、
4’-(2-甲氧基-乙基氨基)甲基-联苯-3-基、4’-氨基甲基-联苯-3-基、4’-氨基甲基-联苯-4-基、4’-(乙酰基氨基)-甲基-联苯-4-基、4’-(甲基磺酰基氨基)-甲基-联苯-4-基、3’-(乙酰基氨基)-甲基-联苯-3-基、3’-(甲基磺酰基氨基)-甲基-联苯-3-基、
4’-环戊基氨基甲基-联苯-4-基、4’-环丙基氨基甲基-联苯-3-基、以及
3’-羟甲基-联苯-4-基。
更具体地，作为示例性的r61取代的aa1自由基，可更明确地提及例如选自4’-(2-吗啉-4-基-乙基)-联苯-3-基、4’-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-联苯-3-基、4’-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-联苯-3-基、以及4’-二甲基氨基甲基-联苯-4-基中的任一个。
hh1是由两个杂芳基基团构成的双杂芳基自由基，
这些杂芳基基团独立地选自由包含一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组，并且通过单键连接在一起，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组。
hh1可包括但不限于联噻吩基(例如噻吩-3-基-噻吩基或噻吩-2-基-噻吩基)、联吡啶基、吡唑基-吡啶基(例如吡唑-1-基-吡啶基或吡唑-4-基-吡啶基，如6-(吡唑-4-基)-吡啶-3-基)、咪唑基-吡啶基(例如咪唑-1-基-吡啶基)、吡唑基-噻吩基(例如吡唑-4-基-噻吩基如5-(吡唑-4-基)-噻吩-2-基)、或吡啶基-噻吩基自由基(例如吡啶-2-基-噻吩基、吡啶-3-基-噻吩基或吡啶-4-基-噻吩基，如5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-基或5-(吡啶-4-基)-噻吩-2-基)、或噻唑基-噻吩基(例如噻唑-4-基-噻吩基，如5-(噻唑-4-基)-噻吩-2-基)、或噻唑基-吡啶基自由基(如6-(噻唑-4-基)-吡啶-3-基)。
在一个特定的详细描述中，示例性的hh1自由基可包括吡啶基-噻吩基，例如5-(吡啶-4-基)-噻吩-2-基。在另一个特定的详细描述中，示例性的hh1自由基可包括吡唑基-噻吩基，例如5-(吡唑-4-基)-噻吩-2-基。在另一个特定的详细描述中，示例性的hh1自由基可包括联吡啶基，例如2,4’-联吡啶-5-基。在另一个特定的详细描述中，示例性的hh1自由基可包括噻唑基-噻吩基，例如5-(噻唑-4-基)-噻吩-2-基。在另一个特定的详细描述中，示例性的hh1自由基可包括吡唑基-吡啶基，例如6-(吡唑-4-基)-吡啶-3-基。在另一个特定的详细描述中，示例性的hh1自由基可包括噻唑基-吡啶基，例如6-(噻唑-4-基)-吡啶-3-基。
作为hh1的r61取代的衍生物的非限制性实例可提及[1n-(1-4c-烷基)-吡唑基]-噻吩基，例如像[1n-(1-4c-烷基)-吡唑-4-基]-噻吩基，如5-[1n-(1-2c-烷基)-吡唑-4-基]-噻吩-2-基，例如，5-(1-n-甲基-吡唑-4-基)-噻吩-2-基。
作为hh1的r61取代的衍生物的非限制性实例可提及[1n-(1-4c-烷基)-吡唑基]-吡啶基，例如像[1n-(1-4c-烷基)-吡唑-4-基]-吡啶基或6-[1n-(1-4c-烷基)-吡唑基]-吡啶-3-基，如6-[1n-(1-2c-烷基)-吡唑-4-基]-吡啶-3-基，例如6-(1-n-甲基-吡唑-4-基)-吡啶-3-基。
作为hh1的r61取代的衍生物的非限制性实例可提及[(r61)-吡啶基]-噻吩基，例如像以下自由基：
其中取代基r61可以相对于吡啶基环与噻吩基自由基键合的结合位置在邻位，或特别是间位或对位上附接，例如像[2-(r61)-吡啶-4-基]-噻吩基或[6-(r61)-吡啶-3-基]-噻吩基，如5-[2-(r61)-吡啶-4-基]-噻吩-2-基或5-[6-(r61)-吡啶-3-基]-噻吩-2-基。
作为hh1的r61取代的衍生物的非限制性实例可提及[(r61)-噻唑基]-噻吩基，例如像以下自由基：
例如像[2-(r61)-噻唑-4-基]-噻吩基，如5-[2-(r61)-噻唑-4-基]-噻吩-2-基。
作为hh1的r61取代的衍生物的非限制性实例可提及[(r61)-吡啶基]-吡啶基，例如像以下自由基：
其中取代基r61可以相对于末端吡啶基环与其他吡啶基自由基键合的结合位置在邻位，或特别是间位或对位上附接，例如像[2-(r61)-吡啶-4-基]-吡啶基或[6-(r61)-吡啶-3-基]-吡啶基或6-[(r61)-吡啶基]-吡啶-3-基，如6-[2-(r61)-吡啶-4-基]-吡啶-3-基[即2’-(r61)-2,4’-联吡啶-5-基]或6-[6-(r61)-吡啶-3-基]-吡啶-3-基[即6’-(r61)-2,3’-联吡啶-5-基]。
作为示例性的r61取代的hh1自由基，可更详细地提及例如5-[2-(r61)-吡啶-4-基]-噻吩-2-基或5-[6-(r61)-吡啶-3-基]-噻吩-2-基，其中
r61是-t2-n(r611)r612，其中t2是键，并且
r611和r612均为氢，或
r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成吗啉代或4n-甲基-哌嗪子基、或哌啶子基或吡咯烷子基自由基；
例如像5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-噻吩-2-基。
作为示例性的r61取代的hh1自由基，可更详细地提及例如2’-(r61)-2,4’-联吡啶-5-基或6’-(r61)-2,3’-联吡啶-5-基，其中
r61是-t2-n(r611)r612，其中t2是键，并且
r611和r612均为氢，或
r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成吗啉代、4n-甲基-哌嗪子基、哌啶子基或吡咯烷子基自由基；
例如像2’-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2,4’-联吡啶-5-基。
具体地，作为示例性的r61取代的hh1自由基，可明确地提及例如选自5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-噻吩-2-基、5-(1n-甲基-吡唑-4-基)-噻吩-2-基、2’-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2,4’-联吡啶-5-基、5-(2-甲基-噻唑-4-基)-噻吩-2-基、以及6-(1n-甲基-吡唑-4-基)-吡啶-3-基中的任一个。
更具体地，作为示例性的r61取代的hh1自由基，可更明确地提及例如5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-噻吩-2-基。
ah1是由选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团和选自由包括一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团构成的芳基杂芳基自由基，由此所述芳基和杂芳基基团通过单键连接在一起，并且由此ah1通过所述杂芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组。
ah1可包括但不限于苯基-噻吩基，例如5-苯基-噻吩-2-基，或苯基-吡啶基，例如6-苯基-吡啶-3-基自由基。
在一个特定的详细描述中，示例性的ah1自由基可包括苯基-噻吩基，例如5-(苯基)-噻吩-2-基。
在一个特定的详细描述中，示例性的ah1自由基可包括苯基-吡啶基，例如6-(苯基)-吡啶-3-基。
作为ah1的r61取代的衍生物的非限制性实例可提及[(r61)-苯基]-噻吩基，例如像以下自由基：
其中取代基r61可以相对于苯基环与噻吩基自由基键合的结合位置在邻位，或特别是间位或对位上附接，例如像[3-(r61)-苯基]-噻吩基或[4-(r61)-苯基]-噻吩基，如5-[3-(r61)-苯基]-噻吩-2-基或5-[4-(r61)-苯基]-噻吩-2-基。
作为ah1的r61取代的衍生物的非限制性实例可提及[(r61)-苯基]-吡啶基，例如像以下自由基：
其中取代基r61可以相对于苯基环与吡啶基自由基键合的结合位置在邻位，或特别是间位或对位上附接，例如像[3-(r61)-苯基]-吡啶基或[4-(r61)-苯基]-吡啶基或6-[(r61)-苯基]-吡啶-3-基，如6-[3-(r61)-苯基]-吡啶-3-基或6-[4-(r61)-苯基]-吡啶-3-基。
作为示例性的r61取代的ah1自由基，可更详细地提及例如5-[3-(r61)-苯基]-噻吩-2-基或5-[4-(r61)-苯基]-噻吩-2-基，其中
r61是-t2-n(r611)r612，其中t2是亚甲基、二亚甲基或三亚甲基，并且
r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成吗啉代或4n-甲基-哌嗪子基、或哌啶子基或吡咯烷子基自由基；
例如像选自以下各项中的任一个：5-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-噻吩-2-基、5-[4-(吗啉-4-基-甲基)-苯基]-噻吩-2-基以及5-[3-(吗啉-4-基-甲基)-苯基]-噻吩-2-基。
作为示例性的r61取代的ah1自由基，可更详细地提及例如5-[3-(r61)-苯基]-噻吩-2-基或5-[4-(r61)-苯基]-噻吩-2-基，其中
r61是-t2-n(r611)r612，其中t2是亚甲基、二亚甲基或三亚甲基，并且
r611和r612均为甲基；
例如像，选自以下各项中的任一个：
5-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-噻吩-2-基和5-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-噻吩-2-基。
作为示例性的r61取代的ah1自由基，可更详细地提及例如5-[3-(r61)-苯基]-噻吩-2-基或5-[4-(r61)-苯基]-噻吩-2-基，其中
r61是-t2-n(r611)r612，其中t2是亚甲基、二亚甲基或三亚甲基，并且
r611是氢、环丙基、环戊基、2-甲氧基乙基、乙酰基或甲基磺酰基，
r612是氢；
例如像，选自以下各项中的任一个：5-(3-氨基甲基-苯基)-噻吩-2-基、5-[3-(乙酰基氨基)-甲基-苯基]-噻吩-2-基以及5-[3-(甲基磺酰基氨基)-甲基-苯基]-噻吩-2-基。
作为示例性的r61取代的ah1自由基，可更详细地提及例如5-[3-(r61)-苯基]-噻吩-2-基或5-[4-(r61)-苯基]-噻吩-2-基，其中
r61是甲基磺酰基氨基、n,n-二甲基氨基磺酰基、乙酰氨基、羟甲基、氨基、二甲基氨基、吗啉代、羟基、三氟甲基或甲氧基；
例如像5-(4-二甲基氨磺酰基-苯基)-噻吩-2-基。
作为示例性的r61取代的ah1自由基，可更详细地提及例如5-[3-(r61)-苯基]-噻吩-2-基或5-[4-(r61)-苯基]-噻吩-2-基，其中
r61是-o-t3-n(r613)r614，其中t3是二亚甲基或三亚甲基，并且
r613和r614一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成吗啉代、吡咯烷子基或4n-甲基-哌嗪子基、或哌啶子基自由基；
例如像，选自以下各项中的任一个：5-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-噻吩-2-基、5-[4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-噻吩-2-基、5-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-噻吩-2-基以及5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-噻吩-2-基。
作为示例性的r61取代的ah1自由基，可更详细地提及例如6-[3-(r61)-苯基]-吡啶-3-基或6-[4-(r61)-苯基]-吡啶-3-基，其中
r61是-t2-n(r611)r612，其中t2是亚甲基、二亚甲基或三亚甲基，并且
r611和r612均为甲基；
例如像，选自以下各项中的任一个：
6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-吡啶-3-基和6-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-吡啶-3-基。
作为示例性的r61取代的ah1自由基，可更详细地提及例如6-[3-(r61)-苯基]-吡啶-3-基或6-[4-(r61)-苯基]-吡啶-3-基，其中
r61是-o-t3-n(r613)r614，其中t3是二亚甲基或三亚甲基，并且
r613和r614一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基或4n-甲基-哌嗪子基自由基；
例如像6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-3-基。
r61取代的ah1自由基的实例可以是[4-(r61)-苯基]-吡啶基，例如6-[4-(r61)-苯基]-吡啶-3-基，其中r61是选自由以下组成的组gah1中的任一个：3-吗啉-4-基-丙基、2-吗啉-4-基-乙基、吗啉-4-基-甲基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基、2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基、(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基、3-吡咯烷-1-基-丙基、2-吡咯烷-1-基-乙基、吡咯烷-1-基-甲基、3-哌啶-1-基-丙基、2-哌啶-1-基-乙基、哌啶-1-基-甲基、3-吗啉-4-基-丙氧基、2-吗啉-4-基-乙氧基、3-吡咯烷-1-基-丙氧基、2-吡咯烷-1-基-乙氧基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基、2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基、3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基、2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙氧基、3-哌啶-1-基-丙氧基、2-哌啶-1-基-乙氧基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基-乙基、3-二甲基氨基-丙基、甲基磺酰基氨基、二甲基氨磺酰基、乙酰氨基、氨基、二甲基氨基、吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、4-甲基-哌嗪子基、羟基、三氟甲基、甲氧基、(2-二甲基氨基-乙基氨基)-羰基、(2-甲氧基-乙基氨基)甲基、氨基甲基、乙酰基氨基-甲基、甲基磺酰基氨基-甲基、环戊基氨基甲基、环丙基氨基甲基以及羟甲基。
r61取代的ah1自由基的另一个实例可以是[3-(r61)-苯基]-吡啶基，例如6-[3-(r61)-苯基]-吡啶-3-基，其中r61是选自上文给出的组gah1中的任一个。r61取代的ah1自由基的另一个实例可以是[4-(r61)-苯基]-噻吩基，例如5-[4-(r61)-苯基]-噻吩-2-基，其中r61是选自上文给出的组gah1中的任一个。r61取代的ah1自由基的另一个实例可以是[3-(r61)-苯基]-噻吩基，例如5-[3-(r61)-苯基]-噻吩-2-基，其中r61是选自上文给出的组gah1中的任一个。
具体地，作为示例性的r61取代的ah1自由基，可明确地提及例如选自以下各项中的任一个：5-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-噻吩-2-基、5-[4-(吗啉-4-基-甲基)-苯基]-噻吩-2-基、5-[3-(吗啉-4-基-甲基)-苯基]-噻吩-2-基、5-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-噻吩-2-基、5-[4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-噻吩-2-基、5-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-噻吩-2-基、5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-噻吩-2-基、
5-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-噻吩-2-基、5-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-噻吩-2-基、
6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-吡啶-3-基、6-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-吡啶-3-基、以及
6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-3-基、5-(3-氨基甲基-苯基)-噻吩-2-基、5-[3-(乙酰基氨基)-甲基-苯基]-噻吩-2-基、5-[3-(甲基磺酰基氨基)-甲基-苯基]-噻吩-2-基、以及5-(4-二甲基氨磺酰基-苯基)-噻吩-2-基。
更具体地，作为示例性的r61取代的ah1自由基，可更明确地提及例如5-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-噻吩-2-基。
应该指出，自由基hh1和ah1中的每一个通过环碳原子与部分t1键合。
ha1是由选自由包括一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团构成的杂芳基芳基自由基，由此所述杂芳基和芳基基团通过单键连接在一起，并且由此ha1通过所述芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组。
所述ha1自由基的具体实施例是指杂芳基-苯基自由基，特别是3-(杂芳基)-苯基或4-(杂芳基)-苯基自由基。
ha1可包括但不限于呋喃基-苯基、噻吩基-苯基、吡唑基-苯基(例如吡唑-1-基-苯基或吡唑-4-基-苯基)、咪唑基-苯基(例如咪唑-1-基-苯基)、异噁唑基-苯基、或吡啶基-苯基自由基、或噻唑基-苯基(例如，噻唑-4-基-苯基自由基)。
在一个特定的详细描述中，示例性的ha1自由基可包括吡唑基-苯基，例如3-(吡唑基)-苯基或4-(吡唑基)-苯基。在一个特定的详细描述中，示例性的ha1自由基可包括吡啶基-苯基，例如4-(吡啶基)-苯基或3-(吡啶基)-苯基。在一个特定的详细描述中，示例性的ha1自由基可包括异噁唑基-苯基，例如4-(异噁唑基)-苯基或3-(异噁唑基)-苯基。在一个特定的详细描述中，示例性的ha1自由基可包括噻唑基-苯基，例如4-(噻唑基)-苯基或3-(噻唑基)-苯基。
在另一个特定的详细描述中，示例性的ha1自由基可包括3-(吡唑-1-基)-苯基、4-(吡唑-1-基)-苯基、4-(吡啶-4-基)-苯基、3-(吡啶-4-基)-苯基、4-(吡啶-3-基)-苯基、3-(吡啶-3-基)-苯基、4-(异噁唑-4-基)-苯基、3-(异噁唑-4-基)-苯基、3-(吡唑-4-基)-苯基或4-(吡唑-4-基)-苯基。
作为ha1的r61取代的衍生物的非限制性实例可提及[1n-(1-4c-烷基)-吡唑基]-苯基，例如像[1n-(1-4c-烷基)-吡唑-4-基]-苯基，如3-[1n-(1-2c-烷基)-吡唑-4-基]-苯基或4-[1n-(1-2c-烷基)-吡唑-4-基]-苯基，例如3-(1n-甲基-吡唑-4-基)-苯基或4-(1n-甲基-吡唑-4-基)-苯基。
作为ha1的r61和/或r62取代的衍生物的非限制性实例可提及(甲基-异噁唑基)-苯基或(二甲基-异噁唑基)-苯基，例如像，3-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基或4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基。
作为ha1的r61取代的衍生物的非限制性实例可提及[(r61)-吡啶基]-苯基，例如像以下自由基：
其中取代基r61可以相对于吡啶基环与苯基自由基键合的结合位置在邻位，或特别是间位或对位上附接，例如像3-[2-(r61)-吡啶-4-基]-苯基、4-[2-(r61)-吡啶-4-基]-苯基、3-[6-(r61)-吡啶-3-基]-苯基或4-[6-(r61)-吡啶-3-基]-苯基。
作为示例性的r61取代的ha1自由基，可更详细地提及例如3-[2-(r61)-吡啶-4-基]-苯基、4-[2-(r61)-吡啶-4-基]-苯基、3-[6-(r61)-吡啶-3-基]-苯基或4-[6-(r61)-吡啶-3-基]-苯基，其中
r61是-t2-n(r611)r612，其中t2是键，并且
r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成吗啉代或4n-甲基-哌嗪子基、或哌啶子基或吡咯烷子基自由基；
例如像，选自以下各项中的任一个：
4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-苯基和3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-苯基。
作为示例性的r61取代的ha1自由基，可更详细地提及例如3-[2-(r61)-吡啶-4-基]-苯基、4-[2-(r61)-吡啶-4-基]-苯基、3-[6-(r61)-吡啶-3-基]-苯基或4-[6-(r61)-吡啶-3-基]-苯基，其中
r61是-t2-n(r611)r612，其中t2是键，并且
r611和r612均为氢；
例如像，选自4-[6-氨基-吡啶-3-基]-苯基和3-[6-氨基-吡啶-3-基]-苯基中的任一个。
作为示例性的r61取代的ha1自由基，可更详细地提及例如3-[2-(r61)-吡啶-4-基]-苯基、4-[2-(r61)-吡啶-4-基]-苯基、3-[6-(r61)-吡啶-3-基]-苯基或4-[6-(r61)-吡啶-3-基]-苯基，其中r61为甲氧基；例如像，选自4-[6-甲氧基-吡啶-3-基]-苯基和3-[6-甲氧基-吡啶-3-基]-苯基中的任一个。
具体地，作为示例性的r61取代的ha1自由基，可明确地提及例如选自4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-苯基、3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-苯基、4-[6-氨基-吡啶-3-基]-苯基、3-[6-氨基-吡啶-3-基]-苯基、4-[6-甲氧基-吡啶-3-基]-苯基、3-[6-甲氧基-吡啶-3-基]-苯基、3-(1n-甲基-吡唑-4-基)-苯基、4-(1n-甲基-吡唑-4-基)-苯基、以及4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基中的任一个。
更具体地，作为示例性的r61取代的ha1自由基，可更明确地提及例如选自4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-苯基、3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-苯基、4-[6-氨基-吡啶-3-基]-苯基、以及4-(1n-甲基-吡唑-4-基)-苯基中的任一个。
作为自由基hh1、ah1和ha1的一部分，选自由包含一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组的所提及的杂芳基基团可选自例如由以下组成的组：5-元杂芳基自由基，吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基和吡唑基，以及6-元杂芳基自由基，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组。
ha2是由选自由包括一个、两个或三个杂原子的稠合双环9-或10-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团构成的杂芳基芳基自由基，由此所述杂芳基和芳基基团通过单键连接在一起，并且由此ha2通过所述芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组。
所述ha2自由基的具体实施例是指杂芳基-苯基自由基，特别是3-(杂芳基)-苯基或4-(杂芳基)-苯基自由基。
所述ha2自由基的另一个具体实施例是指杂芳基-苯基自由基，特别是3-(杂芳基)-苯基或4-(杂芳基)-苯基自由基，其中杂芳基部分含有苯环。
所述ha2自由基的另一个具体实施例是指杂芳基-苯基自由基，特别是3-(杂芳基)-苯基或4-(杂芳基)-苯基自由基，其中杂芳基部分含有苯环，并且由此杂芳基部分通过所述苯环附接于苯基部分。
ha2可包括但不限于吲哚基-苯基、苯并噻吩基-苯基、苯并呋喃基-苯基、苯并噁唑基-苯基、苯并噻唑基-苯基、吲唑基-苯基、苯并咪唑基-苯基、苯并异噁唑基-苯基、苯并异噻唑基-苯基、苯并呋咱基-苯基、苯并三唑基-苯基、苯并噻二唑基-苯基、喹啉基-苯基、异喹啉基-苯基、喹唑啉基-苯基、喹喔啉基-苯基、噌啉基-苯基、吲嗪基-苯基或萘啶基-苯基。
在一个特定的详细描述中，示例性的ha2自由基可包括3-(吲哚基)-苯基或4-(吲哚基)-苯基。
在另一个特定的详细描述中，示例性的ha2自由基可包括3-(吲哚-5-基)-苯基或4-(吲哚-5-基)-苯基。
ha3是由选自由包括三个或四个杂原子的单环5-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团构成的杂芳基芳基自由基，由此所述杂芳基和芳基基团通过单键连接在一起，并且由此ha3通过所述芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
所述ha3自由基的具体实施例是指杂芳基-苯基自由基，特别是3-(杂芳基)-苯基或4-(杂芳基)-苯基自由基。
ha3可包括但不限于噻二唑基-苯基(例如[1,3,4]噻二唑-2-基-苯基或[1,2,5]噻二唑-3-基-苯基)、噁二唑基-苯基(例如[1,3,4]噁二唑-2-基-苯基或[1,2,4]噁二唑-5-基-苯基)、三唑基-苯基(例如三唑-1-基-苯基或[1,2,3]三唑-4-基)或四唑基-苯基(例如四唑-1-基-苯基或四唑-5-基-苯基)自由基。
在一个特定的详细描述中，示例性的ha3自由基可包括三唑基-苯基，例如3-(三唑基)-苯基或4-(三唑基)-苯基。在另一个特定的详细描述中，示例性的ha3自由基可包括3-[1,2,3]三唑-4-基-苯基或4-[1,2,3]三唑-4-基-苯基。
作为ha3的r61取代的衍生物的非限制性实例可提及{1n-(r61)-[1,2,3]三唑基}-苯基，例如像{1n-(r61)-[1,2,3]三唑-4-基}-苯基，如3-{1n-(r61)-[1,2,3]三唑-4-基}-苯基或4-{1n-(r61)-[1,2,3]三唑-4-基}-苯基。
作为示例性的r61取代的ha3自由基，可更详细地提及例如3-[1n-(r61)-1,2,3-三唑-4-基]-苯基或4-{1n-(r61)-[1,2,3]三唑-4-基}-苯基，其中
r61是-t2-n(r611)r612，其中
t2是二亚甲基或三亚甲基，并且
r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成哌啶子基、吡咯烷子基、吗啉代或4n-甲基-哌嗪子基自由基；
例如像，4-{1-(2-吗啉-4-基-乙基)-[1,2,3]三唑-4-基}-苯基或4-{1-(2-哌啶-1-基-乙基)-[1,2,3]三唑-4-基}-苯基。
ha4是由选自由包括不含杂原子的苯环和一个或两个杂原子的部分饱和的稠合双环9-或10-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团构成的杂芳基芳基自由基，由此所述杂芳基和芳基基团通过单键连接在一起，并且由此ha4通过所述芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
所述ha4自由基的具体实施例是指杂芳基-苯基自由基，特别是3-(杂芳基)-苯基或4-(杂芳基)-苯基自由基。
所述ha4自由基的另一个具体实施例是指杂芳基-苯基自由基，特别是3-(杂芳基)-苯基或4-(杂芳基)-苯基自由基，由此杂芳基部分通过其苯环附接于苯基部分。
ha4可包括但不限于二氢吲哚基-苯基、异二氢吲哚基-苯基、(1,2,3,4-四氢喹啉基)-苯基或(1,2,3,4-四氢异喹啉基)-苯基、(2,3-二氢苯并呋喃基)-苯基、(2,3-二氢苯并噻吩基)-苯基、(苯并[1,3]二氧杂环戊烯基)-苯基、(2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯基)-苯基、苯并二氢吡喃基-苯基、苯并吡喃基-苯基或(2,3-二氢苯并[1,4]噁嗪基)-苯基。
在一个特定的详细描述中，示例性的ha4自由基可包括(苯并[1,3]二氧杂环戊烯基)-苯基，例如3-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯基)-苯基或4-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯基)-苯基，例如像(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-苯基，例如3-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-苯基或4-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-苯基。在一个特定的详细描述中，示例性的ha4自由基可包括(2,3-二氢苯并呋喃基)-苯基，例如3-(2,3-二氢苯并呋喃基)-苯基或4-(2,3-二氢苯并呋喃基)-苯基，例如像(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-苯基或(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-苯基，例如3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-苯基或4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-苯基。在另一个特定的详细描述中，示例性的ha4自由基可包括4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-苯基。
har2代表单环5-或6-元不饱和的杂芳环，该杂芳环包含一个至三个杂原子，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组。
har2可包括但不限于噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、三唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪。
在一个特定的详细描述中，示例性的har2自由基可以是吡啶。
cyc1代表式ia的环系，该环系通过部分a与羧酰胺基团的氮原子键合。cyc1可包括但不限于被r71和/或r72取代的2-氨基苯基。在一个特定的详细描述中，示例性的cyc1自由基可以是2-氨基苯基。
萘基单独或作为另一基团的一部分包括萘-1-基和萘-2-基。
在本发明的含义中，应理解，当根据本发明的化合物的两个结构部分通过具有“键”含义的成分连接时，则所述两个部分通过单键直接附接于另一个。
当r61具有-u-t3-n(r613)r614的含义时，其中u代表-c(o)nh-，则r61是自由基-c(o)nh-t3-n(r613)r614。
如本领域技术人员所已知的，表述吗啉代、4n-(1-4c-烷基)-哌嗪子基、吡咯烷子基等分别代表吗啉-4-基、4n-(1-4c-烷基)-哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基等。
一般来讲，除非另外提及，否则本文提及的杂环基团是指其所有可能的异构形式。除非另有说明，否则本文提及的杂环基团特别指其所有可能的位置异构体。因此，例如，术语吡啶基(pyridyl或pyridinyl)单独或作为另一基团的一部分包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。
除非另有说明，如本文所述被任选取代的成分可以在任何可能的位置被取代。
除非另有说明，本文提及的碳环基团单独或作为其他基团的一部分可在任何可取代的环碳原子处被它们的给定取代基或母体分子基团取代。
除非另有说明，本文提及的杂环基团单独或作为其他基团的一部分可在任何可能的位置处，例如像在任何可取代的环碳或环氮原子处被它们的给定取代基或母体分子基团取代。
含有可季铵化的亚氨基型环氮原子(-n＝)的环可特别地在这些亚氨基型环氮原子上不被所提及的取代基或母体分子基团季铵化。
假定本文提及的具有不饱和化合价的杂环的任何杂原子具有满足化合价的一个或多个氢原子。
当任何变量在任何成分中出现多于一次时，每个定义都是独立的。
根据专业知识，本发明的式i化合物及其盐例如当以结晶形式分离时可含有不同量的溶剂。因此，包括在本发明范围之内的是式i化合物的所有溶剂化物并特别是所有水合物，以及式i化合物的盐的所有溶剂化物并特别是所有水合物。
式i化合物的取代基r61和r62可附接在aa1、hh1、ha1、ha2、ha3、ha4或ah1自由基的任何可能位置，由此强调末端环上的附接；
在另一个实施例中，q1被r61单取代，并且是aa1、hh1、ha1或ah1，由此强调r61在末端环上的附接；
在另一个实施例中，r6是aa1、ha1或ha2，其中的每一个被r61单取代，由此强调r61在末端环上的附接；
在另一个实施例中，r6是aa1、hh1、ha1、ha2或ah1，其中的每一个被r61单取代，由此强调r61在末端环上的附接；
在另一个实施例中，r6是aa1、hh1、ha1、ha2、ha3或ah1，其中的每一个被r61单取代，由此强调r61在末端环上的附接；
在另一个实施例中，r6是ha2、ha3或ha4，其中的每一个是未取代的。
在本发明的含义内，aa1、hh1、ha1、ha2、ha3、ha4或ah1的末端环是指这些自由基的那些不与t1部分直接附接的环部分。
本领域技术人员根据他/她的专业知识知道，本发明说明书中提及的可变特征的某些组合可能导致化学上稳定性较差的化合物。这可能适用于例如某些化合物，其中-以对化学稳定性不利的方式-两个杂原子(s、n或o)将直接相接或将仅被一个碳原子分开。具体地，根据本发明的化合物是其中上述可变取代基的组合不导致化学上稳定性较差的化合物的那些化合物。
更值得提及的根据本发明的方面a的化合物是式i的那些化合物，其中
r1、r2、r3、r4和r5独立地是氢或1-4c-烷基，
r6是-t1-q1，其中t1是键，
或者
q1被r61和/或r62取代并且是aa1、hh1、ha1、ha2、ha3、ha4或ah1，
或q1是未取代的，并且是ha2、ha3或ha4，
其中
r61是1-4c-烷基、1-4c-烷氧基、羟基、三氟甲基、卤素、羟基-1-4c-烷基、1-4c-烷基磺酰基氨基、甲苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、1-4c-烷基羰基氨基、二-1-4c-烷基氨基磺酰基、-t2-n(r611)r612、-u-t3-n(r613)r614、-t4-het3或-v-t5-het4，其中t2是键或1-4c-亚烷基，
r611是氢、1-4c-烷基、3-7c-环烷基、1-4c-烷氧基-2-4c-烷基、1-4c-烷基羰基、或1-4c-烷基磺酰基，
r612是氢或1-4c-烷基，
或r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het1，其中
het1是吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪子基或4n-(1-4c-烷基)-哌嗪子基，
u是-o-(氧)或-c(o)nh-，
t3是2-4c-亚烷基，
r613是氢、1-4c-烷基、3-7c-环烷基、1-4c-烷氧基-2-4c-烷基、1-4c-烷基羰基、或1-4c-烷基磺酰基，
r614是氢或1-4c-烷基，
或r613和r614一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het2，其中
het2是吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪子基或4n-(1-4c-烷基)-哌嗪子基，
t4是键或1-4c-亚烷基，
het3是1n-(1-4c-烷基)-哌啶基或1n-(1-4c-烷基)-吡咯烷基，
v是-o-(氧)或-c(o)nh-，
t5是一种键，或1-4c-亚烷基，
het4是1n-(1-4c-烷基)-哌啶基或1n-(1-4c-烷基)-吡咯烷基，
r62是1-4c-烷基，
aa1是联苯基，
hh1是由两个杂芳基基团构成的双杂芳基自由基，
这些杂芳基基团独立地选自由包含一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，并且
这些杂芳基基团通过单键连接在一起，
ah1是由苯基基团和选自由包括一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团构成的苯基-杂芳基自由基，由此所述苯基和杂芳基基团通过单键连接在一起，并且由此ah1通过所述杂芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
ha1是由选自由包括一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和苯基基团构成的杂芳基-苯基自由基，由此所述杂芳基和苯基基团通过单键连接在一起，并且由此ha1通过所述苯基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
ha2是由选自由包括一个、两个或三个杂原子的稠合的双环9-或10-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和苯基基团构成的杂芳基-苯基自由基，由此所述杂芳基和苯基基团通过单键连接在一起，并且由此ha2通过所述苯基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
ha3是由选自由包括三个或四个杂原子的单环5-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和苯基基团构成的杂芳基-苯基自由基，由此所述杂芳基和苯基基团通过单键连接在一起，并且由此ha3通过所述苯基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
ha4是由选自由包括不含杂原子的苯环以及一个或两个杂原子的部分饱和的稠合的双环9-或10-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和苯基基团构成的杂芳基-苯基自由基，由此所述杂芳基和苯基基团通过单键连接在一起，并且由此ha4通过所述苯基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
r7是羟基、或2-氨基苯基，
以及这些化合物的盐。
特别值得提及的根据本发明的方面a的化合物是式i的那些化合物，其中
r1、r2、r3、r4和r5是氢，
r6是-t1-q1，其中t1是键，
或者
q1在末端环上被r61和/或r62取代并且是aa1、hh1、ha1、ha2、ha3、ha4或ah1，
或q1是未取代的，并且是ha2、ha3或ha4，
其中
r61是1-2c-烷基、1-2c-烷氧基、羟基、三氟甲基、卤素、羟基-1-2c-烷基、1-2c-烷基磺酰基氨基、1-2c-烷基羰基氨基、二-1-2c-烷基氨基磺酰基、-t2-n(r611)r612、-u-t3-n(r613)r614、-t4-het3、或-v-t5-het4，其中
t2是键或直链1-4c-亚烷基，
r611是氢、1-2c-烷基、3-5c-环烷基、1-2c-烷氧基-2-3c-烷基、1-2c-烷基羰基、或1-2c-烷基磺酰基，
r612是氢或1-2c-烷基，
或r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het1，其中
het1是吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪子基或4n-(1-2c-烷基)-哌嗪子基，
u是-o-(氧)或-c(o)nh-，
t3是直链2-4c-亚烷基，
r613是氢、1-2c-烷基、3-5c-环烷基、1-2c-烷氧基-2-3c-烷基、1-2c-烷基羰基、或1-2c-烷基磺酰基，
r614是氢或1-2c-烷基，
或r613和r614一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het2，其中
het2是吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪子基或4n-(1-2c-烷基)-哌嗪子基，
t4是键或直链1-4c-亚烷基，
het3是1n-(1-2c-烷基)-哌啶基或1n-(1-2c-烷基)-吡咯烷基，
v是-o-(氧)或-c(o)nh-，
t5是键或直链1-4c-亚烷基，
het4是1n-(1-2c-烷基)-哌啶基或1n-(1-2c-烷基)-吡咯烷基，
r62是1-2c-烷基，
aa1是1,1’-联苯-3-基或1,1’-联苯-4-基，
hh1是由两个杂芳基基团构成的双杂芳基自由基，
这些杂芳基基团独立地选自由包含一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，并且
这些杂芳基基团通过单键连接在一起，
ah1是由苯基基团和选自由包括一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团构成的苯基-杂芳基自由基，由此所述苯基和杂芳基基团通过单键连接在一起，并且由此ah1通过所述杂芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
ha1是各自由选自由包括一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和苯基基团构成的3-(杂芳基)-苯基或4-(杂芳基)-苯基自由基，由此所述杂芳基和苯基基团通过单键连接在一起，并且由此ha1通过所述苯基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
ha2是各自由选自由包括一个或两个杂原子的稠合的双环9-或10-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和苯基基团构成的3-(杂芳基)-苯基或4-(杂芳基)-苯基自由基，由此所述杂芳基和苯基基团通过单键连接在一起，并且由此ha2通过所述苯基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
ha3是各自由选自由包括三个或四个杂原子的单环5-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和苯基基团构成的3-(杂芳基)-苯基或4-(杂芳基)-苯基自由基，由此所述杂芳基和苯基基团通过单键连接在一起，并且由此ha3通过所述苯基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
ha4是各自由选自由包括不含杂原子的苯环以及一个或两个杂原子的部分饱和的稠合的双环9-或10-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和苯基基团构成的3-(杂芳基)-苯基或4-(杂芳基)-苯基自由基，由此所述杂芳基和苯基基团通过单键连接在一起，并且由此ha4通过所述苯基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
r7是羟基、或2-氨基苯基，
以及这些化合物的盐。
更特别值得提及的根据本发明的方面a的化合物是式i的那些化合物，其中
r1、r2、r3、r4和r5是氢，
r6是-t1-q1，其中t1是键，
或者
q1在末端环上被r61和/或r62取代并且是aa1、hh1、ha1、ha2、ha3、ha4或ah1，
或q1是未取代的，并且是ha2、ha3或ha4，
其中
r61是甲基、甲氧基、羟基、三氟甲基、羟甲基、甲基磺酰基氨基、甲基羰基氨基、二甲基氨基磺酰基、-t2-n(r611)r612、-u-t3-n(r613)r614、-t4-het3、或-v-t5-het4，其中
t2是键、亚甲基、二亚甲基或三亚甲基，
r611是氢、甲基、环丙基、环戊基、2-甲氧基乙基、乙酰基或甲基磺酰基，
r612是氢或甲基，
或r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het1，其中
het1是吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪子基或4-甲基-哌嗪子基，
u是-o-(氧)或-c(o)nh-，
t3是二亚甲基或三亚甲基，
r613是氢、甲基、环丙基、环戊基、2-甲氧基乙基、乙酰基或甲基磺酰基，
r614是氢或甲基，
或r613和r614一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het2，其中
het2是吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪子基或4-甲基-哌嗪子基，
t4是键、亚甲基、二亚甲基或三亚甲基，
het3是1-甲基-哌啶基或1-甲基-吡咯烷基，
v是-o-(氧)或-c(o)nh-，
t5是键、亚甲基、二亚甲基或三亚甲基，
het4是1-甲基-哌啶基或1-甲基-吡咯烷基，
r62是甲基，
aa1是1,1’-联苯-3-基或1,1’-联苯-4-基，
hh1是由两个杂芳基基团构成的双杂芳基自由基，这些芳基基团独立地选自由吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基以及哒嗪基组成的组，并且
通过单键连接在一起，
例如像，
hh1是吡啶基-噻吩基、噻唑基-噻吩基、吡唑基-噻吩基、联吡啶基、吡唑基-吡啶基、或噻唑基-吡啶基，
ah1是由苯基基团和选自由吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基以及哒嗪基组成的组的杂芳基基团构成的苯基-杂芳基自由基，由此所述苯基和杂芳基基团通过单键连接在一起，并且由此ah1通过所述杂芳基部分与母体分子基团键合，
例如像，
ah1是苯基-噻吩基、或苯基-吡啶基，
ha1是各自由选自由吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基以及哒嗪基组成的组的杂芳基基团和苯基基团构成的3-(杂芳基)-苯基或4-(杂芳基)-苯基自由基，由此所述杂芳基和苯基基团通过单键连接在一起，并且由此ha1通过所述苯基部分与母体分子基团键合，
例如像，
ha1是3-(吡啶基)-苯基、3-(噻唑基)-苯基、3-(吡唑基)-苯基、3-(异噁唑基)-苯基、4-(吡啶基)-苯基，4-(噻唑基)-苯基、4-(吡唑基)-苯基、或4-(异噁唑基)-苯基，
ha2是各自由选自由吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并呋咱基、苯并三唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、吲嗪基以及萘啶基组成的组的杂芳基基团和苯基基团构成的3-(杂芳基)-苯基或4-(杂芳基)-苯基自由基，由此所述杂芳基和苯基基团通过单键连接在一起，并且由此ha2通过所述苯基部分与母体分子基团键合，
例如像，
ha2是3-(吲哚基)-苯基、或4-(吲哚基)-苯基，
ha3是各自由选自由噻二唑基、噁二唑基、三唑基以及四唑基组成的组的杂芳基基团和苯基基团构成的3-(杂芳基)-苯基或4-(杂芳基)-苯基自由基，由此所述杂芳基和苯基基团通过单键连接在一起，并且由此ha3通过所述苯基部分与母体分子基团键合，
例如像，
ha3是3-(三唑基)-苯基、或4-(三唑基)-苯基，
ha4是各自由选自由二氢吲哚基、异二氢吲哚基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基以及2,3-二氢苯并[1,4]噁嗪基组成的组的杂芳基基团和苯基基团构成的3-(杂芳基)-苯基或4-(杂芳基)-苯基自由基，由此所述杂芳基和苯基基团通过单键连接在一起，并且由此ha3通过所述苯基部分与母体分子基团键合，
例如像，
ha4是3-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯基)-苯基、4-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯基)-苯基、3-(2,3-二氢苯并呋喃基)-苯基、或4-(2,3-二氢苯并呋喃基)-苯基，
r7是羟基、或2-氨基苯基，
以及这些化合物的盐。
要强调的根据本发明的方面a的化合物是式i的那些化合物，其中
r1、r2、r3、r4和r5是氢，
r6是-t1-q1，其中t1是键；
或者
q1在末端环上被r61取代，并且是aa1或ah1，其中
aa1是1,1’-联苯-3-基或1,1’-联苯-4-基，
例如像，
3’-(r61)-1,1’-联苯-3-基、4’-(r61)-1,1’-联苯-3-基、3’-(r61)-1,1’-联苯-4-基或4’-(r61)-1,1’-联苯-4-基，
ah1是苯基-噻吩基、或苯基-吡啶基，
例如像，
[3-(r61)-苯基]-噻吩基、[4-(r61)-苯基]-噻吩基、[3-(r61)-苯基]-吡啶基或[4-(r61)-苯基]-吡啶基，
例如5-[3-(r61)-苯基]-噻吩-2-基、5-[4-(r61)-苯基]-噻吩-2-基、2-[3-(r61)-苯基]-吡啶-4-基、2-[4-(r61)-苯基]-吡啶-4-基、6-[3-(r61)-苯基]-吡啶-3-基或6-[4-(r61)-苯基]-吡啶-3-基，
其中
r61是甲氧基、羟基、三氟甲基、羟甲基、甲基磺酰基氨基、甲基羰基氨基、二甲基氨基磺酰基、-t2-n(r611)r612、-u-t3-n(r613)r614、-t4-het3、或-v-t5-het4，其中
t2是键、亚甲基、二亚甲基或三亚甲基，
r611是氢、甲基、环丙基、环戊基、2-甲氧基乙基、乙酰基或甲基磺酰基，
r612是氢或甲基，
或r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het1，其中
het1是吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基或4-甲基-哌嗪子基，
u是-o-(氧)或-c(o)nh-，
t3是二亚甲基或三亚甲基，
r613和r614是甲基，
或r613和r614一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het2，其中het2是吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、或4-甲基-哌嗪子基，
t4是键、亚甲基、二亚甲基或三亚甲基，
het3是1-甲基-哌啶基或1-甲基-吡咯烷基，
v是-o-(氧)或-c(o)nh-，
t5是键、亚甲基、二亚甲基或三亚甲基，
het4是1-甲基-哌啶基或1-甲基-吡咯烷基；
或
q1在末端环上被r61取代，并且是hh1或ha1，其中
hh1是吡啶基-噻吩基、或联吡啶基，
例如像，
[2-(r61)-吡啶-4-基]-噻吩基或[6-(r61)-吡啶-3-基]-噻吩基，
例如5-[2-(r61)-吡啶-4-基]-噻吩-2-基或5-[6-(r61)-吡啶-3-基]-噻吩-2-基，
或
[2-(r61)-吡啶-4-基]-吡啶基或[6-(r61)-吡啶-3-基]-吡啶基，
例如2-[2-(r61)-吡啶-4-基]-吡啶-4-基、2-[6-(r61)-吡啶-3-基]-吡啶-4-基、6-[2-(r61)-吡啶-4-基]-吡啶-3-基或6-[6-(r61)-吡啶-3-基]-吡啶-3-基，
ha1是3-(吡啶基)-苯基、或4-(吡啶基)-苯基，
例如像，
3-[2-(r61)-吡啶-4-基]-苯基、3-[6-(r61)-吡啶-3-基]-苯基、4-[2-(r61)-吡啶-4-基]-苯基或4-[6-(r61)-吡啶-3-基]-苯基，
其中
r61是甲氧基、或-t2-n(r611)r612，其中
t2是键，
r611和r612独立地是氢或甲基，
或r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het1，其中
het1是吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基或4n-甲基-哌嗪子基；
或
q1是3-(1-甲基-吡唑基)-苯基、4-(1-甲基-吡唑基)-苯基、3-(甲基-噻唑基)-苯基、4-(甲基-噻唑基)-苯基、3-(二甲基-异噁唑基)-苯基、4-(二甲基-异噁唑基)-苯基、(1-甲基-吡唑基)-噻吩基、(1-甲基-吡唑基)-吡啶基、(甲基-噻唑基)-噻吩基、
(甲基-噻唑基)-吡啶基、3-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯基)-苯基、4-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯基)-苯基、3-(2,3-二氢苯并呋喃基)-苯基、4-(2,3-二氢苯并呋喃基)-苯基、3-(1-甲基-吲哚基)-苯基、或4-(1-甲基-吲哚基)-苯基，
例如像，
3-(1-甲基-吡唑-4-基)-苯基、4-(1-甲基-吡唑-4-基)-苯基、3-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基、4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基、3-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基、4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基、(1-甲基-吡唑-4-基)-噻吩基例如5-(1-甲基-吡唑-4-基)-噻吩-2-基、(1-甲基-吡唑-4-基)-吡啶基例如6-(1-甲基-吡唑-4-基)-吡啶-3-基或2-(1-甲基-吡唑-4-基)-吡啶-4-基、(2-甲基-噻唑-4-基)-噻吩基例如5-(2-甲基-噻唑-4-基)-噻吩-2-基、(2-甲基-噻唑-4-基)-吡啶基例如6-(2-甲基-噻唑-4-基)-吡啶-3-基或2-(2-甲基-噻唑-4-基)-吡啶-4-基、3-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-苯基、4-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-苯基、3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-苯基、4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-苯基、3-(1-甲基-吲哚-5-基)-苯基或4-(1-甲基-吲哚-5-基)-苯基；
或
q1是3-[1n-(r61)-吡唑基]-苯基、4-[1n-(r61)-吡唑基]-苯基、[1n-(r61)-吡唑基)-噻吩基、[1n-(r61)-吡唑基)-吡啶基、3-[1n-(r61)-三唑基]-苯基、或4-[1n-(r61)-三唑基]-苯基，
例如像，
3-[1n-(r61)-吡唑-4-基]-苯基、4-[1n-(r61)-吡唑-4-基]-苯基、[1n-(r61)-吡唑-4-基)-噻吩基例如5-[1n-(r61)-吡唑-4-基)-噻吩-2-基、[1n-(r61)-吡唑-4-基)-吡啶基例如2-[1n-(r61)-吡唑-4-基)-吡啶-4-基或6-[1n-(r61)-吡唑-4-基)-吡啶-3-基、3-[1n-(r61)-三唑-4-基]-苯基或4-[1n-(r61)-三唑-4-基]-苯基，
其中
r61是-t2-n(r611)r612、或-t4-het3，其中
t2是二亚甲基或三亚甲基，
r611是氢、甲基、环丙基、环戊基、2-甲氧基乙基、乙酰基或甲基磺酰基，
r612是氢或甲基，
或r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het1，其中
het1是吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基或4-甲基-哌嗪子基，
t4是键、亚甲基、二亚甲基或三亚甲基，
het3是1-甲基-哌啶基或1-甲基-吡咯烷基；
r7是羟基；
以及这些化合物的盐。
要强调的根据本发明的方面a的其他化合物是式i的那些化合物，其中
r1、r2、r3、r4和r5是氢，
r6是-t1-q1，其中
t1是键；
或者
q1在末端环上被r61取代，并且是aa1或ah1，其中
aa1是1,1’-联苯-3-基或1,1’-联苯-4-基，
例如像，
3’-(r61)-1,1’-联苯-3-基、4’-(r61)-1,1’-联苯-3-基、3’-(r61)-1,1’-联苯-4-基或4’-(r61)-1,1’-联苯-4-基，
ah1是苯基-噻吩基、或苯基-吡啶基，
例如像，
[3-(r61)-苯基]-噻吩基、[4-(r61)-苯基]-噻吩基、[3-(r61)-苯基]-吡啶基或[4-(r61)-苯基]-吡啶基，
例如5-[3-(r61)-苯基]-噻吩-2-基、5-[4-(r61)-苯基]-噻吩-2-基、2-[3-(r61)-苯基]-吡啶-4-基、2-[4-(r61)-苯基]-吡啶-4-基、6-[3-(r61)-苯基]-吡啶-3-基或6-[4-(r61)-苯基]-吡啶-3-基，
其中
r61是甲氧基、羟基、三氟甲基、羟甲基、甲基磺酰基氨基、甲基羰基氨基、二甲基氨基磺酰基、-t2-n(r611)r612、-u-t3-n(r613)r614、-t4-het3、或-v-t5-het4，其中
t2是键、亚甲基、二亚甲基或三亚甲基，
r611是氢、甲基、环丙基、环戊基、2-甲氧基乙基、乙酰基或甲基磺酰基，
r612是氢或甲基，
或r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het1，其中
het1是吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基或4-甲基-哌嗪子基，
u是-o-(氧)或-c(o)nh-，
t3是二亚甲基或三亚甲基，
r613是甲基，
r614是甲基，
或r613和r614一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het2，其中
het2是吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基或4-甲基-哌嗪子基，
t4是键、亚甲基、二亚甲基或三亚甲基，
het3是1-甲基-哌啶基或1-甲基-吡咯烷基，
v是-o-(氧)或-c(o)nh-，
t5是键、亚甲基、二亚甲基或三亚甲基，
het4是1-甲基-哌啶基或1-甲基-吡咯烷基；
或
q1在末端环上被r61取代，并且是hh1或ha1，其中
hh1是吡啶基-噻吩基、或联吡啶基，
例如像，
[2-(r61)-吡啶-4-基]-噻吩基或[6-(r61)-吡啶-3-基]-噻吩基，
例如5-[2-(r61)-吡啶-4-基]-噻吩-2-基或5-[6-(r61)-吡啶-3-基]-噻吩-2-基，
或
[2-(r61)-吡啶-4-基]-吡啶基或[6-(r61)-吡啶-3-基]-吡啶基，
例如2-[2-(r61)-吡啶-4-基]-吡啶-4-基、2-[6-(r61)-吡啶-3-基]-吡啶-4-基、6-[2-(r61)-吡啶-4-基]-吡啶-3-基或6-[6-(r61)-吡啶-3-基]-吡啶-3-基，
ha1是3-(吡啶基)-苯基、或4-(吡啶基)-苯基，
例如像，
3-[2-(r61)-吡啶-4-基]-苯基、3-[6-(r61)-吡啶-3-基]-苯基、4-[2-(r61)-吡啶-4-基]-苯基或4-[6-(r61)-吡啶-3-基]-苯基，
其中
r61是甲氧基、或-t2-n(r611)r612，其中
t2是键，
r611是氢或甲基，
r612是氢或甲基，
或r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het1，其中
het1是吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基或4n-甲基-哌嗪子基；
或
q1是3-(1-甲基-吡唑基)-苯基、4-(1-甲基-吡唑基)-苯基、3-(甲基-噻唑基)-苯基、4-(甲基-噻唑基)-苯基、3-(二甲基-异噁唑基)-苯基、4-(二甲基-异噁唑基)-苯基、
甲基-吡唑基)-噻吩基、(1-甲基-吡唑基)-吡啶基、(甲基-噻唑基)-噻吩基、
(甲基-噻唑基)-吡啶基、3-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯基)-苯基、4-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯基)-苯基、3-(2,3-二氢苯并呋喃基)-苯基、4-(2,3-二氢苯并呋喃基)-苯基、3-(1-甲基-吲哚基)-苯基、或4-(1-甲基-吲哚基)-苯基，
例如像，
3-(1-甲基-吡唑-4-基)-苯基、4-(1-甲基-吡唑-4-基)-苯基、3-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基、4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基、3-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基、4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基、(1-甲基-吡唑-4-基)-噻吩基例如5-(1-甲基-吡唑-4-基)-噻吩-2-基、(1-甲基-吡唑-4-基)-吡啶基例如6-(1-甲基-吡唑-4-基)-吡啶-3-基或2-(1-甲基-吡唑-4-基)-吡啶-4-基、(2-甲基-噻唑-4-基)-噻吩基例如5-(2-甲基-噻唑-4-基)-噻吩-2-基、(2-甲基-噻唑-4-基)-吡啶基例如6-(2-甲基-噻唑-4-基)-吡啶-3-基或2-(2-甲基-噻唑-4-基)-吡啶-4-基、3-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-苯基、4-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-苯基、3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-苯基、4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-苯基、
3-(1-甲基-吲哚-5-基)-苯基或4-(1-甲基-吲哚-5-基)-苯基；
或
q1是3-[1n-(r61)-吡唑基]-苯基、4-[1n-(r61)-吡唑基]-苯基、[1n-(r61)-吡唑基)-噻吩基、[1n-(r61)-吡唑基)-吡啶基、3-[1n-(r61)-三唑基]-苯基、或4-[1n-(r61)-三唑基]-苯基，
例如像，
3-[1n-(r61)-吡唑-4-基]-苯基、4-[1n-(r61)-吡唑-4-基]-苯基、[1n-(r61)-吡唑-4-基)-噻吩基例如5-[1n-(r61)-吡唑-4-基)-噻吩-2-基、[1n-(r61)-吡唑-4-基)-吡啶基例如2-[1n-(r61)-吡唑-4-基)-吡啶-4-基或6-[1n-(r61)-吡唑-4-基)-吡啶-3-基、
3-[1n-(r61)-三唑-4-基]-苯基或4-[1n-(r61)-三唑-4-基]-苯基，
其中
r61是-t2-n(r611)r612、或-t4-het3，其中
t2是二亚甲基或三亚甲基，
r611是氢、甲基、环丙基、环戊基、2-甲氧基乙基、乙酰基或甲基磺酰基，
r612是氢或甲基，
或r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het1，其中
het1是吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基或4-甲基-哌嗪子基，
t4是键、亚甲基、二亚甲基或三亚甲基，
het3是1-甲基-哌啶基或1-甲基-吡咯烷基；
r7是2-氨基苯基；
以及这些化合物的盐。
要更加强调的根据本发明的方面a的化合物是式i的那些化合物，其中
r1、r2、r3、r4和r5是氢，
r6是-t1-q1，其中t1是键；
或者
q1在末端环上被r61取代，并且是aa1或ah1，其中
aa1是1,1’-联苯-3-基或1,1’-联苯-4-基，
例如像，
3’-(r61)-1,1’-联苯-3-基、4’-(r61)-1,1’-联苯-3-基、3’-(r61)-1,1’-联苯-4-基或4’-(r61)-1,1’-联苯-4-基，
ah1是苯基-噻吩基、或苯基-吡啶基，
例如像，
[3-(r61)-苯基]-噻吩基、[4-(r61)-苯基]-噻吩基、[3-(r61)-苯基]-吡啶基或[4-(r61)-苯基]-吡啶基，
例如5-[3-(r61)-苯基]-噻吩-2-基、5-[4-(r61)-苯基]-噻吩-2-基、2-[3-(r61)-苯基]-吡啶-4-基、2-[4-(r61)-苯基]-吡啶-4-基、6-[3-(r61)-苯基]-吡啶-3-基或6-[4-(r61)-苯基]-吡啶-3-基，
其中
r61是选自以下各项中的任一个：3-吗啉-4-基-丙基、2-吗啉-4-基-乙基、吗啉-4-基-甲基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基、2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基、(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基、3-吡咯烷-1-基-丙基、2-吡咯烷-1-基-乙基、吡咯烷-1-基-甲基、3-哌啶-1-基-丙基、2-哌啶-1-基-乙基、哌啶-1-基-甲基、3-吗啉-4-基-丙氧基、2-吗啉-4-基-乙氧基、3-吡咯烷-1-基-丙氧基、2-吡咯烷-1-基-乙氧基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基、2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基、3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基、2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙氧基、3-哌啶-1-基-丙氧基、2-哌啶-1-基-乙氧基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基-乙基、3-二甲基氨基-丙基、甲基磺酰基氨基、二甲基氨磺酰基、乙酰氨基、氨基、二甲基氨基、吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、4-甲基-哌嗪子基、羟基、三氟甲基、甲氧基、(2-二甲基氨基-乙基氨基)-羰基、(2-甲氧基-乙基氨基)甲基、氨基甲基、乙酰基氨基-甲基、甲基磺酰基氨基-甲基、环戊基氨基甲基、环丙基氨基甲基以及羟甲基；
或
q1在末端环上被r61取代，并且是hh1或ha1，其中
hh1是吡啶基-噻吩基、或联吡啶基，
例如像，
[2-(r61)-吡啶-4-基]-噻吩基或[6-(r61)-吡啶-3-基]-噻吩基，
例如5-[2-(r61)-吡啶-4-基]-噻吩-2-基或5-[6-(r61)-吡啶-3-基]-噻吩-2-基，
或
[2-(r61)-吡啶-4-基]-吡啶基或[6-(r61)-吡啶-3-基]-吡啶基，
例如2-[2-(r61)-吡啶-4-基]-吡啶-4-基、2-[6-(r61)-吡啶-3-基]-吡啶-4-基、6-[2-(r61)-吡啶-4-基]-吡啶-3-基或6-[6-(r61)-吡啶-3-基]-吡啶-3-基，
ha1是3-(吡啶基)-苯基、或4-(吡啶基)-苯基，
例如像，
3-[2-(r61)-吡啶-4-基]-苯基、3-[6-(r61)-吡啶-3-基]-苯基、4-[2-(r61)-吡啶-4-基]-苯基或4-[6-(r61)-吡啶-3-基]-苯基，
其中
r61是选自以下各项中的任一个：甲基磺酰基氨基、乙酰氨基、氨基、二甲基氨基、吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、4-甲基-哌嗪子基、羟基、三氟甲基以及甲氧基；
或
q1是3-(1-甲基-吡唑-4-基)-苯基、4-(1-甲基-吡唑-4-基)-苯基、3-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基、4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基、3-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基、4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基、(1-甲基-吡唑-4-基)-噻吩基例如5-(1-甲基-吡唑-4-基)-噻吩-2-基、(1-甲基-吡唑-4-基)-吡啶基例如6-(1-甲基-吡唑-4-基)-吡啶-3-基或2-(1-甲基-吡唑-4-基)-吡啶-4-基、(2-甲基-噻唑-4-基)-噻吩基例如5-(2-甲基-噻唑-4-基)-噻吩-2-基、(2-甲基-噻唑-4-基)-吡啶基例如6-(2-甲基-噻唑-4-基)-吡啶-3-基或2-(2-甲基-噻唑-4-基)-吡啶-4-基、3-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-苯基、4-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-苯基、3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-苯基、4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-苯基、
3-(1-甲基-吲哚-5-基)-苯基、或4-(1-甲基-吲哚-5-基)-苯基；
或
q1是3-[1n-(r61)-吡唑-4-基]-苯基、4-[1n-(r61)-吡唑-4-基]-苯基、[1n-(r61)-吡唑-4-基)-噻吩基例如5-[1n-(r61)-吡唑-4-基)-噻吩-2-基、[1n-(r61)-吡唑-4-基)-吡啶基例如2-[1n-(r61)-吡唑-4-基)-吡啶-4-基或6-[1n-(r61)-吡唑-4-基)-吡啶-3-基、
3-[1n-(r61)-三唑-4-基]-苯基、或4-[1n-(r61)-三唑-4-基]-苯基，
其中
r61是选自以下各项中的任一个：3-吗啉-4-基-丙基、2-吗啉-4-基-乙基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基、2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基、3-吡咯烷-1-基-丙基、2-吡咯烷-1-基-乙基、3-哌啶-1-基-丙基、2-哌啶-1-基-乙基、2-二甲基氨基-乙基以及3-二甲基氨基-丙基；
r7是羟基；
以及这些化合物的盐。
要更加强调的根据本发明的方面a的化合物是式i的那些化合物，其中
r1、r2、r3、r4和r5是氢，
r6是-t1-q1，其中t1是键；
或者
q1在末端环上被r61取代，并且是aa1或ah1，其中
aa1是1,1’-联苯-3-基或1,1’-联苯-4-基，
例如像，
3’-(r61)-1,1’-联苯-3-基、4’-(r61)-1,1’-联苯-3-基、3’-(r61)-1,1’-联苯-4-基或4’-(r61)-1,1’-联苯-4-基，
ah1是苯基-噻吩基、或苯基-吡啶基，
例如像，
[3-(r61)-苯基]-噻吩基、[4-(r61)-苯基]-噻吩基、[3-(r61)-苯基]-吡啶基或[4-(r61)-苯基]-吡啶基，
例如5-[3-(r61)-苯基]-噻吩-2-基、5-[4-(r61)-苯基]-噻吩-2-基、2-[3-(r61)-苯基]-吡啶-4-基、2-[4-(r61)-苯基]-吡啶-4-基、6-[3-(r61)-苯基]-吡啶-3-基或6-[4-(r61)-苯基]-吡啶-3-基，
其中
r61是选自以下各项中的任一个：3-吗啉-4-基-丙基、2-吗啉-4-基-乙基、吗啉-4-基-甲基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基、2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基、(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基、3-吡咯烷-1-基-丙基、2-吡咯烷-1-基-乙基、吡咯烷-1-基-甲基、3-哌啶-1-基-丙基、2-哌啶-1-基-乙基、哌啶-1-基-甲基、3-吗啉-4-基-丙氧基、2-吗啉-4-基-乙氧基、3-吡咯烷-1-基-丙氧基、2-吡咯烷-1-基-乙氧基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基、2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基、3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基、2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙氧基、3-哌啶-1-基-丙氧基、2-哌啶-1-基-乙氧基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基-乙基、3-二甲基氨基-丙基、甲基磺酰基氨基、二甲基氨磺酰基、乙酰氨基、氨基、二甲基氨基、吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、4-甲基-哌嗪子基、羟基、三氟甲基、甲氧基、(2-二甲基氨基-乙基氨基)-羰基、(2-甲氧基-乙基氨基)甲基、氨基甲基、乙酰基氨基-甲基、甲基磺酰基氨基-甲基、环戊基氨基甲基、环丙基氨基甲基以及羟甲基；
或
q1在末端环上被r61取代，并且是hh1或ha1，其中
hh1是吡啶基-噻吩基、或联吡啶基，
例如像，
[2-(r61)-吡啶-4-基]-噻吩基或[6-(r61)-吡啶-3-基]-噻吩基，
例如5-[2-(r61)-吡啶-4-基]-噻吩-2-基或5-[6-(r61)-吡啶-3-基]-噻吩-2-基，
或
[2-(r61)-吡啶-4-基]-吡啶基或[6-(r61)-吡啶-3-基]-吡啶基，
例如2-[2-(r61)-吡啶-4-基]-吡啶-4-基、2-[6-(r61)-吡啶-3-基]-吡啶-4-基、6-[2-(r61)-吡啶-4-基]-吡啶-3-基或6-[6-(r61)-吡啶-3-基]-吡啶-3-基，
ha1是3-(吡啶基)-苯基、或4-(吡啶基)-苯基，
例如像，
3-[2-(r61)-吡啶-4-基]-苯基、3-[6-(r61)-吡啶-3-基]-苯基、4-[2-(r61)-吡啶-4-基]-苯基或4-[6-(r61)-吡啶-3-基]-苯基，
其中
r61是选自以下各项中的任一个：甲基磺酰基氨基、乙酰氨基、氨基、二甲基氨基、吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、4-甲基-哌嗪子基、羟基、三氟甲基以及甲氧基；
或
q1是3-(1-甲基-吡唑-4-基)-苯基、4-(1-甲基-吡唑-4-基)-苯基、3-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基、4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基、3-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基、4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基、(1-甲基-吡唑-4-基)-噻吩基例如5-(1-甲基-吡唑-4-基)-噻吩-2-基、(1-甲基-吡唑-4-基)-吡啶基例如6-(1-甲基-吡唑-4-基)-吡啶-3-基或2-(1-甲基-吡唑-4-基)-吡啶-4-基、(2-甲基-噻唑-4-基)-噻吩基例如5-(2-甲基-噻唑-4-基)-噻吩-2-基、(2-甲基-噻唑-4-基)-吡啶基例如6-(2-甲基-噻唑-4-基)-吡啶-3-基或2-(2-甲基-噻唑-4-基)-吡啶-4-基、3-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-苯基、4-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-苯基、3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-苯基、4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-苯基、
3-(1-甲基-吲哚-5-基)-苯基、或4-(1-甲基-吲哚-5-基)-苯基；
或
q1是3-[1n-(r61)-吡唑-4-基]-苯基、4-[1n-(r61)-吡唑-4-基]-苯基、
[1n-(r61)-吡唑-4-基)-噻吩基例如5-[1n-(r61)-吡唑-4-基)-噻吩-2-基、
[1n-(r61)-吡唑-4-基)-吡啶基例如2-[1n-(r61)-吡唑-4-基)-吡啶-4-基或6-[1n-(r61)-吡唑-4-基)-吡啶-3-基、3-[1n-(r61)-三唑-4-基]-苯基、或4-[1n-(r61)-三唑-4-基]-苯基，
其中
r61是选自以下各项中的任一个：3-吗啉-4-基-丙基、2-吗啉-4-基-乙基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基、2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基、3-吡咯烷-1-基-丙基、2-吡咯烷-1-基-乙基、3-哌啶-1-基-丙基、2-哌啶-1-基-乙基、2-二甲基氨基-乙基以及3-二甲基氨基-丙基；
r7是2-氨基苯基；
以及这些化合物的盐。
要更加强调的根据本发明的方面a的化合物是式i的那些化合物，其中
r1、r2、r3、r4和r5是氢，
r6是-t1-q1，其中t1是键；
q1是选自由以下组成的组的任一个：
3’-(2-吗啉-4-基-乙基)-联苯-4-基、3’-(2-吗啉-4-基-乙基)-联苯-3-基、4’-(2-吗啉-4-基-乙基)-联苯-4-基、4’-(2-吗啉-4-基-乙基)-联苯-3-基、3’-(吗啉-4-基-甲基)-联苯-3-基、4’-(吗啉-4-基-甲基)-联苯-3-基、3’-(吗啉-4-基-甲基)-联苯-4-基、4’-(吗啉-4-基-甲基)-联苯-4-基、4’-(3-吗啉-4-基-丙基)-联苯-3-基、4’-(3-吗啉-4-基-丙基)-联苯-4-基、3’-(3-吗啉-4-基-丙基)-联苯-3-基、3’-(3-吗啉-4-基-丙基)-联苯-4-基、4’-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-联苯-3-基、4’-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-联苯-4-基、3’-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-联苯-3-基、3’-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-联苯-4-基、4’-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-联苯-3-基、4’-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-联苯-4-基、3’-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-联苯-3-基、3’-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-联苯-4-基、4’-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-联苯-3-基、4’-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-联苯-4-基、3’-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-联苯-3-基、3’-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-联苯-4-基、4’-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-联苯-3-基、4’-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-联苯-4-基、3’-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-联苯-3-基、3’-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-联苯-4-基、4’-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基]-联苯-3-基、4’-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基]-联苯-4-基、3’-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基]-联苯-3-基、3’-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基]-联苯-4-基、3’-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基]-联苯-4-基、4’-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基]-联苯-4-基、3’-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基]-联苯-3-基、4’-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基]-联苯-3-基、4’-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-联苯-4-基、3’-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-联苯-4-基、4’-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-联苯-3-基、3’-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-联苯-3-基、
4’-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙氧基)-联苯-4-基、4’-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙氧基)-联苯-3-基、
3’-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙氧基)-联苯-4-基、3’-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙氧基)-联苯-3-基、
2’-二甲基氨基甲基-联苯-4-基、4’-二甲基氨基甲基-联苯-4-基、2’-二甲基氨基甲基-联苯-3-基、4’-二甲基氨基甲基-联苯-3-基、3’-二甲基氨基甲基-联苯-4-基、3’-二甲基氨基甲基-联苯-3-基、3’-[(2-二甲基氨基-乙基氨基)-羰基]-联苯-4-基、4’-[(2-二甲基氨基-乙基氨基)-羰基]-联苯-4-基、4’-[(2-二甲基氨基-乙基氨基)-羰基]-联苯-3-基、3’-[(2-二甲基氨基-乙基氨基)-羰基]-联苯-3-基、2’-甲基磺酰基氨基-联苯-4-基、3’-甲基磺酰基氨基-联苯-4-基、4’-甲基磺酰基氨基-联苯-4-基、2’-甲基磺酰基氨基-联苯-3-基、3’-甲基磺酰基氨基-联苯-3-基、4’-甲基磺酰基氨基-联苯-3-基、4’-甲基磺酰基氨基-联苯-3-基、4’-二甲基氨磺酰基-联苯-4-基、4’-二甲基氨磺酰基-联苯-3-基、3’-二甲基氨磺酰基-联苯-4-基、3’-二甲基氨磺酰基-联苯-3-基、3’-乙酰氨基-联苯-4-基、4’-乙酰氨基-联苯-4-基、3’-乙酰氨基-联苯-3-基、4’-乙酰氨基-联苯-3-基、3’-氨基-联苯-4-基、3’-二甲基氨基-联苯-4-基、4’-吗啉-4-基-联苯-4-基、4’-羟基-联苯-4-基、3’-三氟甲基-联苯-4-基、4’-甲氧基-联苯-4-基、3’-氨基-联苯-3-基、3’-二甲基氨基-联苯-3-基、4’-吗啉-4-基-联苯-3-基、4’-羟基-联苯-3-基、3’-三氟甲基-联苯-3-基、4’-甲氧基-联苯-3-基、4’-氨基-联苯-4-基、4’-二甲基氨基-联苯-4-基、3’-吗啉-4-基-联苯-4-基、3’-羟基-联苯-4-基、4’-三氟甲基-联苯-4-基、3’-甲氧基-联苯-4-基、4’-氨基-联苯-3-基、4’-二甲基氨基-联苯-3-基、3’-吗啉-4-基-联苯-3-基、3’-羟基-联苯-3-基、4’-三氟甲基-联苯-3-基以及3’-甲氧基-联苯-3-基、
4’-(2-甲氧基-乙基氨基)甲基-联苯-3-基、4’-(2-甲氧基-乙基氨基)甲基-联苯-4-基、
3’-(2-甲氧基-乙基氨基)甲基-联苯-3-基、3’-(2-甲氧基-乙基氨基)甲基-联苯-4-基、
4’-氨基甲基-联苯-3-基、4’-氨基甲基-联苯-4-基、3’-氨基甲基-联苯-3-基、3’-氨基甲基-联苯-4-基、4’-(乙酰基氨基)-甲基-联苯-4-基、4’-(甲基磺酰基氨基)-甲基-联苯-4-基、3’-(乙酰基氨基)-甲基-联苯-3-基、3’-(甲基磺酰基氨基)-甲基-联苯-3-基、4’-(乙酰基氨基)-甲基-联苯-3-基、4’-(甲基磺酰基氨基)-甲基-联苯-3-基、3’-(乙酰基氨基)-甲基-联苯-4-基、3’-(甲基磺酰基氨基)-甲基-联苯-4-基、4’-环戊基氨基甲基-联苯-4-基、4’-环戊基氨基甲基-联苯-3-基、3’-环戊基氨基甲基-联苯-4-基、3’-环戊基氨基甲基-联苯-3-基、4’-环丙基氨基甲基-联苯-3-基、4’-环丙基氨基甲基-联苯-4-基、3’-环丙基氨基甲基-联苯-3-基、3’-环丙基氨基甲基-联苯-4-基、3’-羟甲基-联苯-4-基、3’-羟甲基-联苯-3-基、
4’-羟甲基-联苯-4-基、4’-羟甲基-联苯-3-基、5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-噻吩-2-基、5-(1-甲基-吡唑-4-基)-噻吩-2-基、6-(1-甲基-吡唑-4-基)-吡啶-3-基、
2’-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2,4’-联吡啶-5-基、5-(2-甲基-噻唑-4-基)-噻吩-2-基、5-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-噻吩-2-基、5-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-噻吩-2-基、
5-[4-(吗啉-4-基-甲基)-苯基]-噻吩-2-基、5-[3-(吗啉-4-基-甲基)-苯基]-噻吩-2-基、
5-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-噻吩-2-基、5-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-噻吩-2-基、5-[4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-噻吩-2-基、5-[3-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-噻吩-2-基、5-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-噻吩-2-基、5-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-噻吩-2-基、5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-噻吩-2-基、5-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-噻吩-2-基、5-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-噻吩-2-基、5-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-噻吩-2-基、6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-吡啶-3-基、6-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-吡啶-3-基、6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-3-基、6-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-3-基、5-(3-氨基甲基-苯基)-噻吩-2-基、5-[3-(乙酰基氨基)-甲基-苯基]-噻吩-2-基、5-[3-(甲基磺酰基氨基)-甲基-苯基]-噻吩-2-基、5-(4-二甲基氨磺酰基-苯基)-噻吩-2-基、5-(4-氨基甲基-苯基)-噻吩-2-基、5-[4-(乙酰基氨基)-甲基-苯基]-噻吩-2-基、5-[4-(甲基磺酰基氨基)-甲基-苯基]-噻吩-2-基、5-(3-二甲基氨磺酰基-苯基)-噻吩-2-基、4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-苯基、3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-苯基、4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基、3-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基、4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基、3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基、3-(1-甲基-吡唑-4-基)-苯基、4-(1-甲基-吡唑-4-基)-苯基、4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基、3-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基、4-(1-甲基-吲哚-5-基)-苯基、3-(1-甲基-吲哚-5-基)-苯基、
4-{1-(2-吗啉-4-基-乙基)-[1,2,3]三唑-4-基}-苯基、4-{1-(2-哌啶-1-基-乙基)-[1,2,3]三唑-4-基}-苯基、3-{1-(2-吗啉-4-基-乙基)-[1,2,3]三唑-4-基}-苯基、3-{1-(2-哌啶-1-基-乙基)-[1,2,3]三唑-4-基}-苯基、4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-苯基、和4-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-苯基、3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-苯基、以及3-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-苯基，
r7是羟基，
以及这些化合物的盐。
要更加强调的根据本发明的方面a的化合物是式i的那些化合物，其中
r1、r2、r3、r4和r5是氢，
r6是-t1-q1，其中t1是键；
q1是选自由以下组成的组的任一个：
3’-(2-吗啉-4-基-乙基)-联苯-4-基、3’-(2-吗啉-4-基-乙基)-联苯-3-基、4’-(2-吗啉-4-基-乙基)-联苯-4-基、4’-(2-吗啉-4-基-乙基)-联苯-3-基、3’-(吗啉-4-基-甲基)-联苯-3-基、4’-(吗啉-4-基-甲基)-联苯-3-基、3’-(吗啉-4-基-甲基)-联苯-4-基、4’-(吗啉-4-基-甲基)-联苯-4-基、4’-(3-吗啉-4-基-丙基)-联苯-3-基、4’-(3-吗啉-4-基-丙基)-联苯-4-基、3’-(3-吗啉-4-基-丙基)-联苯-3-基、3’-(3-吗啉-4-基-丙基)-联苯-4-基、
4’-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-联苯-3-基、4’-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-联苯-4-基、
3’-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-联苯-3-基、3’-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-联苯-4-基、
4’-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-联苯-3-基、4’-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-联苯-4-基、3’-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-联苯-3-基、3’-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-联苯-4-基、4’-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-联苯-3-基、4’-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-联苯-4-基、3’-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-联苯-3-基、3’-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-联苯-4-基、4’-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-联苯-3-基、4’-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-联苯-4-基、3’-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-联苯-3-基、3’-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-联苯-4-基、4’-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基]-联苯-3-基、4’-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基]-联苯-4-基、3’-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基]-联苯-3-基、3’-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基]-联苯-4-基、3’-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基]-联苯-4-基、4’-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基]-联苯-4-基、3’-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基]-联苯-3-基、4’-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基]-联苯-3-基、
4’-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-联苯-4-基、3’-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-联苯-4-基、4’-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-联苯-3-基、3’-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-联苯-3-基、4’-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙氧基)-联苯-4-基、4’-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙氧基)-联苯-3-基、3’-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙氧基)-联苯-4-基、3’-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙氧基)-联苯-3-基、2’-二甲基氨基甲基-联苯-4-基、4’-二甲基氨基甲基-联苯-4-基、2’-二甲基氨基甲基-联苯-3-基、4’-二甲基氨基甲基-联苯-3-基、3’-二甲基氨基甲基-联苯-4-基、3’-二甲基氨基甲基-联苯-3-基、3’-[(2-二甲基氨基-乙基氨基)-羰基]-联苯-4-基、4’-[(2-二甲基氨基-乙基氨基)-羰基]-联苯-4-基、4’-[(2-二甲基氨基-乙基氨基)-羰基]-联苯-3-基、3’-[(2-二甲基氨基-乙基氨基)-羰基]-联苯-3-基、
2’-甲基磺酰基氨基-联苯-4-基、3’-甲基磺酰基氨基-联苯-4-基、4’-甲基磺酰基氨基-联苯-4-基、2’-甲基磺酰基氨基-联苯-3-基、3’-甲基磺酰基氨基-联苯-3-基、4’-甲基磺酰基氨基-联苯-3-基、4’-甲基磺酰基氨基-联苯-3-基、
4’-二甲基氨磺酰基-联苯-4-基、4’-二甲基氨磺酰基-联苯-3-基、3’-二甲基氨磺酰基-联苯-4-基、3’-二甲基氨磺酰基-联苯-3-基、3’-乙酰氨基-联苯-4-基、4’-乙酰氨基-联苯-4-基、3’-乙酰氨基-联苯-3-基、4’-乙酰氨基-联苯-3-基、3’-氨基-联苯-4-基、3’-二甲基氨基-联苯-4-基、4’-吗啉-4-基-联苯-4-基、4’-羟基-联苯-4-基、3’-三氟甲基-联苯-4-基、4’-甲氧基-联苯-4-基、3’-氨基-联苯-3-基、3’-二甲基氨基-联苯-3-基、4’-吗啉-4-基-联苯-3-基、4’-羟基-联苯-3-基、3’-三氟甲基-联苯-3-基、4’-甲氧基-联苯-3-基、4’-氨基-联苯-4-基、4’-二甲基氨基-联苯-4-基、3’-吗啉-4-基-联苯-4-基、3’-羟基-联苯-4-基、4’-三氟甲基-联苯-4-基、3’-甲氧基-联苯-4-基、4’-氨基-联苯-3-基、4’-二甲基氨基-联苯-3-基、3’-吗啉-4-基-联苯-3-基、3’-羟基-联苯-3-基、4’-三氟甲基-联苯-3-基和3’-甲氧基-联苯-3-基、4’-(2-甲氧基-乙基氨基)甲基-联苯-3-基、4’-(2-甲氧基-乙基氨基)甲基-联苯-4-基、3’-(2-甲氧基-乙基氨基)甲基-联苯-3-基、3’-(2-甲氧基-乙基氨基)甲基-联苯-4-基、4’-氨基甲基-联苯-3-基、4’-氨基甲基-联苯-4-基、3’-氨基甲基-联苯-3-基、3’-氨基甲基-联苯-4-基、4’-(乙酰基氨基)-甲基-联苯-4-基、4’-(甲基磺酰基氨基)-甲基-联苯-4-基、3’-(乙酰基氨基)-甲基-联苯-3-基、3’-(甲基磺酰基氨基)-甲基-联苯-3-基、4’-(乙酰基氨基)-甲基-联苯-3-基、4’-(甲基磺酰基氨基)-甲基-联苯-3-基、3’-(乙酰基氨基)-甲基-联苯-4-基、3’-(甲基磺酰基氨基)-甲基-联苯-4-基、4’-环戊基氨基甲基-联苯-4-基、4’-环戊基氨基甲基-联苯-3-基、3’-环戊基氨基甲基-联苯-4-基、3’-环戊基氨基甲基-联苯-3-基、4’-环丙基氨基甲基-联苯-3-基、4’-环丙基氨基甲基-联苯-4-基、3’-环丙基氨基甲基-联苯-3-基、3’-环丙基氨基甲基-联苯-4-基、3’-羟甲基-联苯-4-基、3’-羟甲基-联苯-3-基、
4’-羟甲基-联苯-4-基、4’-羟甲基-联苯-3-基、5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-噻吩-2-基、5-(1-甲基-吡唑-4-基)-噻吩-2-基、6-(1-甲基-吡唑-4-基)-吡啶-3-基、
2’-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2,4’-联吡啶-5-基、5-(2-甲基-噻唑-4-基)-噻吩-2-基、
5-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-噻吩-2-基、5-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-噻吩-2-基、
5-[4-(吗啉-4-基-甲基)-苯基]-噻吩-2-基、5-[3-(吗啉-4-基-甲基)-苯基]-噻吩-2-基、
5-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-噻吩-2-基、5-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-噻吩-2-基、5-[4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-噻吩-2-基、5-[3-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-噻吩-2-基、5-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-噻吩-2-基、5-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-噻吩-2-基、5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-噻吩-2-基、5-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-噻吩-2-基、5-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-噻吩-2-基、5-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-噻吩-2-基、6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-吡啶-3-基、6-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-吡啶-3-基、6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-3-基、6-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-3-基、5-(3-氨基甲基-苯基)-噻吩-2-基、5-[3-(乙酰基氨基)-甲基-苯基]-噻吩-2-基、5-[3-(甲基磺酰基氨基)-甲基-苯基]-噻吩-2-基、5-(4-二甲基氨磺酰基-苯基)-噻吩-2-基、5-(4-氨基甲基-苯基)-噻吩-2-基、5-[4-(乙酰基氨基)-甲基-苯基]-噻吩-2-基、5-[4-(甲基磺酰基氨基)-甲基-苯基]-噻吩-2-基、5-(3-二甲基氨磺酰基-苯基)-噻吩-2-基、4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-苯基、3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-苯基、4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基、3-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基、4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基、3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基、
3-(1-甲基-吡唑-4-基)-苯基、4-(1-甲基-吡唑-4-基)-苯基、4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基、3-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基、4-(1-甲基-吲哚-5-基)-苯基、3-(1-甲基-吲哚-5-基)-苯基、
4-{1-(2-吗啉-4-基-乙基)-[1,2,3]三唑-4-基}-苯基、4-{1-(2-哌啶-1-基-乙基)-[1,2,3]三唑-4-基}-苯基、3-{1-(2-吗啉-4-基-乙基)-[1,2,3]三唑-4-基}-苯基、3-{1-(2-哌啶-1-基-乙基)-[1,2,3]三唑-4-基}-苯基、4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-苯基、和4-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-苯基、3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-苯基、以及3-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-苯基，
r7是2-氨基苯基，
以及这些化合物的盐。
要更加强调的根据本发明的方面b的化合物是式i的那些化合物，其中
r1、r2、r3、r4和r5独立地是氢或1-4c-烷基，
r6是-t1-q1，其中t1是键；
或者
q1被r61和/或r62取代并且是aa1、hh1、ha1、ha2、ha3或ah1，
或q1是未取代的，并且是ha2或ha3，
其中
r61是1-4c-烷基、1-4c-烷氧基、卤素、羟基-1-4c-烷基、1-4c-烷基磺酰基氨基、甲苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、1-4c-烷基羰基氨基、二-1-4c-烷基氨基磺酰基、-t2-n(r611)r612、或-u-t3-n(r613)r614，其中
t2是键或1-4c-亚烷基，
r611是氢、1-4c-烷基、3-7c-环烷基或1-4c-烷氧基-2-4c-烷基，
r612是氢或1-4c-烷基，
或r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het1，其中het1是吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪子基或4n-(1-4c-烷基)-哌嗪子基，
u是-o-(氧)或-c(o)nh-，
t3是2-4c-亚烷基，
r613是氢、1-4c-烷基、3-7c-环烷基或1-4c-烷氧基-2-4c-烷基，
r614是氢或1-4c-烷基，
或r613和r614一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het2，其中
het2是吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪子基或4n-(1-4c-烷基)-哌嗪子基，
r62是1-4c-烷基，
aa1是联苯基，
hh1是由两个杂芳基基团构成的双杂芳基自由基，
这些杂芳基基团独立地选自由包含一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，并且
这些杂芳基基团通过单键连接在一起，
ah1是由苯基基团和选自由包括一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团构成的苯基-杂芳基自由基，由此所述苯基和杂芳基基团通过单键连接在一起，并且由此ah1通过所述杂芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
ha1是由选自由包括一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和苯基基团构成的杂芳基-苯基自由基，由此所述杂芳基和苯基基团通过单键连接在一起，并且由此ha1通过所述苯基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
ha2是由选自由包括一个、两个或三个杂原子的稠合的双环9-或10-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和苯基基团构成的杂芳基-苯基自由基，由此所述杂芳基和苯基基团通过单键连接在一起，并且由此ha2通过所述苯基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
ha3是由选自由包括三个或四个杂原子的单环5-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和苯基基团构成的杂芳基-苯基自由基，由此所述杂芳基和苯基基团通过单键连接在一起，并且由此ha3通过所述苯基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
r7是羟基、或2-氨基苯基，
以及这些化合物的盐。
要更加强调的根据本发明的方面b的化合物是式i的那些化合物，其中
r1、r2、r3、r4和r5是氢，
r6是-t1-q1，其中t1是键；
q1在末端环上被r61和/或r62取代并且是aa1、hh1、ha1、ha2或ah1，
其中
r61是1-2c-烷基、1-2c-烷氧基、卤素、羟基-1-2c-烷基、1-2c-烷基磺酰基氨基、1-2c-烷基羰基氨基、二-1-2c-烷基氨基磺酰基、-t2-n(r611)r612、或-u-t3-n(r613)r614，其中
t2是键或直链1-4c-亚烷基，
r611是氢、1-2c-烷基、3-5c-环烷基或1-2c-烷氧基-2-3c-烷基，
r612是氢或1-2c-烷基，
或r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het1，其中
het1是吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪子基或4n-(1-2c-烷基)-哌嗪子基，
u是-o-(氧)或-c(o)nh-，
t3是直链2-4c-亚烷基，
r613是氢、1-2c-烷基、3-5c-环烷基或1-2c-烷氧基-2-3c-烷基，
r614是氢或1-2c-烷基，
或r613和r614一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het2，其中
het2是吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪子基或4n-(1-4c-烷基)-哌嗪子基，
r62是1-2c-烷基，
aa1是1,1’-联苯-3-基或1,1’-联苯-4-基，
hh1是由选自由包括一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和噻吩基基团构成的双杂芳基自由基，由此所述杂芳基和噻吩基基团通过单键连接在一起，并且由此hh1通过所述噻吩基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
ah1是苯基-噻吩基，
ha1是各自由选自由包括一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和苯基基团构成的3-(杂芳基)-苯基或4-(杂芳基)-苯基自由基，由此所述杂芳基和苯基基团通过单键连接在一起，并且由此ha1通过所述苯基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
ha2是各自由选自由包括一个或两个杂原子的稠合的双环9-或10-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和苯基基团构成的3-(杂芳基)-苯基或4-(杂芳基)-苯基自由基，由此所述杂芳基和苯基基团通过单键连接在一起，并且由此ha2通过所述苯基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
r7是羟基、或2-氨基苯基，
以及这些化合物的盐。
要更加强调的根据本发明的方面b的化合物是式i的那些化合物，其中
r1、r2、r3、r4和r5是氢，
r6是-t1-q1，其中t1是键；
q1在末端环上被r61和/或r62取代并且是aa1、hh1、ha1、ha2或ah1，
其中
r61是1-2c-烷基、1-2c-烷氧基、羟基、三氟甲基、卤素、羟基-1-2c-烷基、1-2c-烷基磺酰基氨基、1-2c-烷基羰基氨基、二-1-2c-烷基氨基磺酰基、-t2-n(r611)r612、或-u-t3-n(r613)r614，其中
t2是键或直链1-4c-亚烷基，
r611是氢、1-2c-烷基、3-5c-环烷基或1-2c-烷氧基-2-3c-烷基，
r612是氢或1-2c-烷基，
或r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het1，其中
het1是吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪子基或4n-(1-2c-烷基)-哌嗪子基，
u是-o-(氧)或-c(o)nh-，
t3是直链2-4c-亚烷基，
r613是氢、1-2c-烷基、3-5c-环烷基或1-2c-烷氧基-2-3c-烷基，
r614是氢或1-2c-烷基，
或r613和r614一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het2，其中
het2是吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪子基或4n-(1-4c-烷基)-哌嗪子基，
r62是1-2c-烷基，
aa1是1,1’-联苯-3-基或1,1’-联苯-4-基，
hh1是由选自由包括一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和噻吩基基团构成的双杂芳基自由基，由此所述杂芳基和噻吩基基团通过单键连接在一起，并且由此hh1通过所述噻吩基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
ah1是苯基-噻吩基或苯基-吡啶基，
ha1是各自由选自由包括一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和苯基基团构成的3-(杂芳基)-苯基或4-(杂芳基)-苯基自由基，由此所述杂芳基和苯基基团通过单键连接在一起，并且由此ha1通过所述苯基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
ha2是各自由选自由包括一个或两个杂原子的稠合的双环9-或10-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和苯基基团构成的3-(杂芳基)-苯基或4-(杂芳基)-苯基自由基，由此所述杂芳基和苯基基团通过单键连接在一起，并且由此ha2通过所述苯基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
r7是羟基、或2-氨基苯基，
以及这些化合物的盐。
要更加强调的根据本发明的方面b的化合物是式i的那些化合物，其中
r1、r2、r3、r4和r5是氢，
r6是-t1-q1，其中t1是键；
q1在末端环上被r61取代，并且是aa1或ah1，其中
aa1是1,1’-联苯-3-基或1,1’-联苯-4-基，
ah1是苯基-噻吩基，
r61是甲氧基、羟甲基、甲基磺酰基氨基、甲基羰基氨基、二甲基氨基磺酰基、-t2-n(r611)r612或-u-t3-n(r613)r614，其中
t2是键、亚甲基、二亚甲基或三亚甲基，
r611是氢、甲基、环丙基或2-甲氧基乙基，
r612是氢或甲基，
或r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het1，其中
het1是吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪子基或4n-甲基-哌嗪子基，
u是-o-(氧)或-c(o)nh-，
t3是二亚甲基或三亚甲基，
r613是氢、甲基、环丙基或2-甲氧基乙基，
r614是氢或甲基，
或r613和r614一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het2，其中
het2是吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪子基或4n-甲基-哌嗪子基，
或
q1在末端环上被r61取代，并且是hh1或ha1，其中
hh1是吡啶基-噻吩基，
ha1是3-(吡啶基)-苯基或4-(吡啶基)-苯基，
r61是甲氧基、或-t2-n(r611)r612，其中
t2是键、亚甲基、二亚甲基或三亚甲基，
r611是氢、甲基、环丙基或2-甲氧基乙基，
r612是氢或甲基，
或r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het1，其中het1是吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪子基或4n-甲基-哌嗪子基，
或
q1是3-(1n-甲基-吡唑基)-苯基、4-(1n-甲基-吡唑基)-苯基、
3-(1n-甲基-吲哚基)-苯基或4-(1n-甲基-吲哚基)-苯基，
r7是羟基、或2-氨基苯基，
以及这些化合物的盐。
更特别值得提及的根据本发明的方面b的化合物是式i的那些化合物，其中
r1、r2、r3、r4和r5均为氢，
r6是-t1-q1，其中t1是键，
q是(1n-甲基-吡唑基)-噻吩基、
3-(二甲基-异噁唑基)-苯基或4-(二甲基-异噁唑基)-苯基，
以及这些化合物的盐。
在另一个实施例中，更特别值得提及的根据本发明的方面b的化合物是式i的那些化合物，其中
r1、r2、r3、r4和r5均为氢，
r6是-t1-q1，其中t1是键，
q1在末端环上被r61取代，并且是aa1或ah1，其中
aa1是1,1’-联苯-3-基或1,1’-联苯-4-基，
ah1是苯基-噻吩基或苯基-吡啶基，
r61是甲氧基、羟基、三氟甲基、羟甲基、甲基磺酰基氨基、甲基羰基氨基、二甲基氨基磺酰基、-t2-n(r611)r612或-u-t3-n(r613)r614，其中
t2是键、亚甲基、二亚甲基或三亚甲基，
r611是氢、甲基、环丙基、环戊基或2-甲氧基乙基，
r612是氢或甲基，
或r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het1，其中
het1是吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪子基或4n-甲基-哌嗪子基，
u是-o-(氧)或-c(o)nh-，
t3是二亚甲基或三亚甲基，
r613是氢、甲基、环丙基、环戊基或2-甲氧基乙基，
r614是氢或甲基，
或r613和r614一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het2，其中
het2是吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪子基或4n-甲基-哌嗪子基，
或
q1在末端环上被r61取代，并且是hh1或ha1，其中
hh1是吡啶基-噻吩基或联吡啶基，
ha1是3-(吡啶基)-苯基或4-(吡啶基)-苯基，
r61是甲氧基、或-t2-n(r611)r612，其中
t2是键、亚甲基、二亚甲基或三亚甲基，
r611是氢、甲基、环丙基、环戊基或2-甲氧基乙基，
r612是氢或甲基，
或r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het1，其中
het1是吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪子基或4n-甲基-哌嗪子基，
或
q1是3-(1n-甲基-吡唑基)-苯基、4-(1n-甲基-吡唑基)-苯基、
(1n-甲基-吡唑基)-噻吩基、(1n-甲基-吡唑基)-吡啶基、
3-(甲基-噻唑基)-苯基、4-(甲基-噻唑基)-苯基、
(甲基-噻唑基)-噻吩基、(甲基-噻唑基)-吡啶基、
3-(二甲基-异噁唑基)-苯基、4-(二甲基-异噁唑基)-苯基、
3-(1n-甲基-吲哚基)-苯基或4-(1n-甲基-吲哚基)-苯基，
r7是羟基、或2-氨基苯基，
以及这些化合物的盐。
要强调的根据本发明的方面b的化合物是式i的那些化合物，其中
r1、r2、r3、r4和r5均为氢，
r6是-t1-q1，其中t1是键，
q1在末端环上被r61取代，并且是aa1或ah1，其中
aa1是1,1’-联苯-3-基或1,1’-联苯-4-基，
ah1是苯基-噻吩基，
r61是羟甲基、甲基磺酰基氨基、甲基羰基氨基、二甲基氨基磺酰基、
-t2-n(r611)r612、或-u-t3-n(r613)r614，其中
t2是亚甲基、二亚甲基或三亚甲基，
r611是甲基、环丙基或2-甲氧基乙基，
r612是氢或甲基，
或r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het1，其中
het1是吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基或4n-甲基-哌嗪子基，
u是-o-(氧)或-c(o)nh-，
t3是二亚甲基或三亚甲基，
r613和r614是甲基，
或r613和r614一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het2，其中het2是吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基或4n-甲基-哌嗪子基，
或
q1在末端环上被r61取代，并且是hh1或ha1，其中
hh1是吡啶基-噻吩基，
ha1是3-(吡啶基)-苯基或4-(吡啶基)-苯基，
r61是甲氧基、或-t2-n(r611)r612，其中
t2是键，
r611和r612独立地是氢或甲基，
或r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het1，其中
het1是吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基或4n-甲基-哌嗪子基，
或
q1是3-(1n-甲基-吡唑基)-苯基、4-(1n-甲基-吡唑基)-苯基、
3-(1n-甲基-吲哚基)-苯基或4-(1n-甲基-吲哚基)-苯基，
r7是羟基、或2-氨基苯基，
以及这些化合物的盐。
要强调的根据本发明的方面b的化合物是式i的那些化合物，其中
r1、r2、r3、r4和r5均为氢，
r6是-t1-q1，其中t1是键，
q是(1n-甲基-吡唑-4-基)-噻吩基，
3-(二甲基-异噁唑基)-苯基或4-(二甲基-异噁唑基)-苯基，
以及这些化合物的盐。
在另一个实施例中，要强调的根据本发明的方面b的化合物是式i的那些化合物，其中
r1、r2、r3、r4和r5均为氢，
r6是-t1-q1，其中t1是键，
q1是2’-(r61)-1,1’-联苯-3-基、2’-(r61)-1,1’-联苯-4-基、3’-(r61)-1,1’-联苯-3-基、3’-(r61)-1,1’-联苯-4-基、4’-(r61)-1,1’-联苯-3-基或4’-(r61)-1,1’-联苯-4-基，其中
r61是甲氧基、羟基、三氟甲基、羟甲基、甲基磺酰基氨基、甲基羰基氨基、二甲基氨基磺酰基、-t2-n(r611)r612或-u-t3-n(r613)r614，其中
t2是键、亚甲基、二亚甲基或三亚甲基，
r611是氢、甲基、环丙基、环戊基或2-甲氧基乙基，
r612是氢或甲基，
或r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het1，其中
het1是吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基或4n-甲基-哌嗪子基，
或者
u是-o-(氧)，
t3是二亚甲基或三亚甲基，
r613和r614一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het2，其中
het2是吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基或4n-甲基-哌嗪子基，
或
u是-c(o)nh-，
t3是二亚甲基或三亚甲基，
r613和r614是甲基，
或
q1是5-[3-(r61)-苯基]-噻吩-2-基、5-[4-(r61)-苯基]-噻吩-2-基、2-[3-(r61)-苯基]-吡啶-4-基、2-[4-(r61)-苯基]-吡啶-4-基、6-[3-(r61)-苯基]-吡啶-3-基或6-[4-(r61)-苯基]-吡啶-3-基，其中
r61是甲氧基、羟基、三氟甲基、羟甲基、甲基磺酰基氨基、甲基羰基氨基、二甲基氨基磺酰基、-t2-n(r611)r612或-u-t3-n(r613)r614，其中t2是键、亚甲基、二亚甲基或三亚甲基，
或者
r611是甲基、环丙基、环戊基或2-甲氧基乙基，
r612是氢，
或r611和r612是氢，
或r611和r612是甲基，
或r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het1，其中
het1是吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基或4n-甲基-哌嗪子基，
或者
u是-o-(氧)，
t3是二亚甲基或三亚甲基，
r613和r614一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het2，其中
het2是吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基或4n-甲基-哌嗪子基，
或
q1是5-[2-(r61)-吡啶-4-基]-噻吩-2-基或5-[6-(r61)-吡啶-3-基]-噻吩-2-基，其中
r61是氨基、甲氧基、二甲基氨基、或-t2-n(r611)r612，其中
t2是键，
r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het1，其中
het1是吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基或4n-甲基-哌嗪子基，
或
q1是2-[2-(r61)-吡啶-4-基]-吡啶-4-基、2-[6-(r61)-吡啶-3-基]-吡啶-4-基、3-[2-(r61)-吡啶-4-基]-吡啶-6-基或3-[6-(r61)-吡啶-3-基]-吡啶-6-基，其中
r61是氨基、甲氧基、二甲基氨基、或-t2-n(r611)r612，其中
t2是键，
r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het1，其中
het1是吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基或4n-甲基-哌嗪子基，
或
q1是3-[2-(r61)-吡啶-4-基]-苯基、4-[2-(r61)-吡啶-4-基]-苯基、3-[6-(r61)-吡啶-3-基]-苯基或4-[6-(r61)-吡啶-3-基]-苯基，其中
r61是氨基、甲氧基、二甲基氨基、或-t2-n(r611)r612，其中
t2是键，
r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het1，其中
het1是吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基或4n-甲基-哌嗪子基，
或
q1是3-(1n-甲基-吡唑-4-基)-苯基、4-(1n-甲基-吡唑-4-基)-苯基、5-(1n-甲基-吡唑-4-基)-噻吩-2-基、6-(1n-甲基-吡唑-4-基)-吡啶-3-基、5-(2-甲基-噻唑-4-基)-噻吩-2-基、3-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基、4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基、3-(1n-甲基-吲哚-5-基)-苯基或4-(1n-甲基-吲哚-5-基)-苯基，
r7是羟基、或2-氨基苯基，
以及这些化合物的盐。
要更加强调的根据本发明的方面b的化合物是式i的那些化合物，其中
r1、r2、r3、r4和r5均为氢，
r6是-t1-q1，其中t1是键，
q1是2’-(r61)-1,1’-联苯-3-基、2’-(r61)-1,1’-联苯-4-基、3’-(r61)-1,1’-联苯-3-基、3’-(r61)-1,1’-联苯-4-基、4’-(r61)-1,1’-联苯-3-基或4’-(r61)-1,1’-联苯-4-基，其中
r61是羟甲基、甲基磺酰基氨基、甲基羰基氨基、二甲基氨基磺酰基、
-t2-n(r611)r612、或-u-t3-n(r613)r614，其中
t2是亚甲基、二亚甲基或三亚甲基，
r611是甲基、环丙基或2-甲氧基乙基，
r612是氢或甲基，
或r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het1，其中het1是吗啉代、吡咯烷子基或4n-甲基-哌嗪子基，
或者
u是-o-(氧)，
t3是二亚甲基或三亚甲基，
r613和r614一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het2，其中
het2是吗啉代、吡咯烷子基或4n-甲基-哌嗪子基，
或
u是-c(o)nh-，
t3是二亚甲基或三亚甲基，
r613和r614是甲基，
或
q1是5-[3-(r61)-苯基]-噻吩-2-基或5-[4-(r61)-苯基]-噻吩-2-基，其中
r61是-t2-n(r611)r612、或-u-t3-n(r613)r614，其中
t2是亚甲基、二亚甲基或三亚甲基，
r611和r612是甲基，
或r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het1，其中
het1是吗啉代、吡咯烷子基或4n-甲基-哌嗪子基，
u是-o-(氧)，
t3是二亚甲基或三亚甲基，
r613和r614一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het2，其中het2是吗啉代、吡咯烷子基或4n-甲基-哌嗪子基，
或
q1是5-[2-(r61)-吡啶-4-基]-噻吩-2-基或5-[6-(r61)-吡啶-3-基]-噻吩-2-基，其中
r61是氨基、或-t2-n(r611)r612，其中t2是键，
r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het1，其中het1是吗啉代、吡咯烷子基或4n-甲基-哌嗪子基，
q1是3-[2-(r61)-吡啶-4-基]-苯基、4-[2-(r61)-吡啶-4-基]-苯基、3-[6-(r61)-吡啶-3-基]-苯基或4-[6-(r61)-吡啶-3-基]-苯基，其中
r61是氨基、甲氧基、或-t2-n(r611)r612，其中t2是键，
r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het1，其中het1是吗啉代、吡咯烷子基或4n-甲基-哌嗪子基，
或
q1是3-(1n-甲基-吡唑-4-基)-苯基、4-(1n-甲基-吡唑-4-基)-苯基、
3-(1n-甲基-吲哚-5-基)-苯基或4-(1n-甲基-吲哚-5-基)-苯基，
r7是羟基、或2-氨基苯基，
以及这些化合物的盐。
要更加强调的根据本发明的方面b的化合物是式i的那些化合物，其中
r1、r2、r3、r4和r5均为氢，
r6是-t1-q1，其中t1是键，
q是5-(1n-甲基-吡唑-4-基)-噻吩-2-基、
3-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基或4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基，
以及这些化合物的盐。
要特别强调的根据本发明的方面b的化合物是式i的那些化合物，其中
r1、r2、r3、r4和r5均为氢，
r6是-t1-q1，其中t1是键，
q1是选自由以下组成的组的任一个：
3’-(2-吗啉-4-基-乙基)-联苯-4-基、3’-(2-吗啉-4-基-乙基)-联苯-3-基、4’-(2-吗啉-4-基-乙基)-联苯-4-基、4’-(2-吗啉-4-基-乙基)-联苯-3-基、3’-(吗啉-4-基-甲基)-联苯-3-基、4’-(吗啉-4-基-甲基)-联苯-3-基、4’-(3-吗啉-4-基-丙基)-联苯-3-基、4’-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-联苯-3-基、4’-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-联苯-3-基、4’-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-联苯-3-基、4’-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-联苯-3-基、4’-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基]-联苯-3-基、2’-二甲基氨基甲基-联苯-4-基、4’-二甲基氨基甲基-联苯-4-基、2’-二甲基氨基甲基-联苯-3-基、4’-二甲基氨基甲基-联苯-3-基、3’-[(2-二甲基氨基-乙基氨基)-羰基]-联苯-4-基、4’-[(2-二甲基氨基-乙基氨基)-羰基]-联苯-4-基、4’-[(2-二甲基氨基-乙基氨基)-羰基]-联苯-3-基、2’-甲基磺酰基氨基-联苯-4-基、3’-甲基磺酰基氨基-联苯-4-基、4’-甲基磺酰基氨基-联苯-4-基、4’-二甲基氨磺酰基-联苯-4-基、3’-乙酰氨基-联苯-4-基、4’-乙酰氨基-联苯-4-基、4’-(2-甲氧基-乙基氨基)甲基-联苯-3-基、4’-环丙基氨基甲基-联苯-3-基、3’-羟甲基-联苯-4-基、
5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-噻吩-2-基、5-(1n-甲基-吡唑-4-基)-噻吩-2-基、
5-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-噻吩-2-基、5-[4-(吗啉-4-基-甲基)-苯基]-噻吩-2-基、5-[3-(吗啉-4-基-甲基)-苯基]-噻吩-2-基、5-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-噻吩-2-基、
5-[4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-噻吩-2-基、5-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-噻吩-2-基、5-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-噻吩-2-基、4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-苯基、3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-苯基、4-[6-氨基-吡啶-3-基]-苯基、3-[6-氨基-吡啶-3-基]-苯基、4-[6-甲氧基-吡啶-3-基]-苯基、3-[6-甲氧基-吡啶-3-基]-苯基、
3-(1n-甲基-吡唑-4-基)-苯基、4-(1n-甲基-吡唑-4-基)-苯基、4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基、以及4-(1n-甲基-吲哚-5-基)-苯基，
r7是羟基、或2-氨基苯基，
以及这些化合物的盐。
在一个实施例中，要更加特别强调的根据本发明的方面b的化合物是式i的那些化合物，其中
r1、r2、r3、r4和r5均为氢，
r6是-t1-q1，其中t1是键，
q1是选自由以下组成的组的任一个：
4’-(2-吗啉-4-基-乙基)-联苯-3-基、4’-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-联苯-3-基、
4’-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-联苯-3-基、4'-二甲基氨基甲基-联苯-4-基、
5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-噻吩-2-基、5-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-噻吩-2-基、
4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-苯基、3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-苯基、
4-[6-氨基-吡啶-3-基]-苯基、以及4-(1n-甲基-吡唑-4-基)-苯基。
r7是羟基，
以及这些化合物的盐。
在另一个实施例中，要更加特别强调的根据本发明的方面b的化合物是式i的那些化合物，其中
r1、r2、r3、r4和r5均为氢，
r6是-t1-q1，其中t1是键，
q1是选自由以下组成的组的任一个：
4’-(2-吗啉-4-基-乙基)-联苯-3-基、4’-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-联苯-3-基、
4’-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-联苯-3-基、4'-二甲基氨基甲基-联苯-4-基、
5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-噻吩-2-基、5-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-噻吩-2-基、4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-苯基、3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-苯基、4-[6-氨基-吡啶-3-基]-苯基、以及4-(1n-甲基-吡唑-4-基)-苯基，
r7是2-氨基苯基，
以及这些化合物的盐。
在本发明的方面c的第一实施例(实施例c1)中，更值得提及的根据本发明的方面c的化合物是式i的那些化合物，其中
r1、r2、r3、r4和r5独立地是氢、或1-4c-烷基，
r6是-t1-q1，其中t1是键，
或者
q1被r61和/或r62取代并且是aa1、hh1、ha1、ha2、ha3或ah1，
或q1是未取代的，并且是ha2或ha3，
其中
r61是1-4c-烷基、1-4c-烷氧基、卤素、或-t2-n(r611)r612，其中
t2是键或1-4c-亚烷基，
r611和r612独立地是氢或1-4c-烷基，
或r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het1，其中
het1是吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪子基、或4n-甲基-哌嗪子基，
r62是1-4c-烷基，
aa1是联苯基，
hh1是由两个杂芳基基团构成的双杂芳基自由基，
这些杂芳基基团独立地选自由包含一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，并且
这些杂芳基基团通过单键连接在一起，
ah1是由苯基基团和选自由包括一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团构成的苯基-杂芳基自由基，由此所述苯基和杂芳基基团通过单键连接在一起，并且由此ah1通过所述杂芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
ha1是由选自由包括一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和苯基基团构成的杂芳基-苯基自由基，由此所述杂芳基和苯基基团通过单键连接在一起，并且由此ha1通过所述苯基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
ha2是由选自由包括一个、两个或三个杂原子的稠合的双环9-或10-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和苯基基团构成的杂芳基-苯基自由基，由此所述杂芳基和苯基基团通过单键连接在一起，并且由此ha2通过所述苯基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
ha3是由选自由包括三个或四个杂原子的单环5-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和苯基基团构成的杂芳基-苯基自由基，由此所述杂芳基和苯基基团通过单键连接在一起，并且由此ha3通过所述苯基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
r7是羟基、或2-氨基苯基，
以及这些化合物的盐。
在方面c的第二实施例(实施例c2)中，更值得提及的根据本发明的方面c的化合物是式i的那些化合物，其中
r1、r2、r3、r4和r5独立地是氢、或1-4c-烷基，
r6是-t1-q1，其中t1是键，
或者
q1被r61取代，并且是aa1、ha1、ha2或ha3，
或q1是未取代的，并且是ha2或ha3，
其中
r61是1-4c-烷基、1-4c-烷氧基、卤素、或-t2-n(r611)r612，其中
t2是键或1-4c-亚烷基，
r611和r612独立地是氢或1-4c-烷基，
或r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het1，其中
het1是吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪子基、或4n-甲基-哌嗪子基，
aa1是联苯基，
ha1是由选自由包括一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和苯基基团构成的杂芳基-苯基自由基，由此所述杂芳基和苯基基团通过单键连接在一起，并且由此ha1通过所述苯基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
ha2是由选自由包括一个、两个或三个杂原子的稠合的双环9-或10-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和苯基基团构成的杂芳基-苯基自由基，由此所述杂芳基和苯基基团通过单键连接在一起，并且由此ha2通过所述苯基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
ha3是由选自由包括三个或四个杂原子的单环5-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和苯基基团构成的杂芳基-苯基自由基，由此所述杂芳基和苯基基团通过单键连接在一起，并且由此ha3通过所述苯基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
r7是羟基、或2-氨基苯基，
以及这些化合物的盐。
特别值得提及的根据本发明的方面c的实施例c1的化合物是式i的那些化合物，其中
r1、r2、r3、r4和r5是氢，
r6是-t1-q1，其中t1是键，
或者
q1在末端环上被r61取代并且是aa1、hh1、ha1或ah1，
或q1是[1n-(1-4c-烷基)-吲哚基]-苯基、[1n-(1-4c-烷基)-吡唑基]-苯基、[1n-(1-4c-烷基)-咪唑基]-苯基、[1n-(1-4c-烷基)-三唑基]-苯基、[1n-(1-4c-烷基)-四唑基]-苯基、[1n-(1-4c-烷基)-苯并咪唑基]-苯基、[1n-(1-4c-烷基)-苯并三唑基]-苯基、或[1n-(1-4c-烷基)-吲唑]-苯基，
或q1是[1n-(1-4c-烷基)-吲哚基]-噻吩基、[1n-(1-4c-烷基)-吡唑基]-噻吩基、[1n-(1-4c-烷基)-咪唑基]-噻吩基、[1n-(1-4c-烷基)-三唑基]-噻吩基、[1n-(1-4c-烷基)-四唑基]-噻吩基、[1n-(1-4c-烷基)-苯并咪唑基]-噻吩基、[1n-(1-4c-烷基)-苯并三唑基]-噻吩基、或[1n-(1-4c-烷基)-吲唑基]-噻吩基，
或q1是[单-或二-(1-4c-烷基)-异噁唑基]-苯基、或[单-或二-(1-4c-烷基)-异噁唑基]-噻吩基，
其中
r61是1-4c-烷基、1-4c-烷氧基、卤素、或-t2-n(r611)r612，其中
t2是键或1-4c-亚烷基，
r611是氢或1-4c-烷基，
r612是氢或1-4c-烷基，
或r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het1，其中
het1是吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪子基、或4n-甲基-哌嗪子基，
aa1是1,1’-联苯-4-基或1,1’-联苯-3-基，
hh1是吡啶基-噻吩基，
ha1是3-(吡啶基)-苯基或4-(吡啶基)-苯基，
ah1是苯基-噻吩基，
r7是羟基、或2-氨基苯基，
以及这些化合物的盐。
特别值得提及的根据本发明的方面c的实施例c2的化合物是式i的那些化合物，其中
r1、r2、r3、r4和r5是氢，
r6是-t1-q1，其中t1是键，
或者
q1在末端环上被r61取代，并且是aa1或ha1，
或q1是[1n-(1-4c-烷基)-吲哚基]-苯基、[1n-(1-4c-烷基)-吡唑基]-苯基、[1n-(1-4c-烷基)-咪唑基]-苯基、[1n-(1-4c-烷基)-三唑基]-苯基、[1n-(1-4c-烷基)-四唑基]-苯基、[1n-(1-4c-烷基)-苯并咪唑基]-苯基、[1n-(1-4c-烷基)-苯并三唑基]-苯基、或[1n-(1-4c-烷基)-吲唑]-苯基，
其中
r61是1-4c-烷基、1-4c-烷氧基、卤素、或-t2-n(r611)r612，其中
t2是键或1-4c-亚烷基，
r611是氢或1-4c-烷基，
r612是氢或1-4c-烷基，
或r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het1，其中
het1是吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪子基、或4n-甲基-哌嗪子基，
aa1是1,1’-联苯-4-基或1,1’-联苯-3-基，
ha1是3-(吡啶基)-苯基或4-(吡啶基)-苯基，
r7是羟基、或2-氨基苯基，
以及这些化合物的盐。
更特别值得提及的根据本发明的方面c的实施例c1的化合物是式i的那些化合物，其中
r1、r2、r3、r4和r5是氢，
r6是-t1-q1，其中t1是键，
或者
q1在吡啶环上被r61取代，并且是3-(吡啶基)-苯基或4-(吡啶基)-苯基，
或q1是2’-(r61)-1,1’-联苯-4-基、3’-(r61)-1,1’-联苯-4-基、4’-(r61)-1,1’-联苯-4-基、2’-(r61)-1,1’-联苯-3-基、3’-(r61)-1,1’-联苯-3-基或4’-(r61)-1,1’-联苯-3-基，
或q1在吡啶环上被r61取代，并且是吡啶基-噻吩基，
或q1在苯环上被r61取代，并且是苯基-噻吩基，
或q1是3-[1n-甲基-吲哚基]-苯基、4-[1n-甲基-吲哚基]-苯基、3-[1n-甲基-吡唑基]-苯基或4-[1n-甲基-吡唑基]-苯基，
或q1是[1n-甲基-吡唑基]-噻吩基，
或q1是3-[二甲基-异噁唑基]-苯基或4-[二甲基-异噁唑基]-苯基，
其中
r61是1-2c-烷氧基、氨基、或-t2-n(r611)r612，其中
t2是键、亚甲基、二亚甲基或三亚甲基，
r611是1-2c-烷基，
r612是1-2c-烷基，
或r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het1，其中
het1是吗啉代、吡咯烷子基或4n-甲基-哌嗪子基，
r7是羟基、或2-氨基苯基，
以及这些化合物的盐。
更特别值得提及的根据本发明的方面c的实施例c2的化合物是式i的那些化合物，其中
r1、r2、r3、r4和r5是氢，
r6是-t1-q1，其中t1是键，
或者
q1在吡啶环上被r61取代，并且是3-(吡啶基)-苯基或4-(吡啶基)-苯基，
或q1是3’-(r61)-1,1’-联苯-4-基或4’-(r61)-1,1’-联苯-4-基，
或q1是3-[1n-甲基-吲哚基]-苯基、4-[1n-甲基-吲哚基]-苯基、3-[1n-甲基-吡唑基]-苯基或4-[1n-甲基-吡唑基]-苯基，
其中
r61是1-2c-烷氧基、氨基、或-t2-n(r611)r612，其中
t2是键或1-2c-亚烷基，
r611和r612是1-2c-烷基，
或r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het1，其中
het1是吗啉代，
r7是羟基、或2-氨基苯基，
以及这些化合物的盐。
在一个实施例中，要强调的根据本发明的方面c的实施例c1的化合物是下式的那些化合物，其中
r1、r2、r3、r4和r5是氢，
r6是-t1-q1，其中t1是键，
或者
q1是3-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基、4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基、3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基或4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基，
或q1是3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基)]-苯基或4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基)]-苯基，
或q1是3’-(r61)-1,1’-联苯-4-基或4’-(r61)-1,1’-联苯-4-基，
或q1是5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基)]-噻吩-2-基，
或q1是5-[4-(r61)-苯基]-噻吩-2-基或5-[3-(r61)-苯基]-噻吩-2-基，
或q1是3-(1n-甲基-吲哚-5-基)-苯基、4-(1n-甲基-吲哚-5-基)-苯基、3-(1n-甲基-吡唑-4-基)-苯基或4-(1-n-甲基-吡唑-4-基)-苯基，
或q1是5-(1n-甲基-吡唑-4-基)-噻吩-2-基、
或q1是3-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基或4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基，
其中
r61是-t2-n(r611)r612，其中
t2是亚甲基、二亚甲基或三亚甲基，
或者
r611和r612均为甲基，
或
r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het1，其中
het1是吗啉代或4n-甲基-哌嗪子基，
r7是羟基，
以及这些化合物的盐。
在另一个实施例中，要强调的根据本发明的方面c的实施例c1的化合物是式i的那些化合物，其中
r1、r2、r3、r4和r5是氢，
r6是-t1-q1，其中t1是键，
或者
q1是3-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基、4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基、3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基或4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基，
或q1是3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基)]-苯基或4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基)]-苯基，
或q1是3’-(r61)-1,1’-联苯-4-基或4’-(r61)-1,1’-联苯-4-基，
或q1是5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基)]-噻吩-2-基，
或q1是5-[4-(r61)-苯基]-噻吩-2-基或5-[3-(r61)-苯基]-噻吩-2-基，
或q1是3-(1n-甲基-吲哚-5-基)-苯基、4-(1n-甲基-吲哚-5-基)-苯基、3-(1n-甲基-吡唑-4-基)-苯基或4-(1-n-甲基-吡唑-4-基)-苯基，
或q1是5-(1n-甲基-吡唑-4-基)-噻吩-2-基、
或q1是3-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基或4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基，
其中
r61是-t2-n(r611)r612，其中t2是亚甲基、二亚甲基或三亚甲基，
或者
r611和r612均为甲基，
或
r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het1，其中
het1是吗啉代或4n-甲基-哌嗪子基，
r7是2-氨基苯基，
以及这些化合物的盐。
要强调的根据本发明的方面c的实施例c2的化合物是式i的那些化合物，其中
r1、r2、r3、r4和r5是氢，
r6是-t1-q1，其中t1是键，
或者
q1是3-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基、4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基、3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基或4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基，
或q1是3’-(r61)-1,1’-联苯-4-基或4’-(r61)-1,1’-联苯-4-基，
或q1是3-(1n-甲基-吲哚-5-基)-苯基、4-(1n-甲基-吲哚-5-基)-苯基、3-(1n-甲基-吡唑-4-基)-苯基或4-(1-n-甲基-吡唑-4-基)-苯基，
其中
r61是-t2-n(r611)r612，其中t2是1-2c-亚烷基，
r611和r612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环het1，其中het1是吗啉代，
r7是羟基、或2-氨基苯基，
以及这些化合物的盐。
在一个实施例中，要更加强调的根据本发明的方面c的实施例c1的化合物是式i的那些化合物，其中
r1、r2、r3、r4和r5是氢，
r6是-t1-q1，其中t1是键，
q1是选自以下各项中的任一个：3-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基、4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基、3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基、4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基、3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基)]-苯基、4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基)]-苯基、
3’-(2-吗啉-4-基-乙基)-联苯-4-基、3’-(2-吗啉-4-基-乙基)-联苯-3-基、4’-(2-吗啉-4-基-乙基)-联苯-4-基、4’-(2-吗啉-4-基-乙基)-联苯-3-基、3’-(吗啉-4-基-甲基)-联苯-3-基、4’-(吗啉-4-基-甲基)-联苯-3-基、4’-(3-吗啉-4-基-丙基)-联苯-3-基、4’-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-联苯-3-基、
2’-二甲基氨基甲基-联苯-4-基、4’-二甲基氨基甲基-联苯-4-基、2’-二甲基氨基甲基-联苯-3-基、4’-二甲基氨基甲基-联苯-3-基、
5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基)]-噻吩-2-基、5-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-噻吩-2-基、5-[4-(吗啉-4-基-甲基)-苯基]-噻吩-2-基、5-[3-(吗啉-4-基-甲基)-苯基]-噻吩-2-基、4-(1n-甲基-吲哚-5-基)-苯基、3-(1n-甲基-吡唑-4-基)-苯基、4-(1n-甲基-吡唑-4-基)-苯基、5-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-噻吩-2-基、
5-(1n-甲基-吡唑-4-基)-噻吩-2-基以及4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基，
r7是羟基，
以及这些化合物的盐。
在另一个实施例中，要更加强调的根据本发明的方面c的实施例c1的化合物是式i的那些化合物，其中
r1、r2、r3、r4和r5是氢，
r6是-t1-q1，其中t1是键，
q1是选自以下各项中的任一个：3-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基、4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基、3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基、4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基、
3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基)]-苯基、4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基)]-苯基、3’-(2-吗啉-4-基-乙基)-联苯-4-基、3’-(2-吗啉-4-基-乙基)-联苯-3-基、4’-(2-吗啉-4-基-乙基)-联苯-4-基、4’-(2-吗啉-4-基-乙基)-联苯-3-基、3’-(吗啉-4-基-甲基)-联苯-3-基、4’-(吗啉-4-基-甲基)-联苯-3-基、4’-(3-吗啉-4-基-丙基)-联苯-3-基、4’-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-联苯-3-基、2’-二甲基氨基甲基-联苯-4-基、4’-二甲基氨基甲基-联苯-4-基、2’-二甲基氨基甲基-联苯-3-，4’-二甲基氨基甲基-联苯-3-基、5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基)]-噻吩-2-基、
5-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-噻吩-2-基、5-[4-(吗啉-4-基-甲基)-苯基]-噻吩-2-基、5-[3-(吗啉-4-基-甲基)-苯基]-噻吩-2-基、4-(1n-甲基-吲哚-5-基)-苯基、3-(1n-甲基-吡唑-4-)-苯基、4-(1n-甲基-吡唑-4-基)-苯基、
5-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-噻吩-2-基、5-(1n-甲基-吡唑-4-基)-噻吩-2-基，以及
4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基，
r7是2-氨基苯基，
以及这些化合物的盐。
在一个实施例中，要特别强调的根据本发明的方面c的实施例c1的化合物是式i的那些化合物，其中
r1、r2、r3、r4和r5是氢，
r6是-t1-q1，其中t1是键，
q1是选自以下各项中的任一个：4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基、4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基)]-苯基、3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基)]-苯基、4’-(2-吗啉-4-基-乙基)-联苯-3-基、4’-二甲基氨基甲基-联苯-4-基、5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基)]-噻吩-2-基、4-(1n-甲基-吡唑-4-基)-苯基、以及5-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-噻吩-2-基，
r7是羟基，
以及这些化合物的盐。
在另一个实施例中，要特别强调的根据本发明的方面c的实施例c1的化合物是式i的那些化合物，其中
r1、r2、r3、r4和r5是氢，
r6是-t1-q1，其中t1是键，
q1是选自以下各项中的任一个：4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基、4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基)]-苯基、3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基)]-苯基、4’-(2-吗啉-4-基-乙基)-联苯-3-基、4’-二甲基氨基甲基-联苯-4-基、5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基)]-噻吩-2-基、4-(1n-甲基-吡唑-4-基)-苯基、以及5-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-噻吩-2-基，
r7是2-氨基苯基，
以及这些化合物的盐。
对根据本发明的化合物的特别关注是指本发明的那些化合物-在本发明的范围内-被一个以下实施例或多个以下实施例的组合(在可能时)包括在内：
根据本发明的化合物的一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r1、r2、r3、r4和r5均为氢。
根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r7是羟基。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r7是2-氨基苯基。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r7是氨基吡啶基。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r7是cyc1，由此在其子实施例中，cyc1是2-苯基。
根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中t1是键。
根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r6被r61取代，并且是aa1、ha1或ha2。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r6被r61取代，并且是ah1或hh1。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r6被r61取代，并且是ha3。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r6是3-(吡啶基)-苯基或4-(吡啶基)-苯基，其中的每一个在吡啶基部分上被r61取代。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r6是3-(吡啶-3-基)-苯基、3-(吡啶-4-基)-苯基、4-(吡啶-3-基)-苯基、或4-(吡啶-4-基)-苯基，其中的每一个在吡啶基部分上被r61取代。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r6是3-(吡啶-3-基)-苯基或4-(吡啶-3-基)-苯基，其中的每一个在吡啶基部分上被r61取代。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r6是3-[6-(r61)-吡啶-3-基]-苯基或4-[6-(r61)-吡啶-3-基]-苯基。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r6是3-(吡啶-4-基)-苯基或4-(吡啶-4-基)-苯基，其中的每一个在吡啶基部分上被r61取代。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r6是3-[2-(r61)-吡啶-4-基]-苯基或4-[2-(r61)-吡啶-4-基]-苯基。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r6是1,1’-联苯-4-基或1,1’-联苯-3-基，其中的每一个在末端苯基部分上被r61取代。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r6是3’-(r61)-1,1’-联苯-4-基、4’-(r61)-1,1’-联苯-4-基、3’-(r61)-1,1’-联苯-3-基或4’-(r61)-1,1’-联苯-3-基。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r6是3’-(r61)-1,1’-联苯-4-基或4’-(r61)-1,1’-联苯-4-基。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r6是3’-(r61)-1,1’-联苯-3-基或4’-(r61)-1,1’-联苯-3-基。
根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r6是4’-(r61)-1,1’-联苯-3-基或4’-(r61)-1,1’-联苯-4-基。
根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r6是吡啶基-噻吩基，其在吡啶基部分上被r61取代。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r6是[2-(r61)-吡啶-4-基]-噻吩基，例如像5-[2-(r61)-吡啶-4-基]-噻吩-2-基。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r6是[6-(r61)-吡啶-3-基]-噻吩基，例如像5-[6-(r61)-吡啶-3-基]-噻吩-2-基。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r6是联吡啶基，其在末端吡啶基部分上被r61取代。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r6是[2-(r61)-吡啶-4-基]-吡啶基，例如像2-[2-(r61)-吡啶-4-基]-吡啶-4-基或6-[2-(r61)-吡啶-4-基]-吡啶-3-基。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r6是[6-(r61)-吡啶-3-基]-吡啶基，例如像2-[6-(r61)-吡啶-3-基]-吡啶-4-基或6-[6-(r61)-吡啶-3-基]-吡啶-3-基。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r6是苯基-噻吩基，其在苯基部分上被r61取代。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r6是[3-(r61)-苯基]-噻吩基，例如像5-[3-(r61)-苯基]-噻吩-2-基。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r6是[4-(r61)-苯基]-噻吩基，例如像5-[4-(r61)-苯基]-噻吩-2-基。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r6是苯基-吡啶基，其在苯基部分上被r61取代。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r6是[3-(r61)-苯基]-吡啶基，例如像2-[3-(r61)-苯基]-吡啶-4-基或6-[3-(r61)-苯基]-吡啶-3-基。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r6是[4-(r61)-苯基]-吡啶基，例如像2-[4-(r61)-苯基]-吡啶-4-基或6-[4-(r61)-苯基]-吡啶-3-基。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r6是[1n-(1-4c-烷基)-吲哚基]-苯基或[1n-(1-4c-烷基)-吡唑基]-苯基。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r6是[1n-(1-2c-烷基)-吲哚-5-基]-苯基或[1n-(1-2c-烷基)-吡唑-4-基]-苯基。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r6是3-(1n-甲基-吡唑-4-基)-苯基或4-(1n-甲基-吡唑-4-基)-苯基。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r6是[1n-(1-2c-烷基)-吡唑-4-基]-吡啶基，例如像2-(1n-甲基-吡唑-4-基)-吡啶-4-基或6-(1n-甲基-吡唑-4-基)-吡啶-3-基。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r6是三唑基-苯基，其在三唑基部分上被r61取代。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r6是{1n-(r61)-[1,2,3]三唑-4-基}-苯基，例如像3-{1n-(r61)-[1,2,3]三唑-4-基}-苯基或4-{1n-(r61)-[1,2,3]三唑-4-基}-苯基。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r61是-t2-n(r611)r612。
根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中t2是键。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中t2是1-4c-亚烷基，例如像1-2c-亚烷基。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中t2是亚甲基。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中t2是二亚甲基。
根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中t2是三亚甲基。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r611和r612均为氢。
根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r611和r612均为甲基。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r611和r612一起并且同时包括它们所附接的氮原子形成吗啉代环。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r611和r612一起并且同时包括它们所附接的氮原子形成4n-甲基-哌嗪子基环。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r611和r612一起并且同时包括它们所附接的氮原子形成吡咯烷子基环。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r611和r612一起并且同时包括它们所附接的氮原子形成哌啶子基环。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r61是-o-t3-n(r613)r614。
根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中t3是二亚甲基。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中t3是三亚甲基。
根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r613和r614均为甲基。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r613和r614一起并且同时包括它们所附接的氮原子形成吗啉代环。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r613和r614一起并且同时包括它们所附接的氮原子形成4n-甲基-哌嗪子基环。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r613和r614一起并且同时包括它们所附接的氮原子形成吡咯烷子基环。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r613和r614一起并且同时包括它们所附接的氮原子形成哌啶子基环。
根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r61是-t4-het3，其中
t4是键、亚甲基、二亚甲基或三亚甲基，并且
het3是1n-甲基-哌啶-4基。
根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r61是-o-t5-het4，其中
t5是键、亚甲基、二亚甲基或三亚甲基，并且
het4是1n-甲基-哌啶-4基。
根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r61是选自以下各项中的任一个：3-吗啉-4-基-丙基、2-吗啉-4-基-乙基、吗啉-4-基-甲基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基、2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基、(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基、3-吡咯烷-1-基-丙基、2-吡咯烷-1-基-乙基、吡咯烷-1-基-甲基、3-哌啶-1-基-丙基、2-哌啶-1-基-乙基、哌啶-1-基-甲基、3-吗啉-4-基-丙氧基、2-吗啉-4-基-乙氧基、3-吡咯烷-1-基-丙氧基、2-吡咯烷-1-基-乙氧基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基、2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基、3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基、2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙氧基、3-哌啶-1-基-丙氧基、2-哌啶-1-基-乙氧基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基-乙基、3-二甲基氨基-丙基、甲基磺酰基氨基、二甲基氨磺酰基、乙酰氨基、氨基、二甲基氨基、吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、4-甲基-哌嗪子基、羟基、三氟甲基、甲氧基、(2-二甲基氨基-乙基氨基)-羰基、(2-甲氧基-乙基氨基)甲基、氨基甲基、乙酰基氨基-甲基、甲基磺酰基氨基-甲基、环戊基氨基甲基、环丙基氨基甲基以及羟甲基；并且r7是羟基。
根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r61是选自以下各项中的任一个：3-吗啉-4-基-丙基、2-吗啉-4-基-乙基、吗啉-4-基-甲基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基、2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基、(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基、3-吡咯烷-1-基-丙基、2-吡咯烷-1-基-乙基、吡咯烷-1-基-甲基、3-哌啶-1-基-丙基、2-哌啶-1-基-乙基、哌啶-1-基-甲基、3-吗啉-4-基-丙氧基、2-吗啉-4-基-乙氧基、3-吡咯烷-1-基-丙氧基、2-吡咯烷-1-基-乙氧基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基、2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基、3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基、2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙氧基、3-哌啶-1-基-丙氧基、2-哌啶-1-基-乙氧基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基-乙基、3-二甲基氨基-丙基、甲基磺酰基氨基、二甲基氨磺酰基、乙酰氨基、氨基、二甲基氨基、吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、4-甲基-哌嗪子基、羟基、三氟甲基、甲氧基、(2-二甲基氨基-乙基氨基)-羰基、(2-甲氧基-乙基氨基)甲基、氨基甲基、乙酰基氨基-甲基、甲基磺酰基氨基-甲基、环戊基氨基甲基、环丙基氨基甲基以及羟甲基；并且r7是2-氨基苯基。
根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r6是4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r6是4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基)]-苯基。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r6是3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基)]-苯基。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r6是4’-(2-吗啉-4-基-乙基)-联苯-3-基。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r6是4’-二甲基氨基甲基-联苯-4-基。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r6是5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基)]-噻吩-2-基。根据本发明的化合物的另一个实施例涉及式i的那些化合物，其中r6是5-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-噻吩-2-基。
根据本发明的化合物的一个特定实施例涉及式i的那些化合物，其中r1、r2、r3、r4和r5均为氢，并且r7是羟基。根据本发明的化合物的另一个特定实施例涉及式i的那些化合物，其中r1、r2、r3、r4和r5均为氢，并且r7是2-氨基苯基。
应当理解，本发明还包括前文定义的实施例的任何或所有可能的组合和子集。
根据本发明的示例性化合物可包括选自以下各项中的任一个
1.(e)-n-羟基-3-{1-[4-(1-甲基-1h-吲哚-5-基)-苯磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
2.(e)-n-羟基-3-{1-[4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
3.(e)-n-羟基-3-{1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
4.(e)-3-{1-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-n-羟基-丙烯酰胺，
5.(e)-n-(2-氨基-苯基)-3-{1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
6.(e)-n-(2-氨基-苯基)-3-{1-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
7.(e)-n-(2-氨基-苯基)-3-{1-[4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
8.(e)-n-羟基-3-{1-[4'-(2-吗啉-4-基-乙基)-联苯基-4-磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
9.(e)-n-羟基-3-{1-[3'-(2-吗啉-4-基-乙基)-联苯基-4-磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
10.(e)-3-{1-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-n-羟基-丙烯酰胺，
11.(e)-n-羟基-3-{1-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
12.(e)-n-羟基-3-{1-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
13.(e)-n-羟基-3-{1-[3-(1-甲基-1h-吲哚-5-基)-苯磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
14.(e)-n-(2-氨基-苯基)-3-{1-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
15.(e)-n-(2-氨基-苯基)-3-{1-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
16.(e)-n-羟基-3-{1-[4'-(2-吗啉-4-基-乙基)-联苯基-3-磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
17.(e)-n-(2-氨基-苯基)-3-{1-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
18.(e)-n-(2-氨基-苯基)-3-{1-[3'-(2-吗啉-4-基-乙基)-联苯基-3-磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
19.(e)-n-(2-氨基-苯基)-3-{1-[4'-(2-吗啉-4-基-乙基)-联苯基-3-磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
20.(e)-n-羟基-3-{1-[3'-(2-吗啉-4-基-乙基)-联苯基-3-磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
21.(e)-n-羟基-3-[1-(2'-甲磺酰基氨基-联苯基-4-磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-丙烯酰胺
22.(e)-n-羟基-3-[1-(3'-甲磺酰基氨基-联苯基-4-磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-丙烯酰胺
23.(e)-n-羟基-3-[1-(4'-甲磺酰基氨基-联苯基-4-磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-丙烯酰胺
24.4'-[3-((e)-2-羟基氨基甲酰基-乙烯基)-吡咯-1-磺酰基]-联苯基-4-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺，
25.4'-[3-((e)-2-羟基氨基甲酰基-乙烯基)-吡咯-1-磺酰基]-联苯基-3-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺，
26.(e)-3-[1-(4'-二甲基氨基甲基-联苯基-4-磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-n-羟基-丙烯酰胺，
27.(e)-3-[1-(2'-二甲基氨基甲基-联苯基-4-磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-n-羟基-丙烯酰胺，
28.(e)-n-羟基-3-(1-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]苯磺酰基}-1h-吡咯-3-基)-丙烯酰胺，
29.(e)-n-羟基-3-{1-[4'-(甲苯-4-磺酰基氨基)-联苯基-4-磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
30.3'-[3-((e)-2-羟基氨基甲酰基-乙烯基)-吡咯-1-磺酰基]-联苯基-4-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺，
31.(e)-n-羟基-3-[1-(3'-吗啉-4-基甲基-联苯基-3-磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-丙烯酰胺，
32.(e)-n-羟基-3-(1-{4'-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-联苯基-3-磺酰基}-1h-吡咯-3-基)-丙烯酰胺，
33.(e)-n-羟基-3-(1-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]苯磺酰基}-1h-吡咯-3-基)-丙烯酰胺，
34.(e)-n-羟基-3-{1-[4'-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-联苯基-3-磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
35.(e)-n-(2-氨基-苯基)-3-{1-[4-(1-苄基-1h-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
36.(e)-n-羟基-3-[1-(4'-吗啉-4-基甲基-联苯基-3-磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-丙烯酰胺，
37.(e)-3-[1-(4'-二甲基氨基甲基-联苯基-3-磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-n-羟基-丙烯酰胺，
38.(e)-n-羟基-3-{1-[4'-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-联苯基-3-磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
39.(e)-n-(2-氨基-苯基)-3-[1-(4'二甲基氨磺酰基-联苯基-4-磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-丙烯酰胺，
40.(e)-3-[1-(3'-乙酰基氨基-联苯基-4-磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-n-(2-氨基-苯基)-丙烯酰胺，
41.(e)-3-[1-(2'-二甲基氨基甲基-联苯基-3-磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-n-羟基-丙烯酰胺，
42.(e)-n-羟基-3-(1-{5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-噻吩-2-磺酰基}-1h-吡咯-3-基)-丙烯酰胺，
43.(e)-n-羟基-3-{1-[4'-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-联苯基-3-磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
44.4'-{3-[(e)-2-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-乙烯基]-吡咯-1-磺酰基}-联苯基-3-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺，
45.(e)-n-羟基-3-{1-[4'-(3-吗啉-4-基-丙基)-联苯基-3-磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
46.(e)-3-{1-[5-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-n-羟基-丙烯酰胺，
47.(e)-n-(2-氨基-苯基)-3-[1-(4'-二甲基氨基甲基-联苯基-4-磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-丙烯酰胺，
48.(e)-n-(2-氨基-苯基)-3-(1-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]苯磺酰基}-1h-吡咯-3-基)-丙烯酰胺，
49.(e)-3-[1-(4'-乙酰基氨基-联苯基-4-磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-n-(2-氨基-苯基)-丙烯酰胺，
50.(e)-n-羟基-3-{1-[5-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
51.(e)-n-(2-氨基-苯基)-3-[1-(3'-羟甲基-联苯基-4-磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-丙烯酰胺，
52.(e)-n-(2-氨基-苯基)-3-{1-[4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
53.(e)-n-(2-氨基-苯基)-3-[1-(4'-甲磺酰基氨基-联苯基-4-磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-丙烯酰胺，
54.(e)-n-羟基-3-{1-[5-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
55.(e)-n-羟基-3-[1-(5-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-噻吩-2-磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-丙烯酰胺，
56.(e)-n-羟基-3-(1-{5-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-噻吩-2-磺酰基}-1h-吡咯-3-基)-丙烯酰胺，
57.(e)-n-羟基-3-(1-{5-[4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-噻吩-2-磺酰基}-1h-吡咯-3-基)-丙烯酰胺，
58.(e)-n-羟基-3-(1-{4'-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-联苯基-3-磺酰基}-1h-吡咯-3-基)-丙烯酰胺，
59.(e)-n-(2-氨基-苯基)-3-[1-(3'-甲磺酰基氨基-联苯基-4-磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-丙烯酰胺，
60.(e)-羟基-3-{1-[5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-噻吩-2-磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
61.(e)-n-羟基-3-(1-{5-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-噻吩-2-磺酰基}-1h-吡咯-3-基)-丙烯酰胺，
62.(e)-n-羟基-3-{1-[4'-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-联苯基-3-磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，和
63.(e)-3-[1-(4'-环丙基氨基甲基-联苯基-3-磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-n-羟基-丙烯酰胺，
以及其盐。
此外，根据本发明的示例性化合物还可包括选自以下各项中的任一个
64.(e)-n-羟基-3-[1-(3'-吗啉-4-基甲基-联苯基-4-磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-丙烯酰胺，
65.(e)-3-[1-(4-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-苯磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-n-羟基-丙烯酰胺，
66.(e)-3-[1-(3'-氨基-联苯基-4-磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-n-羟基-丙烯酰胺，
67.(e)-n-羟基-3-[1-(4'-羟基-联苯基-4-磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-丙烯酰胺，
68.(e)-n-羟基-3-(1-{4'-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙氧基]-联苯基-4-磺酰基}-1h-吡咯-3-基)-丙烯酰胺，
69.(e)-3-[1-(3'-二甲基氨基-联苯基-4-磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-n-羟基-丙烯酰胺，
70.(e)-3-{1-[4-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-苯磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-n-羟基-丙烯酰胺，
71.(e)-n-羟基-3-[1-(4'-吗啉-4-基-联苯基-4-磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-丙烯酰胺，
72.(e)-n-羟基-3-{1-[3'-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-联苯基-4-磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
73.(e)-n-羟基-3-(1-{3'-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-联苯基-4-磺酰基}-1h-吡咯-3-基)-丙烯酰胺，
74.(e)-n-羟基-3-{1-[3'-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-联苯基-4-磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
75.(e)-n-羟基-3-[1-(3'-吗啉-4-基甲基-联苯基-4-磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-丙烯酰胺，
76.(e)-n-羟基-3-(1-{4'-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-联苯基-4-磺酰基}-1h-吡咯-3-基)-丙烯酰胺，
77.(e)-n-羟基-3-{1-[4'-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-联苯基-4-磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
78.(e)-n-羟基-3-{1-[4'-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-联苯基-4-磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
79.(e)-n-羟基-3-(1-{4'-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-联苯基-4-磺酰基}-1h-吡咯-3-基)-丙烯酰胺，
80.(e)-n-羟基-3-{1-[3'-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-联苯基-4-磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
81.(e)-n-羟基-3-{1-[4'-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-联苯基-4-磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
82.(e)-n-羟基-3-[1-(4'-甲氧基-联苯基-4-磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-丙烯酰胺，
83.(e)-n-羟基-3-(1-{4-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基]苯磺酰基}-1h-吡咯-3-基)-丙烯酰胺，
84.(e)-3-[1-(4'-环戊基氨基甲基-联苯基-4-磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-n-羟基-丙烯酰胺，
85.(e)-n-羟基-3-[1-(3'-三氟甲基-联苯基-4-磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-丙烯酰胺，
86.(e-3-{1-[5-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-n-羟基-丙烯酰胺，
87.(e)-3-[1-(3`-二甲基氨基甲基-联苯基-3-磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-n-羟基-丙烯酰胺，
88.(e)-n-羟基-3-{1-[4`-(2-吗啉-4-基-乙基)-联苯基-3-磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
89.(e)-n-(2-氨基-苯基)-3-{1-[6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
90.(e)-n-羟基-3-{1-[5-(2-甲基-噻唑-4-基)-噻吩-2-磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
91.(e)-3-[1-(4`-氨基甲基-联苯基-3-磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-n-羟基-丙烯酰胺，
92.(e)-n-羟基-3-(1-{6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-3-磺酰基}-1h-吡咯-3-基)-丙烯酰胺，
93.(e)-3-[1-(4`-氨基甲基-联苯基-4-磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-n-(2-氨基-苯基)-丙烯酰胺，
94.(e)-3-{1-[5-(3-氨基甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-n-羟基-丙烯酰胺，
95.(e)-n-(2-氨基-苯基)-3-{1-[5-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
96.(e)-n-(2-氨基-苯基)-3-[1-(3`-二甲基氨基甲基-联苯基-4-磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-丙烯酰胺，
97.(e)-3-{1-[4`-(乙酰基氨基-甲基)-联苯基-4-磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-n-(2-氨基-苯基)-丙烯酰胺，
98.(e)-n-(2-氨基-苯基)-3-{1-[4`-(甲磺酰基氨基-甲基)-联苯基-4-磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
99.(e)-n-羟基-3-(1-{5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-噻吩-2-磺酰基}-1h-吡咯-3-基)-丙烯酰胺，
100.(e)-3-{1-[5-(4-二甲基氨磺酰基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-n-羟基-丙烯酰胺，
101.(e)-n-(2-氨基-苯基)-3-[1-(4`-甲磺酰基氨基-联苯基-3-磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-丙烯酰胺，
102.(e)-n-(2-氨基-苯基)-3-[1-(4`-二甲基氨基甲基-联苯基-3-磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-丙烯酰胺，
103.(e)-n-羟基-3-{1-[2`-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[2,4`]联吡啶-5-磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
104.(e)-n-(2-氨基-苯基)-3-{1-[5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-噻吩-2-磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
105.(e)-3-{1-[6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-n-羟基-丙烯酰胺，
106.(e)-n-(2-氨基-苯基)-3-(1-{5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-噻吩-2-磺酰基}-1h-吡咯-3-基)-丙烯酰胺，
107.(e)-n-(2-氨基-苯基)-3-[1-(4`-吗啉-4-基甲基-联苯基-4-磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-丙烯酰胺，
108.(e)-n-(2-氨基-苯基)-3-{1-[4`-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-联苯基-4-磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
109.(e)-n-羟基-3-(1-{4-[1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基]苯磺酰基}-1h-吡咯-3-基)-丙烯酰胺，
110.(e)-3-[1-(3`-二甲基氨基甲基-联苯基-3-磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-n-羟基-丙烯酰胺，
111.(e)-n-(2-氨基-苯基)-3-(1-{5-[4-(甲磺酰基氨基-甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酰基}-1h-吡咯-3-基)-丙烯酰胺，
112.(e)-n-(2-氨基-苯基)-3-{1-[3`-(甲磺酰基氨基-甲基)-联苯基-3-磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
113.(e)-3-(1-{5-[4-(乙酰基氨基-甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酰基}-1h-吡咯-3-基)-n-(2-氨基-苯基)-丙烯酰胺，
114.(e)-n-(2-氨基-苯基)-3-{1-[5-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
115.(e)-n-(2-氨基-苯基)-3-[1-(3`-二甲基氨基甲基-联苯基-3-磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-丙烯酰胺，
116.(e)-3-[1-(3′-二甲基氨基甲基-联苯基-4-磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-n-羟基-丙烯酰胺，
117.(e)-3-{1-[5-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-n-羟基-丙烯酰胺，
118.(e)-3-{1-[3`-(乙酰基氨基-甲基)-联苯基-3-磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-n-(2-氨基-苯基)-丙烯酰胺，
119.(e)-n-(2-氨基-苯基)-3-{1-[6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-吡啶-3-磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，
120.(e)-n-羟基-3-{1-[6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-吡啶-3-磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-丙烯酰胺，和
121.(e)-3-{1-[6-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1h-吡咯-3-基}-n-羟基-丙烯酰胺，
以及其盐。
在前述内容的一个实施例中，根据本发明的示例性化合物尤其可包括选自由如上文所提及的化合物2、4、7、16、26、28、32、33、38、42和46、以及其盐组成的组的任一个。
如本文所用，4sc-202和(e)-n-(2-氨基苯基)-3-(1-((4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-1h-吡咯-3-基)丙烯酰胺(其化学名称)可互换使用并且均指下式的化合物：
异羟肟酸盐型hdac抑制剂。
在一些实施例中，hdac抑制剂是异羟肟酸衍生物。在一些实施例中，hdac抑制剂是式(ii)的异羟肟酸衍生物：
其中：
y是-nhc(o)-、-c(o)-、-nh-、-c(o)nh-、-nr1、-oc(o)nh-、或-nhso2-；
r1是任选被1-4个羟基基团取代的c1-c6烷基；
x是c1-c6烷基、任选被1-4个-nr2r3基团取代的苯基、
任选被1-4个c1-c6烷基或卤素基团取代的-(c1-c6亚烷基)-杂芳基、
任选被1-4个-ch2nr4r5基团取代的-(c1-c6亚烷基)-亚芳基、或任选被1-4个-nr6r7或-ch2nr4r5基团取代的杂芳基；
r2、r3、r4和r5独立地是c1-c6烷基；
r6和r7独立地是芳基或杂芳基；
z是c1-c6亚烷基、任选被1-4个c1-c6烷基基团取代的c2-c6亚烯基、或
n是0、1、或2；
m是0或1；并且
a是亚芳基、-o-亚芳基、任选被1-4个c1-c6烷基基团取代的亚杂芳基、-亚杂环基-亚杂芳基-、或-亚环烷基-亚杂芳基，
或其盐。
在一些实施例中，y是-nhc(o)-或-c(o)nh-。在其他实施例中，y是-c(o)-、-nh-、-nr1、或-oc(o)nh-。在另外的实施例中，y是-nhso2-。
在一些实施例中，r1是甲基、乙基或丙基。在一些实施例中，r1是乙基。在一些实施例中，r1是被一个羟基基团取代的乙基(例如，-ch2ch2oh)。
在一些实施例中，x是c1-c6烷基。在一些实施例中，x是甲基、乙基、丙基、或丁基。在一些实施例中，x是乙基。
在一些实施例中，x是任选被1-4个-nr2r3基团取代的苯基。在一些实施例中，x是未取代的苯基。在一些实施例中，x是被一个-nr2r3基团取代的苯基。在一些实施例中，x是被一个-nr2r3基团取代的苯基，其中r2和r3独立地是甲基、乙基、或丙基。在一些实施例中，x是被一个-nr2r3基团取代的苯基，其中r2和r3各自是甲基。
在一些实施例中，x是任选被1-4个c1-c6烷基取代的-(c1-c6亚烷基)-杂芳基。在一些实施例中，x是任选被一个c1-c6基团取代的-(c1-c3亚烷基)-杂芳基。在一些实施例中，x是任选被一个甲基、乙基、或丙基基团取代的-(亚乙基)-杂芳基。在一些实施例中，x是-(亚乙基)-吲哚基。在一些实施例中，x是被一个甲基基团取代的-(亚乙基)-吲哚基。在一些实施例中，x是任选被一个甲基、乙基、或丙基基团取代的-(亚甲基)-杂芳基。在一些实施例中，x是被一个甲基基团取代的-(亚甲基)-吲哚基。在一些实施例中，x是任选被1-4个卤素基团取代的-(c1-c6亚烷基)-杂芳基。在一些实施例中，x是任选被一个卤素基团取代的-(c1-c2亚烷基)-杂芳基。在一些实施例中，x是任选被一个氯、溴或氟基团取代的-(亚甲基)-杂芳基。在一些实施例中，x是被一个氟基团取代的-(亚甲基)-喹啉基。
在一些实施例中，x是任选被1-4个-ch2nr4r5基团取代的-(c1-c6亚烷基)-亚芳基。在一些实施例中，x是任选被一个-ch2nr4r5基团取代的-(c1-c2亚烷基)-亚芳基。在一些实施例中，x是被一个-ch2nr4r5基团取代的-(亚甲基)-亚芳基，其中r4和r5独立地是甲基、乙基或丙基。在一些实施例中，x是被一个-ch2nr4r5基团取代的-(亚甲基)-萘基，其中r4和r5各自是乙基。
在一些实施例中，x是任选被1-4个-nr6r7或-ch2nr4r5基团取代的杂芳基。在一些实施例中，x是任选被一个-nr6r7基团取代的杂芳基，其中r6和r7均为芳基。在一些实施例中，x是被一个nr6r7基团取代的嘧啶基，其中r6和r7均为苯基。在一些实施例中，x是任选被一个-ch2nr4r5基团取代的杂芳基，其中r4和r5独立地是甲基、乙基、或丙基。在一些实施例中，x是稠合的双环杂芳环系。在一些实施例中，x是被一个-ch2nr4r5基团取代的苯并呋喃基，其中r4和r5各自是甲基。
在一些实施例中，z是c1-c6亚烷基。在一些实施例中，z是c4-c6亚烷基。在一些实施例中，z是c6亚烷基(例如，亚己基、-(ch2)6-)。
在一些实施例中，z是任选被1-4个c1-c6烷基基团取代的c2-c6亚烯基。在一些实施例中，z是任选被2-3个c1-c6烷基基团取代的c4-c6亚烯基。在一些实施例中，z是被独立地选自由甲基、乙基和丙基组成的组的两个基团取代的c5亚烯基。在一些实施例中，z是具有两个不饱和键且被两个甲基基团取代的c5亚烯基。
在一些实施例中，z是
在一些实施例中，式(ii)的异羟肟酸衍生物、或其盐是沃诺司他(vorinostat)、曲古抑菌素a、贝利司他(belinostat)、帕比司他(panobinostat)、利诺司他(ricolinostat)、普诺司他(pracinostat)、吉维司他(givinostat)、阿贝司他(abexinostat)、奎司司他(quisinostat)、chr-3996、或达西司他(dacinostat)、或其盐(化学结构在表1中示出)。在一些实施例中，式(ii)的异羟肟酸衍生物、或其盐是沃诺司他、贝利司他、或帕比司他、或其盐。
在一些实施例中，将式(ii)化合物配制为其盐。合适的盐包括所有酸加成盐或所有与碱的盐。示例性盐包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、d-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸如(-)-l-苹果酸或(+)-d-苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸如(+)-l-酒石酸或(-)-d-酒石酸或内消旋-酒石酸、扑酸(embonicacid)、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸。
表1.
在一些实施例中，hdac抑制剂是式(iii)的苯甲酰胺衍生物：
其中：
r0是卤素；
p是0、1、或2；
w是-nhc(o)(c1-c6烷基)或-ch2nh-v；并且
v是-co2-ch2-(杂芳基)、-c(o)-ch＝ch-(杂芳基)、或任选被1-3个杂芳基基团取代的杂芳基，
或其盐。
在一些实施例中，r0是氯、溴、或氟。在一些实施例中，r0是氟。在一些实施例中，p是0。在其他实施例中，p是1。在另外的实施例中，p是2。在一些实施例中，r0是氟并且p是1。在一些实施例中，r0是附接在对位上的氟并且p是1。
在一些实施例中，w是-nhc(o)(c1-c6烷基)。在一些实施例中，w是-nhc(o)(c1-c3烷基)。在一些实施例中，w是-nhc(o)ch3。
在一些实施例中，w是-ch2nh-v，其中v是-co2-ch2-(杂芳基)。在一些实施例中，w是-ch2nh-v，其中v是-co2-ch2-(吡啶基)。
在一些实施例中，w是-ch2nh-v，其中v是-c(o)-ch＝ch-(杂芳基)。在一些实施例中，w是-ch2nh-v，其中v是-c(o)-ch＝ch-(吡啶基)。
在一些实施例中，w是-ch2nh-v，其中v是任选被1-3个杂芳基基团取代的杂芳基。在一些实施例中，w是-ch2nh-v，其中v是任选被1个杂芳基基团取代的杂芳基。在一些实施例中，w是-ch2nh-v，其中v是被1个吡啶基基团取代的嘧啶基。
在一些实施例中，式(iii)的苯甲酰胺衍生物、或其盐是恩诺司他(entinostat)、莫诺司他(mocetinostat)、泰克地那林(tacedinaline)、或妥诺司他、或其盐(化学结构在表2中示出)。在一些实施例中，式(iii)的苯甲酰胺衍生物、或其盐是莫诺司他或恩诺司他、或其盐。
在一些实施例中，将式(iii)化合物配制为其盐。合适的盐包括所有酸加成盐或所有与碱的盐。示例性盐包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、d-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸如(-)-l-苹果酸或(+)-d-苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸如(+)-l-酒石酸或(-)-d-酒石酸或内消旋-酒石酸、扑酸(embonicacid)、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸。
表2.
用于hdac抑制剂的合适的盐是酸加成盐或与碱的盐。可具体提及的是药理学上可耐受的无机酸和有机酸、以及药学上常用的碱。那些合适的盐，在一方面，是水不溶性的并且，特别地是，水溶性酸加成盐，这些酸以等摩尔定量比率或与其不同的比率用于盐制剂中，特别是以等摩尔定量比率使用。在另一方面，与碱的盐是-取决于取代-同样是合适的，这些碱以等摩尔定量的比率或与其不同的比率用于盐制剂中。通过本领域普通技术人员已知的方法将药理学上不可耐受的盐(其可以例如在工业规模制备hdac抑制剂期间作为工艺产物而获得)转化为药理学上可耐受的盐。根据本发明，例如当以结晶形式分离时，hdac抑制剂及其盐可含有不同量的溶剂。因此，在本发明的范围内包括所有溶剂化物，并且特别是hdac抑制剂的所有水合物以及所有溶剂化物，并且特别是hdac抑制剂的所有水合物，特别地每分子hdac抑制剂或其盐包含约0.5、1或2个溶剂化物或水分子的此类溶剂化物或水合物。
在本发明的上下文中，具体的盐是4sc-202与hbr、甲磺酸、半乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸以及2-萘磺酸，更具体地是甲苯磺酸的盐，特别地摩尔比为约1:1。
可以制备hdac抑制剂，特别是4sc-202及其盐，例如，如分别在wo2006/097474a1和wo2009/112522a1中详细描述的。
可以制备hdac抑制剂，特别是4sc-202及其盐，例如，如分别在wo2006/097474a1和wo2009/112522a1中详细描述的。
作为生物制剂(例如抗体)的本发明免疫检查点抑制剂结合本发明免疫检查点的能力可以使用靶蛋白或细胞的纯化结构域、使用elisa或流式细胞术方法、利用各种各样的测定(例如如本文所述的elisa测定)，通过体外/体内和/或基于细胞的测定来评估。
根据本发明的hdac抑制剂，特别是4sc-202及其相应的盐，以及本发明免疫检查点抑制剂的生物学和医学特性在现有技术(包括但不限于本文引用的参考文献)中有详细描述。
在本发明的某些实施例中，hdac抑制剂和本发明免疫检查点抑制剂可同时地、顺序地或分开地施用。
在某些实施例中，hdac抑制剂的施用可在早餐或轻早餐后30分钟内或在晚餐或轻晚餐后30分钟内进行。
在本发明的进一步上下文中，术语“活性剂”是指对疾病或医学病症施加医疗效果(例如，其缓解)的药物制剂，并且所述术语具体地包括hdac抑制剂和本发明免疫检查点抑制剂。
在本发明的实施例中，可将活性剂提供于包含一种或多种所述活性剂和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物中。具体地，hdac抑制剂和本发明免疫检查点抑制剂可提供于单独的药物中。
在药物产品的背景下可提供此类药物组合物，该药物产品的背景包括例如一种或多种药物组合物和包装材料。所述包装材料通常包括标签或包装插页，该标签或包装插页指示一种或多种活性剂可用于治疗本文详述的疾病。该包装材料、标签和包装插页在其他情况下相似于或类似于通常被认为具有相关实用性的药物的标准包装材料、标签和包装插页的物品。
通过本身已知的和本领域技术人员熟知的方法制备根据本发明的药物组合物。作为药物组合物，这些活性剂按原样使用，或特别是与合适的药物助剂和/或赋形剂，例如以片剂、包衣片剂、胶囊、囊片、栓剂、贴剂(例如像tts)、乳剂、混悬剂、凝胶、或溶液的形式组合使用，该活性剂含量有利地处于0.1％与95％之间，并且其中通过适当选择助剂和/或赋形剂，可以实现完全适合于该活性剂和/或适合于所期望起的作用的药物施用形式(例如，缓释形式或肠溶形式)。
本领域技术人员由于他/她的专业知识而熟悉适用于所期望的药物配制品、制剂或组合物的助剂、媒介物、赋形剂、稀释剂、载体或辅剂。除了溶剂之外，可以使用凝胶形成剂、软膏基质和其他赋形剂(例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、增溶剂、着色剂、络合剂或促渗剂)。
在实践本发明时且取决于上文提及的其使用的细节、特征或目的，根据本发明的活性剂可在组合疗法中分开地、顺序地、同时地或按时间顺序交叉地(例如作为组合单位剂型(在本发明免疫检查点抑制剂是口服适用的，例如小分子的情况下))、作为单独的单位剂型或相邻的离散单位剂型、作为固定(在本发明免疫检查点抑制剂是口服适用的，例如小分子的情况下)或非固定组合、作为套装盒(kit-of-parts)或混合物(在本发明免疫检查点抑制剂是口服适用的，例如小分子的情况下))施用。
“固定组合”被定义为一种组合，其中第一活性成分和至少一种另外的活性成分一起以一个单位剂量或以单个实体存在(在本发明免疫检查点抑制剂是口服适用的，例如小分子的情况下)。“固定组合”的一个实例是一种药物组合物，其中所述第一活性成分和所述另外的活性成分以混合物存在以用于同时施用，如以单个配制品。“固定组合”的另一个实例是一种药物组合，其中所述第一活性成分和所述另外的活性成分以一个单位而不是以混合物存在。
“套装盒”被定义为一种组合，其中所述第一活性成分和所述另外的活性成分以多于一个单位存在。“套装盒”的一个实例是一种组合，其中所述第一活性成分和所述另外的活性成分是单独存在的。可将套装盒的组分单独地、顺序地、同时地或按时间顺序交叉地施用。
根据本发明的组合或套装盒的第一活性成分和另外的活性成分可以按以下形式被提供：作为单独的配制品(即彼此独立地)，将其随后放在一起用于在组合疗法中同时地、顺序地、单独地、或按时间顺序交叉使用；或按组合包的单独的组分一起包装和呈现，用于在组合疗法中同时地、顺序地、单独地、或按时间顺序交叉使用。
根据本发明的组合或套装盒的第一活性成分和另外的活性成分的药物配制品的类型可以是类似的，即两种成分都被配制于独立的片剂或胶囊中，或可以是不同的，即适合不同的施用形式，例如像一种活性成分被配制为片剂或胶囊，并且另一种被配制为用于例如肠胃外，特别是静脉内施用。
本发明的另一方面是一种组合，该组合包括用于以任何顺序在疗法中顺序、分开、同时或按时间顺序交叉使用的非固定形式的hdac抑制剂和一种或多种另外的治疗剂。任选地，所述组合包括在疗法中的使用其的说明书。
本发明的另一方面是一种组合制剂，例如像套装盒，其包含hdac抑制剂和药学上可接受的载体或稀释剂以及一种或多种另外的治疗剂的制剂；以及任选地，在疗法中同时、顺序、分开或按时间顺序交叉使用的说明书。
本发明的另一方面是一种套装盒，该套装盒包括一个剂量单位的hdac抑制剂、一个剂量单位的一种或多种另外的治疗剂、以及任选地在疗法中同时、顺序、或单独使用的说明书。
本发明的另一方面是一种药物产品，该药物产品包含hdac抑制剂、或包含所述化合物的一种或多种药物组合物；以及一种或多种另外的治疗剂、或包含所述治疗剂的一种或多种药物组合物，用于在疗法中同时、顺序或分开使用。任选地，本药物产品包括在所述疗法中使用的说明书。
本发明的另一方面是作为单一剂型的一种药物组合物，该药物组合物以混合物的形式包含hdac抑制剂、一种或多种另外的治疗剂以及任选地药理学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的另一方面是一种商业包装，该商业包装包括hdac抑制剂连同与一种或多种另外的治疗剂同时、顺序或分开使用的说明书。
此外，根据本发明的组合可以用于术前或术后治疗。
而且，此外，可以将根据本发明的组合与放射疗法组合使用，特别是在使患者对标准放射疗法敏感方面。
根据本发明的组合和根据本发明的药物组合物的施用可按任何本领域可用的普遍接受的施用模式进行。合适的施用模式的示例性实例包括静脉内、口、鼻、肠胃外、局部、经皮和直肠递送。在本发明的一个具体实施例中，hdac抑制剂的施用是通过口服递送并且本发明免疫检查点抑制剂，具体地所有的本发明免疫检查点抑制剂的施用是在肠胃外、特别是在生物制剂的情况下是在静脉内、例如在小分子的情况下是通过口服递送。
在本发明的实施例中，剂量是指相对于所述化合物的游离形式(即所述化合物的游离酸形式或游离碱形式)的化合物的量。因此，这种游离酸或游离碱形式的加成物、盐等实际将以对应的更高剂量施用，以便于说明反离子或加成配偶体的重量。例如，关于4sc-202甲苯磺酸盐，“100mg4sc-202的剂量”涉及(经过四舍五入的)138mg4sc-202甲苯磺酸盐-包括100mg4sc-202游离碱和38mg甲苯磺酸(4sc-202的分子量＝447.513g/mol；4sc-202甲苯磺酸盐的分子量＝619.711g/mol；因此100:447.513*619.711＝138)。
已经详细描述了本发明，本发明的范围不仅限于那些所描述的特征或实施例。如对于本领域技术人员将明显的是，可以在领域已知的知识的基础上和/或，特别地，在本发明的披露内容(例如，明确的、隐含的或固有的披露内容)的基础上，在不偏离如所附权利要求的范围所定义的本发明的精神或范围的情况下，对所描述的本发明进行修改、类推、变化、推导、同化和改编。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“包括”应理解为意指“包括但不限于”。类似地，“包括”应理解为通常不限于在每个实例中列出的条目，而是可能包括另外的条目。
[2]如本文和随附权利要求中所用，单数形式“一个/种”和“该”包括多个指代物，除非另外指明。例如，“一种”赋形剂包括一种或多种赋形剂。
如本文在提及值时所用的术语“约”具体地涵盖所述值的90％至110％，更具体地所述值的95％至105％。
如本文所用，如“被施用”的表述同样指“有待被施用”。
应答或参数的“抑制”包括当与除了感兴趣的参数之外的其他相同状况相比时、或替代性地与另一状况相比，阻断和/或抑制该应答或参数，例如，与存在pd-1配体、不存在pd-1抑制剂的情况相比，在存在pd-1配体和pd-1抑制剂的情况下pd-1信号传导的减少。
本文所披露的药剂的“有效量”是足以实现具体陈述目的的量。“有效量”可根据所陈述的目的凭经验确定。药剂的“有效量”或“足够量”是足以实现期望生物学效果的量，如有益结果，包括有益的临床结果。术语“治疗有效量”是指有效“治疗”受试者(例如哺乳动物，如人)的疾病或病症的药剂的量。在组合疗法的情况下，“有效量”是指组合(例如，hdac抑制剂和例如lag-3抑制剂和pd-1抑制剂或pd-l1抑制剂)的活性剂的量，这些活性剂一起有效地“治疗”受试者的疾病或病症。可以一个或多个剂量施用“有效量”或“足够量”的一种或多种药剂。
疾病的术语“治疗(treating或treatment)”是指执行一种方案以试图减轻疾病的病征或症状，该方案可包括向个体(人或其他)施用一种或多种药物。因此，“治疗(treating或treatment)”不需要完全减轻病征或症状，不需要治愈，并且具体地包括仅对个体具有治标作用的方案。如本文所用，并且如本领域所熟知的，“治疗”是用于获得有益或期望结果(包括临床结果)的方法。有益或期望的临床结果包括但不限于一种或多种症状的减轻或改善、疾病程度的降低、疾病的稳定(即，不恶化)状态、疾病传播的预防、疾病进展的延迟或减缓、疾病状态的改善或缓和、以及缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。“治疗”还可以意指与未接受治疗的个体的预期存活相比存活延长。“缓和”疾病或病症意指与预期的未治疗结果相比，疾病或病症的程度和/或不良临床表现减少和/或疾病或病症的进展的时间过程减缓。此外，缓和和治疗通过施用一个剂量不一定发生，但通常在施用一系列剂量时发生。
为清楚起见，hdac抑制剂与lag-3抑制剂和pd-1抑制剂或pd-l1抑制剂等的组合的根据本发明的使用意在涉及使用hdac抑制剂、lag-3抑制剂和pd-1抑制剂的三重组合，或hdac抑制剂、lag-3抑制剂和pd-l1抑制剂的三重组合。
如本文所用，癌症的治疗同样可指患有癌症的受试者，例如患有癌症的人类受试者或癌症患者的治疗。
在本发明中，活性剂的施用可遵循一定的方案，该一定的方案可包括每日施用活性剂的时间段和其中只施用一种活性剂或不施用活性剂的时间段。具体地，这样的方案包括治疗周期，其中通常可以根据需要(即负责治疗的医生认为合适)经常重复此类治疗周期。
治疗周期特别是12-16天治疗周期、2周治疗周期、17-25天治疗周期、3周治疗周期、24-32天治疗周期、4周治疗周期、30-40天治疗周期、5周治疗周期、37-47天治疗周期、或6周治疗周期，更特别地是2周、3周、4周、5周、或6周治疗周期，甚至更特别地是2周、3周、或4周治疗周期，甚至更特别地是2周或3周治疗周期，甚至更特别地是3周治疗周期。
在某些实施例中，在本发明免疫检查点抑制剂是生物制剂的情况下，它们仅在每个治疗周期的第一天施用。然后治疗周期遵循本发明免疫检查点抑制剂的常规施用周期，例如，如医生通常应用的和/或如政府机构所批准的。在本发明免疫检查点抑制剂是口服适用，例如小分子的情况下，它们通常可以在hdac抑制剂的施用方案之后或连续施用，或按照不同的模式施用，例如，本文针对hdac抑制剂所描述的不同模式(例如每隔一天给予hdac抑制剂，并且每天施用口服适用的本发明免疫检查点抑制剂。
在特定实施例中，治疗可包括第一治疗周期，其中仅施用hdac抑制剂(即不施用本发明免疫检查点抑制剂)。然后在所述第一治疗周期之后用如本文详述的本发明的免疫检查点抑制剂和hdac抑制剂的组合进行治疗。所述治疗周期可以其他方式(除了本发明的免疫检查点抑制剂的施用之外)在持续时间和hdac抑制剂的给药上与如本文所述的治疗周期相同。
在某些实施例中，在每个治疗周期中，hdac抑制剂可施用一定天数，接着数天不施用hdac抑制剂。在特定实施例中，hdac抑制剂在三周治疗周期中每天施用持续14天，或在两周治疗周期中每天施用持续7天，在每种情况下接着7天不施用hdac抑制剂。
在其他特定实施例中，连续施用hdac抑制剂，即在治疗持续期间每天施用每日剂量。
在特定实施例中，pd-1或pd-l1抑制剂在2周或3周治疗周期的第1天施用。
在特定实施例中，lag-3抑制剂每2-4天施用，特别是每3天施用。
参考并要求保护某些化合物的处于它们的一般和特定形式的用于制造与另外的某些药剂组合用于治疗癌症的药物的用途同样涉及：
a)所述化合物用于制造与所述另外的某些药剂组合用于治疗癌症的药物的用途；
b)治疗所述疾病或医学病状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的所述某种化合物，并向所述受试者施用治疗有效量的所述另外的某些药剂；
c)治疗所述疾病或医学病状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的所述某种化合物，所述某种化合物与所述另外的某些药剂组合使用；
d)包含所述某种化合物的组合物，用于与所述另外的某些药剂组合治疗所述疾病或医学病状；
e)包含所述某种化合物的组合物，用于治疗所述疾病或医学病状，所述组合物与所述另外的某些药剂组合使用；
f)用于与所述另外的某些药剂组合用于治疗所述疾病或医学病状的所述某种化合物；
g)与所述另外的某些药剂组合使用的用于治疗所述疾病或医学病状的所述某种化合物；
并且反之亦然。
实例
以下实例用于进一步说明本发明而不限制本发明。
材料和方法
1.1.测试物质
·4sc-202(甲苯磺酸盐)。
·抗pd1抗体(克隆：rmp1-14，目录：be0146，同种型：大鼠igg2a，bioxcell)，
·抗lag-3抗体(克隆：c9b7w，目录：be0174，同种型：大鼠igg1，bioxcell)，
1.2.媒介物
·将4sc-202以2mg/ml(活性化合物)悬浮于2％甲基纤维素水溶液中。
·用pbs稀释抗pd-1和抗lag3抗体以达到1mg/ml的最终浓度。
1.3.治疗剂量
·基于4sc-202游离碱，每天两次以20mg/kg施用4sc-202。
·以每次注射10mg/kg注射抗pd-1和抗lag3抗体，
1.4.施用途径
·经由饲管通过口服强饲法(口服，po)施用4sc-202。
·将抗体腹膜内注射到小鼠的腹膜腔中。
·在所有情况下，施用体积为10ml/kg，调整至最接近小鼠的个体体重。
1.5.癌细胞系和培养条件
1.5.1.癌细胞系
结肠38(c38，c57bl/6j小鼠结肠腺癌细胞系)肿瘤片段。
1.5.2.体内肿瘤扩增
将c38片段在液氮中冷冻储存在dmso/svf/rpmi1640培养基(10/10/80)中，直到使用。在研究部分1中，将c38冷冻片段在37℃下解冻5min，在rpmi1640培养基中漂洗两次，然后在小鼠中皮下(sc)植入。
1.6.动物的使用
1.6.1.动物
·根据felasa指南，将动物维持在spf健康状态，
·根据法国和欧洲法规(frenchandeuropeanregulations)以及nrc实验室动物护理和使用指南(nrcguideforthecareanduseoflaboratoryanimals)[2,3]实现动物饲养和实验程序，
·用rfid应答器单独识别动物，
·每个笼子标有特定的代码。
1.6.2.饲养条件[2,3]
在受控的环境条件下将动物保持在饲养室中：
·温度：22℃±2℃，
·湿度55％±10％，
·光周期(12h光照/12h黑暗)，
·hepa过滤后的空气，
·每小时15次空气交换，没有再循环。
·动物围栏提供无菌和足够的空间，以及垫料、食物和水、环境和社会丰富化(群组饲养)：顶部过滤器聚碳酸酯eurostandardiii型或iv型笼子；玉米芯垫料(参考：labcob12，serlab，法国)；25kgy经过辐照的食料(
1.6.3.在动物中诱导c38肿瘤
将三十五(35)只雌性c57bl/6j小鼠的右胁腹皮下植入c38肿瘤碎片。当肿瘤体积达到500-1000mm3时，手术切除肿瘤并在d0处将肿瘤碎片(30-50mg)皮下植入224只雌性c57bl/6j小鼠的右胁腹。
1.6.4.治疗方案
当肿瘤达到100-200mm3的平均体积时(第10天)开始治疗。使用vivo
·来自第1组的动物连续24天每天两次(2q1dx24)接受媒介物的po施用。每天两次的治疗间隔12小时的时段，
·来自第2组的动物连续24天每天两次(2q1dx24)接受每次施用20mg/kg的4sc-202的po施用。每天两次的治疗间隔12小时的时段，
·来自第3组的动物连续两周每周两次(twx2)接受10mg/kg的抗pd1的一剂ip注射，
·来自第4组的动物每3天四次(q3dx4)接受10mg/kg的抗lag-3的一剂ip注射，
·来自第5组的动物接受与每3天四次(q3dx4)10mg/kg的抗lag-3的一剂ip注射组合的连续两周每周两次(twx2)的10mg/kg的抗pd1的一剂ip注射。在伴随注射的当天，首先注射抗pd1，然后在15分钟内注射抗lag-3，
·来自第6组的动物接受与连续两周每周两次(twx2)的10mg/kg的抗pd1的一剂ip注射组合的连续24天每次施用20mg/kg的4sc-202的每天两次po施用(2q1dx24)。每天两次的治疗间隔12小时的时段。在4sc-202早晨治疗后6小时进行抗pd1抗体治疗，
·来自第7组的动物接受与每3天四次(q3dx4)的10mg/kg的抗lag-3的一剂ip注射组合的连续24天每次施用20mg/kg的4sc-202的每天两次po施用(2q1dx24)。每天两次的治疗间隔12小时的时段。在4sc-202早晨治疗后6小时进行抗lag-3抗体治疗，
·来自第8组的动物接受与连续两周每周两次(twx2)的10mg/kg的抗pd1的一剂ip注射组合且与每3天四次(q3dx4)10mg/kg的抗lag-3的一剂ip注射组合的连续24天每次施用20mg/kg的4sc-202的每天两次po施用(2q1dx24)。每天两次的治疗间隔12小时的时段。在4sc-202早晨治疗后6小时进行抗pd1和抗lag-3抗体治疗。在抗pd1和抗lag-3的伴随注射的当天，首先注射抗pd1，然后在15分钟内注射抗lag-3。
1.6.5.肿瘤和临床监测
所有研究数据，包括动物体重测量、肿瘤体积、临床和死亡率记录、以及治疗都被安排并记录在vivo
每天记录生存力和行为。每周两次测量体重。用卡尺每周两次测量肿瘤的长度和宽度，并通过下式估算肿瘤的体积：
肿瘤体积＝宽度2×长度/2
结论
数据(第27天之后的数据未示出)表明，作为单一疗法的抗pd-1和4sc-202在一定程度上减少肿瘤生长(组c和e)，而单独的抗lag3抗体(组b)没有效果。值得注意的是，4sc-202与抗pd-1的组合(组g，双重组合)展示出优于单独的4sc-202和抗pd-1(组c和e)的有益效果。
最值得注意的是，虽然将抗lag-3抗体添加至抗pd-1(组d)或4sc-202(组f)不导致优于单一治疗(组c和e)的显著增加的抗肿瘤功效，但是将抗lag-3抗体添加至抗pd-1+4sc-202的组合(组h，三重组合)出人意料地导致相比于抗pd-1+4sc-202组合(组g，双重组合)肿瘤生长减少的更加显著的增加，并且导致总体最佳抗肿瘤功效(参见图1和2)。
使用4sc-202、抗pd-1和抗lag3抗体的三重组合治疗产生最佳的抗肿瘤应答，几乎所有肿瘤(18/20)显著消退，并且大量肿瘤完全缓解(参见图3)。
序列表
<110>4sc股份公司
4sc股份公司
<120>用于癌症治疗的包含hdac抑制剂、lag-3抑制剂和pd-1抑制剂或pd-l1抑制剂的组合
<130>s75204wo
<150>18167719.6
<151>2018-04-17
<160>60
<170>patentin3.5版
<210>1
<211>15
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>人工
<400>1
argalaserlysglyvalserthrserglytyrsertyrleuhis
151015
<210>2
<211>7
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>人工
<400>2
leualasertyrleugluser
15
<210>3
<211>9
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>人工
<400>3
glnhisserargaspleuproleuthr
15
<210>4
<211>5
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>人工
<400>4
asntyrtyrmettyr
15
<210>5
<211>17
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<213>人工序列
<220>
<223>人工
<400>5
glyileasnproserasnglyglythrasnpheasnglulysphelys
151015
asn
<210>6
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<223>人工
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1510
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<213>人工序列
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<223>人工
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gluargalathrleusercysargalaserlysglyvalserthrser
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argleuleuiletyrleualasertyrleugluserglyvalproala
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151015
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202530
valalatrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile
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serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro
65707580
gluaspphealathrtyrtyrcysglnglntyrleutyrhisproala
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proservalpheilepheproproseraspgluglnleulyssergly
115120125
thralaservalvalcysleuleuasnasnphetyrproarggluala
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180185190
alacysgluvalthrhisglnglyleuserserprovalthrlysser
195200205
pheasnargglyglucys
210
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gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglygly
151015
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202530
trpilehistrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval
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505560
lysglyargphethrileseralaaspthrserlysasnthralatyr
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leuglnmetasnserleuargalagluaspthralavaltyrtyrcys
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450
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