本申请是申请日为2014年02月28日、申请号为201480011891.9、名称为“γ羟基丁酸与单羧酸转运蛋白的施用”的发明申请的分案。交叉引用本申请要求2013年3月1日提交的美国临时申请no.61/771,557和2013年3月12日提交的美国临时申请no.61/777,873的权利，通过引用将这些申请全文的内容合并入本文。
背景技术：
：：本申请涉及用于治疗目的的安全地一起施用γ羟基丁酸(ghb)和一种或多种其他单羧酸转运蛋白(mct)抑制剂的方法。转运蛋白抑制剂实例是丙戊酸盐(valproate)、双氯芬酸(diclofenac)、和布洛芬(ibuprofen)及其组合。发明简述本发明的一种实施方式是利用γ羟基丁酸(ghb)或其盐对患者进行的方法，所述患者患有日间过度嗜睡、猝倒、睡眠瘫痪症、呼吸暂停、发作性睡病睡眠时间紊乱、临睡幻觉、睡眠觉醒、失眠、和夜间肌阵挛，该方法包括：当患者正在接受丙戊酸盐的伴随施用时，向需要治疗的患者口服施用调整用药量的ghb盐。在特定的实施方式中，调整的剂量是通常给予患者的ghb盐的正常剂量减少至少约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％。在特定的实施方式中，ghb的量是正常施用量减少至少约10％和约30％，且ghb的每日施用量为1g至10g。在特定的实施方式中，调整量是相对于通常给予患者的ghb盐的正常剂量减少范围为约1％-5％、约5％-10％、约10％-15％、约15％-20％、约20％-25％、约25％-30％、约30％-35％、约35％-40％、约40％-45％、或约45％或50％。在特定的实施方式中，调整量是相对于通常给予患者的ghb盐的正常剂量减少范围为约1％-50％、约1％-45％、约1％-40％、约1％-35％、约1％-30％、约1％-25％、约1％-20％、约1％-15％、约1％-10％、约1％-5％、约5％-50％、约5％-45％、约5％-40％、约5％-35％、约5％-30％、约5％-25％、约5％-20％、约5％-15％、约5％-10％、约10％-50％、约10％-45％、约10％-40％、约10％-35％、约10％-30％、约10％-25％、约10％-20％、约10％-15％、约15％-50％、约15％-45％、约15％-40％、约15％-35％、约15％-30％、约15％-25％、约15％-20％、约20％-50％、约20％-45％、约20％-40％、约20％-35％、约20％-30％、约20％-25％、约25％-50％、约25％-45％、约25％-40％、约25％-35％、约25％-30％、约30％-50％、约30％-45％、约30％-40％、约30％-35％、约35％-50％、约35％-45％、约35％-40％、约40％-45％。本发明的另一种实施方式是在人类患者中安全施用ghb的盐的方法，用于日间过度嗜睡、猝倒、睡眠瘫痪症(sleepparalysis)、呼吸暂停、发作性睡病睡眠时间紊乱、临睡幻觉、睡眠觉醒、失眠、和夜间肌阵挛，包括：确定患者是否已服用、或将要服用伴随剂量的丙戊酸盐；向患者口服施用与正常剂量相比减少量的ghb或ghb盐，以减少ghb或ghb盐与丙戊酸盐一同施用时的累加效应。ghb的量是正常施用量减少至少10％-30％，或者至少+15％。本发明的一种实施方式是用ghb或其盐治疗患者的方法，所述患者患有日间过度嗜睡、猝倒、睡眠瘫痪症、呼吸暂停、发作性睡病睡眠时间紊乱、临睡幻觉、睡眠觉醒、失眠、和夜间肌阵挛，包括：当患者正在接受双氯芬酸的伴随施用时，向需要治疗的患者口服施用调整用药量的ghb盐。在特定的实施方式中，调整量比通常给予患者的ghb盐的正常剂量高至少约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％。在特定的实施方式中，ghb的增加量是比正常施用量多至少约15％，且ghb盐的每日施用量为1g至10g。在特定的实施方式中，调整量是相对于通常给予患者的ghb盐的正常剂量增加范围为约1％-5％、约5％-10％、约10％-15％、约15％-20％、约20％-25％、约25％-30％、约30％-35％、约35％-40％、约40％-45％、或约45％或50％。在特定的实施方式中，调整量是相对于通常给予患者的ghb盐的正常剂量增加范围为约1％-50％、约1％-45％、约1％-40％、约1％-35％、约1％-30％、约1％-25％、约1％-20％、约1％-15％、约1％-10％、约1％-5％、约5％-50％、约5％-45％、约5％-40％、约5％-35％、约5％-30％、约5％-25％、约5％-20％、约5％-15％、约5％-10％、约10％-50％、约10％-45％、约10％-40％、约10％-35％、约10％-30％、约10％-25％、约10％-20％、约10％-15％、约15％-50％、约15％-45％、约15％-40％、约15％-35％、约15％-30％、约15％-25％、约15％-20％、约20％-50％、约20％-45％、约20％-40％、约20％-35％、约20％-30％、约20％-25％、约25％-50％、约25％-45％、约25％-40％、约25％-35％、约25％-30％、约30％-50％、约30％-45％、约30％-40％、约30％-35％的范围之间、约35％-50％、约35％-45％、约35％-40％、约40％-45％。参见jazzpharmaceuticals销售的关于ghb正常剂量范围的产品插页(jazzpharmaceuticals,inc.,“(羟丁酸钠)口服溶液处方信息，”us包装插页，可从http://www.xyrem.com/xyrem-pi.pdf获得)。在另一种实施方式中，本发明是针对日间过度嗜睡、猝倒、睡眠瘫痪症、呼吸暂停、发作性睡病睡眠时间紊乱、临睡幻觉、睡眠觉醒、失眠、和夜间肌阵挛，在人类患者中安全施用ghb盐的方法，该方法包括：确定患者是否已服用、或将要服用伴随剂量的双氯芬酸；当伴随施用时，向患者口服施用增加量的ghb盐，以补偿双氯芬酸对ghb盐的影响。本发明的另一种实施方式是治疗患有发作性睡病的患者的方法，其中所述患者正在服用ghb或其盐或已经开具了ghb或其盐的处方，包括确定患者是否正在服用丙戊酸盐或双氯芬酸或者已经开具了丙戊酸盐或双氯芬酸的处方；并调整ghb或ghb盐的剂量以补偿由丙戊酸盐或双氯芬酸引起的效应。在特定的实施方式中，该方法还包括向患者施用调整的剂量。本发明的另一种实施方式是用γghb的盐治疗患者的方法，所述患者患有日间过度嗜睡、猝倒、睡眠瘫痪症、呼吸暂停、发作性睡病睡眠时间紊乱、临睡幻觉、睡眠觉醒、失眠、和夜间肌阵挛，其中所述患者还在用丙戊酸盐或双氯芬酸进行治疗，包括：向患者施用每日剂量的ghb，以足以减少或消除累加效应的量施用所述每日剂量。本发明的实施方式可以以1至4.5g/天或者6至10g/天的水平施用ghb。制剂的浓度可以为350-750mg/ml或450-550mg/ml，并且ph为6-10或6.5-8。本发明的另一种实施方式是治疗患有发作性睡病的患者的方法，包括：向患者施用ghb的盐或其盐，或者确定患者是否正在采用ghb用药方案；确定患者是否也被施用布洛芬；并告知患者停止布洛芬的施用或者停止布洛芬的施用。在一些实施方式中，当受到这种指导时受益于这种指导的患者将会具有肾损伤。本发明的另一种实施方式是治疗患有发作性睡病的患者的方法，包括：向患者施用治疗有效量的含有ghb或其盐的制剂，所述制剂浓度为450至550mg/ml，ph为6和8，在睡前和其后1-2小时施用所述制剂；确定患者是否还被施用丙戊酸盐；警告由于丙戊酸盐和ghb的组合导致的潜在药物/药物相互作用；并将ghb或ghb盐的剂量减少至少15％以补偿由丙戊酸盐引起的效应。本发明的另一种实施方式是治疗患有发作性睡病的患者的方法，包括：向患者施用治疗有效量的含有ghb或其盐的制剂，所述制剂浓度为450至550mg/ml，ph为6至8，在睡前和其后1-2小时施用所述制剂；确定患者是否还被施用双氯芬酸；警告由于双氯芬酸和ghb盐的组合导致的潜在药物/药物相互作用；并将ghb盐的剂量增加至少15％以补偿由双氯芬酸引起的效应。在本发明的每一种实施方式中，所述方法包括以1至4.5g/天或者6至10g/天的量，以及350-750或450-550mg/ml的浓度，以及6-10或6.5-8的ph施用ghb。在进一步的实施方式中，在ghb施用的三天、一周或两周内(之前或之后)施用丙戊酸盐或双氯芬酸。在另一个实施方式中，本发明是一种方法，其中还向患者施用阿司匹林，尤其是和丙戊酸盐一起施用。在进一步的实施方式中，所述方法可以包括以单一盐或ghb盐的混合物的形式施用ghb，其选自由羟基丁酸的钠盐(na·ghb)、γ-羟基丁酸的钾盐(k·ghb)、γ-羟基丁酸的镁盐(mg·(ghb)2)、和γ-羟基丁酸的钙盐(ca·(ghb)2)组成的组。在进一步的实施方式中，所述方法可以包括向患有日间过度嗜睡的患者施用ghb，包括：向患者施用治疗有效量的ghb；确定患者是否伴随施用mct抑制剂；并调整ghb剂量或停止施用mct抑制剂，以维持ghb的效果。在本发明的任何版本中，所述方法任选地进一步包括向患者施用阿司匹林。在进一步的实施方式中，向有需要的患者施用ghb的方法包括向患者施用治疗有效量的ghb，同时避免双氯芬酸或丙戊酸盐的伴随施用。本发明的另一种实施方式包括向患有发作性睡病的患者施用ghb或其(ghb)盐的方法，其中所述患者还需要双氯芬酸，包括向患者施用每天6g和10gghb或ghb盐之间的每日剂量，同时避免双氯芬酸的伴随施用，以及下述任何一项或多项：(a)告知患者应当避免或停用双氯芬酸，(b)告知患者ghb与mct抑制剂药物的伴随施用能够改变ghb的疗效或不良反应状况，(c)告知患者ghb与双氯芬酸的伴随施用能够改变ghb的疗效或不良反应状况，(d)告知患者对于正在接受双氯芬酸治疗的患者，使用ghb是禁忌的，(e)告知患者ghb和双氯芬酸的伴随施用导致对ghb暴露的减少，或(f)告知患者对于接受ghb的患者，应当慎重使用mct抑制剂，因为会潜在地增加ghb的清除。本发明的另一种实施方式包括向患有发作性睡病的患者施用ghb，其中所述患者还需要丙戊酸盐，包括向患者施用每天6g和10gghb之间的每日剂量，同时避免丙戊酸盐的伴随施用，以及下述任何一步或多步：(a)告知患者应当避免或停止使用丙戊酸盐，(b)告知患者ghb与mct抑制剂药物的伴随施用能够改变ghb的疗效或不良反应状况，(c)告知患者ghb与丙戊酸盐的伴随施用可能够改变ghb的疗效或不良反应状况，(d)告知患者对于正在接受丙戊酸盐治疗的患者，使用ghb是禁忌的，(e)告知患者ghb和丙戊酸盐的伴随施用导致对ghb暴露的增加，或(f)告知患者对于接受ghb的患者，应当慎重使用mct抑制剂，因为会潜在地增加ghb的清除。在另一种实施方式中，本发明是向经批准的药店分发含有ghb或其盐的药物的方法，所述方法包括：鉴别经批准的药店，所述药店具有建立的管理系统，以向具有所述药的处方的患者发放涉及与所述药物伴随摄取mct抑制剂相关的风险的信息；向所述药店提供与所述风险相关的所述信息；并且授权所述药店分发所述药物，其中所述药店当按处方配好所述药物时，与所述药物一同发放所述信息。所述方法还可以包括给雇员的电子或书面警示，所述警示可以说明风险，当按处方配好药时，与所述药物一同发放所述信息。当受试者再次按所述处方抓药时还可以再次发放所述信息。警告信息如上所述。本发明的方法还可以包括警告患者不能操作危险机械，包括汽车或飞机，直到他们合理地确定ghb对他们没有负面影响，以及警告患者在服用ghb的第二夜间剂量之后至少6、7、8或9小时不能从事需要完全的精神警觉或运动协调的危险职业或活动，例如操作机器或机动车或驾驶飞机。与所述药物一起发放的任何信息告知患者如果所述患者还服用丙戊酸盐则所述药物效力增加的可能性，或者告知患者如果所述患者还服用双氯芬酸则所述药物效力降低的可能性。本发明的另一种实施方式是向有需要的患者施用ghb的方法，包括向患者施用治疗有效量的ghb，同时避免伴随施用双氯芬酸或丙戊酸盐。本发明还可以包括在有需要的患者中降低ghb毒性效应的方法，包括向所述患者施用有效量的双氯芬酸以使得ghb的毒性效应降低。还可以包括在有需要的患者中加强ghb的有益效应的方法，包括向所述患者伴随施用有效量的丙戊酸盐，以使得ghb的有益效果增加。附图简述图1示出了注意力(powerofattention)(ms)相对于基线数据的变化(lsmean，95％ci)(pd完成者人群)。治疗a＝双氯芬酸安慰剂+治疗b＝双氯芬酸+治疗c＝双氯芬酸+安慰剂。图2示出了数字警觉性准确度(digitvigilanceaccuracy)(％)相对于基线数据的变化(lsmean，95％ci)(pd完成者人群)。图3示出了数字警觉性平均反应时间(digitvigilancemeanreactiontime)(ms)相对于基线数据的变化(lsmean，95％ci)(pd完成者人群)。图4示出了选择反应时间平均值(choicereactiontimemean)(ms)相对于基线数据的变化(lsmean，95％ci)(pd完成者人群)。图5示出了注意连续性(continuityofattention)(#)相对于基线数据的变化(lsmean，95％ci)(pd人群)。治疗治疗安慰剂。治疗c＝丙戊酸。图6示出了简单反应时间平均值(simplereactiontimemean)(ms)相对于基线数据的变化(lsmean，95％ci)(pd人群)。图7示出了数字警觉性准确度(digitvigilanceaccuracy)(％)相对于基线数据的变化(lsmean，95％ci)(pd人群)。图8示出了追踪与目标的距离(trackingdistancefromtarget)(mm)相对于基线数据的变化(lsmean，95％ci)(pd人群)。图9示出了数字工作记忆敏感性指数(numericworkingmemorysensitivityindex)(#)相对于基线数据的变化(lsmean，95％ci)(pd人群)。图10示出了数字工作记忆平均反应时间(numericworkingmemorymeanreactiontime)(#)相对于基线数据的变化(lsmean，95％ci)(pd人群)。发明详述为所有目的，通过引用将下述专利和申请的全文合并入本文：美国专利第6,472,431号、第6,780,889号、第7,262,219号、第7,851,506号、第8,263,650号、第8,324,275号、第7,895,059号、第7,797,171号、第7,668,730号、第7,765,106号、第7,765,107号；美国专利申请第61/317,212号、第13/071369号、第13/739,886号、第12/264,709号；国际专利申请pct/us2010/033572和pct/us2009/061312；和美国专利公开号2009/0137565和2012/0076865。还通过引用将下述专利合并入本文：美国专利申请第5,380,937号；美国专利第4,393,236号；德国专利dd237309al；和英国专利第922029号。根据下述详细描述，本文所述方法和组合物的对象、特征和优点将会变得显而易见。但是，应当理解，详细描述和特定的实施例，虽然表明特定的实施方式，但仅以举例说明的方式给出，因为根据该详细描述，本发明精神和范围内的各种变化和修改对本领域技术人员来说将会变得显而易见。特别通过引用将下述参考文献合并入文本，其程度是它们为本文中所公开的内容提供示例性的程序或其他细节上的补充。arenaetal.,"absorptionofsodiumγ-hydroxybutyrateanditsprodrugγ-butyrolactone:relationshipbetweeninvitrotransportandinvivoabsorption,"j.pharmaceuticalsciences,69(3):356-358,1980(“arenaetal.,1980”).banerjeeetal.,"presynapticgamma-hydroxybutyricacid(ghb)andgamma-aminobutyricacidb(gabab)receptor-mediatedreleaseofgabaandglutamate(glu)inratthalamicventrobasalnucleus(vb):apossiblemechanismforthegenerationofabsence-likeseizuresinducedbyghb,"j.pharmacol.exp.ther.,273(3):1534-1543,1995(“banerjeeetal.,1995”).bédardetal.,"nocturnalγ-hydroxybutyrate.effectonperiodiclegmovementsandsleeporganizationofnarcolepticpatients,"clin.neuropharmacol.,12(1):29-36,1989(“bédardetal.,1989”).broughtonetal.,"thetreatmentofnarcolepsy-cataplexywithnocturnalgamma-hydroxybutyrate,"lejournalcanadiendessciencesneurologiques,6(1):1-6,1979(“broughtonetal.,1979”).cashetal.,"γ-hydroxybutyratereceptorfunctionstudiedbythemodulationofnitricoxidesynthaseactivityinratfrontalcortexpunches,"biochemicalpharmacology,58(11):1815-1819,1999(“cashetal.,1999”).dimitrijevicetal.,"drosophilagababreceptorsareinvolvedinbehavioraleffectsofγ-hydroxybutyricacid(ghb),"eur.j.pharmacol.,519(3):246-252,2005(“dimitrijevicetal.,2005”).gallimbertietal.,"gamma-hydroxybutyricacidfortreatmentofalcoholwithdrawalsyndrome,"thelancet,september30:787-789,1989(“gallimbertietal.,1989”).gallimbertietal.,"gamma-hydroxybutyricacidinthetreatmentofalcoholdependence:adouble-blindstudy,"alcoholism:clinicalandexperimentalresearch,16(4):673-676,1992(“gallimbertietal.,1992”).gallimbertietal.,"gamma-hydroxybutyricacidfortreatmentofopiatewithdrawalsyndrome,”neuropsychopharmacology,9(1):77-81,1993(“gallimbertietal.,1993”).gallimbertietal.,"clinicalefficacyofgamma-hydroxybutyricacidintreatmentofopiatewithdrawal,”eurarchpsychiatryclinneurosci,244:113-114,1994(“gallimbertietal.,1994”).gessaetal.,"gamma-hydroxybutyricacidinthetreatmentofalcoholdependence,"clin.neuropharm.--supplement,15(suppl.1,pt.a):303a-304a,1992(“gessaetal.,1992”).gerraetal.,"flumazenileffectsongrowthhormoneresponsetogamma-hydroxybutyricacid,"internat.clin.psychopharm.,9:211-215,1994(“gerraetal.,1994”).hasenbosetal.,"anaesthesiaforbullectomy,"anaesthesia,40:977-980,1985(“hasenbosetal.,1985”).hechleretal.,"extracellulareventsinducedbyγ-hydroxybutyrateinstriatum:amicrodialysisstudy,"j.neurochem.,56(3):938-944,1991(“hechleretal.,1991”).kuriyamaetal.,"blood–brainbarriertoh3-γ-aminobutyricacidinnormalandaminooxyaceticacid-treatedanimals,"neuropharmacology,10:103-108,1971(“kuriyamaetal.,1971”).laborit,h.,"gamma-hydroxybutyrate,succinicsemialdehydeandsleep,"laboratoired'eutonologie,hopitalboucicaut,paris15,france,pp.257-274,1973(“laborit,1973”).ladinskyetal.,"modeofactionofgamma-butyrolactoneonthecentralcholinergicsystem,naunyn-schmiedeberg'sarch.pharmacal.,322:42-48,1983(“ladinskyetal.,1983”).lammersetal.,"gammahydroxybutyrateandnarcolepsy:adouble-blindplacebo-controlledstudy,"sleep,16(3)；216-220,1993(“lammersetal.,1993”).lapierreetal.,"theeffectofgamma-hydroxybutyrate:adouble-blindstudyofnormalsubjects,"sleepresearch,17:99,1988(“lapierreetal.,1988”).lapierreetal.,"theeffectofgamma-hydroxybutyrateonnocturnalanddiurnalsleepofnormalsubjects:furtherconsiderationsonremsleep-triggeringmechanisms,"sleep,13(1):24-30,1990(“lapierreetal.,1990”).lee,c.r.,"evidencefortheβ-oxidationoforallyadministered4-hydroxybutyrateinhumans,"biochem.med.,17,284-291:1977(“lee,1977”).lettierietal.,"improvedpharmacologicalactivityviapro-drugmodification:comparativepharmacokineticsofsodiumγ-hydroxybutyrateandγ-butyrolactone,"researchcommunicationsinchemicalpathologyandpharmacology,22(1):107-118,1978(“lettierietal.,1978”).maitreetal.,"aspecificγ-hydroxybutyratereceptorligandpossessesbothantagonisticandanticonvulsantproperties,"j.pharmacol.exp.ther.,255(2):657-663,1990(“maitreetal.,1990”).maitreetal.,"mécanismesd’actiond’unmedicamentdétourné:leγ-hydroxybutyrate”(‘amechanismforgamma-hydroxybutyrate(ghb)asadrugandasubstanceofabuse’)(infrench),medsci(paris),21(3):284-9,2005(“maitreetal.,2005”).mamelaketal.,"sleep-inducingeffectsofgammahydroxybutyrate,"thelancet,302(7824):328-329,1973(“mamelaketal.,1973”).mamelaketal.,"theeffectsofγ-hydroxybutyrateonsleep,"biol.psychiatry,12(2):273-288,1977(“mamelaketal.,1977”).mamelaketal.,"treatmentofnarcolepsyandsleepapneawithgammahydroxybutyrate:aclinicalandpolysomnographiccasestudy,"sleep,4(1):105-111,1981(“mamelaketal.,1981”).mamelak,"gammahydroxybutyrate:anendogenousregulatorofenergymetabolism,"neuroscienceandbiobehav.reviews,13:187-198,1989(“mamelak,1989”).nemaetal.,"excipientsandtheiruseininjectableproducts,"pdaj.pharm.sci.technol.,51(4):166-171,1997(“nemaetal.,1997”).palatinietal.,"dose-dependentabsorptionandeliminationofgamma-hydroxybutyricacidinhealthyvolunteers,"eur.j.clin.pharmacol.,45:353-356,1993(“palatinietal.,1993”).rothetal.,"γ-butyrolactoneandγ-hydroxybutyricacid—idistributionandmetabolism,"biochemicalpharmacology,15:1333-1348,1966(“rothetal.,1966a”).rothetal.,"γ-butyrolactoneandγ-hydroxybutyricacid—iithepharmacologicallyactiveform,"int.j.neropharmacol.,5:421-428,1966(“rothetal.,1966b”).scharfetal.,"theeffectsandeffectivenessofγ-hydroxybutyrateinpatientswithnarcolepsy,"j.clin.psychiatry,46(6):222-225,1985(“scharfetal.,1985”).scrimaetal.,"gamma-hydroxybutyrateeffectsoncataplexyandsleepattacksinnarcoleptics,"sleepres.,16:134,1987(“scrimaetal.,1987”).scrimaetal.,"efficacyofgamma-hydroxybutyrateversusplacebointreatingnarcolepsy—cataplexy:double-blindsubjectivemeasured,"biol.psychiatry,26:331-343,1989(“scrimaetal.,1989”).scrimaetal.,"theeffectsofγ-hydroxybutyrateonthesleepofnarcolepsypatients:adouble-blindstudy,"sleep,13(6):479-490,1990(“scrimaetal.,1990”).sérièsetal.,"effectsofenhancingslow-wavesleepbygamma-hydroxybutyrateonobstructivesleepapnea,"am.rev.respir.dis.,1378-1383,1992(“sérièsetal.,1992”).smoldersetal.,"tonicgaba-ergicmodulationofstriataldopaminereleasestudiedbyinvivomicrodialysisinthefreelymovingrat,"eur.j.pharmacol.,284(1–2):83-91,1995(“smoldersetal.,1995”).strong,"γ-hydroxybutyricacidandintracranialpressure,"thelancet,vol.1:no.8389,1984(“strong,1984”).vandenbogertetal.,"placentatransferof4-hydroxybutyricacidinman,"anesthesiologyandintensivecaremedicine,110:55-64,1978(“vandenbogertetal.,1978”).vickers,m.d.,"gammahydroxybutyricacid,"int.anesth.clinic,7:75-89,1969(“vickers,1969”).waszkielewiczetal.,"γ-hydrobutyricacid(ghb)anditschemicalmodifications:areviewoftheghbergicsystem,"poljpharmacol.,56(1):43-49,2004(“waszkielewiczetal.,2004”).wuetal.,"γ-hydroxybutyricacid(ghb)andγ-aminobutyricacidbreceptor(gababr)bindingsitesaredistinctivefromoneanother:molecularevidence,"neuropharmacology,47(8):1146-56,2004(“wuetal.,2004”).yamadaetal.,"effectofbutyrolactoneandgamma-hydroxybutyrateontheeegandsleepcycleinman,"electroenceph.clin.neurophysiol.,22:558-562,1967(“yamadaetal.,1967”).在下面的说明书和权利要求中，将涉及多个术语，其被定义具有下述含义。术语“一个/一种”不表示数量限制，而是表示存在至少一个所涉及的项。术语“或”意为“和/或”。术语“包含”、“具有”、“包括”、和“含有”应当理解为开放式的术语(即意为“包括，但不限于”)。本文使用的“伴随(concomitant,concomitantly)”是指接连、同时、或在首先施用药物的效果在患者上仍然有效的随后的时间段内向患者施用至少两种药物。因此，如果第一种药物是，例如或ghb，并且第二种药物是丙戊酸盐，第二种药物的伴随施用发生在第一种药物施用之前或之后的两周内，优选在一周或甚至三天内。“用药量”是指适合于在固定的时段，通常是在一天中(即每日)使用的药物的量。“适合于口服施用的用药量”是指用药量是在指定的条件下被认为对于特定患者是安全并有效的量。如在本文中以及在权利要求中所使用的，按照经美国食品药品管理局(usfoodanddrugadministration)批准的药物生产厂家的处方信息的推荐确定该用药量。“给药方案”是指患者首次使用药物的剂量和间隔(时间或按症状)以及患者的任何后续给药的用药量。每一剂可以是相同或不同的用药量。“剂量”是指患者一次使用的药物的测定量。“患者”是指需要进行医学治疗的人。在一个实施方式中，医学治疗可以包括现有状况，例如疾病或病症的治疗，预防性(prophylactic)或预防性(preventative)治疗，或诊断性治疗。在另一个实施方式中，医学治疗还包括给药以治疗日间过度嗜睡、猝倒、睡眠瘫痪症、呼吸暂停、发作性睡病睡眠时间紊乱、临睡幻觉、睡眠觉醒、失眠、和夜间肌阵挛。“提供”是指给予、施用、出售、分发、转运(为盈利或不为盈利)、生产、合成、或发放。本文使用的术语“治疗有效量”是指足以治疗、减轻、或预防鉴别的疾病或状况，或显示出可检测到的治疗、预防、或抑制效果的化合物的量。可以通过，例如临床状况的改善、或症状的减少检测效果。对于受试者而言精确的有效量将依赖于受试者的体重、大小和健康；状况的性质和程度；和选择施用的治疗或治疗组合。如果一种药物被美国食品药品管理局(fad)批准，“治疗有效量”指fda或其国外代理机构批准的用于治疗鉴别的疾病或状况的剂量。“副作用”是指服用药物导致的副效应(secondaryeffect)。副效应可以是负面(不利的)效果(即不良副作用)或正面(有利的)效果。本文提及的药代动力学参数描述了药物(或者药物的代谢物或替代标志物)随时间的体内特性。其包括血浆浓度(c)，以及cmax、cn、c24、tmax、和auc。术语“tmax”指从药物施用直至达到cmax的时间。“auc”指测定的活性试剂的血浆浓度相对于时间的图中，从一个时间点到另一个时间点的曲线下面积。例如auc0-t是从时间0到时间t的血浆浓度相对于时间曲线下面积，其中时间0是药物最初施用的时间。时间t可以是单个制剂的可测量血浆浓度的最后时间点。auc0-.infin.或auc0-inf是从时间0到无限时间的血浆浓度曲线下的计算面积。在稳态研究中，是在给药间隔(即从时间0至时间.tau.(tau)，其中tau是给药间隔的长度)中血浆浓度曲线下面积。在本发明的方法中包含药店管理系统可能是有利的。药店管理系统是商业药店使用的基于计算机的系统，以管理处方并提供药品和医务人员以及关于向患者施用的药物的警告信息和指导。当处方以可能对特定患者有害的药物时，这种系统通常提供警示来警告医疗提供者和患者的任一个或二者。例如，这种系统可能提供警示，来警告患者对处方药物过敏，或者正在接受可能与处方药物具有危险的相互作用的药物的伴随施用。美国专利第7,895,059号、第7,797,171号、第7,668,730号、第7,765,106号、第7,765,107号、第5,758,095、5,833,599号、第5,845,255号、第6,014,631号、第6,067,524号、第6,112,182号、第6,317,719号、第6,356,873号、和第7,072,840号，通过引用将其每一篇合并入本文，公开了各种药店管理系统和相关方面。药店管理系统的实例现在是可以商购的，例如bdminformationsystemsltd.,generalelectrichealthcare,waukesha,wis.的centricitypharmacy，transactiondatasystems,inc.,ocoee,fla.的rx30pharmacysystems，digitalsimplistics,inc.,lenexa,kans.的speedscript，和opus-ism,hauppauge,n.y.的各种药店管理系统。在一些实施方式中，可以要求或优选将药店管理系统作为药物分发程序的一部分。例如，本发明包括将含有ghb或其盐的药物分发向经批准的药店的方法，包括：(1)鉴别经批准的药店，所述药店具有已建立的管理系统，以向具有所述药的处方的患者发放信息，所述信息涉及与所述药物伴随摄取mct抑制剂相关的风险；(2)向所述药店提供与所述风险相关的所述信息；以及(3)向所述药店授权所述药物的分发，其中所述药店当按处方配好所述药物时，将药物与所述信息一同发放。所建立的管理系统可以包括给雇员的电子警示，当按处方配完药时，与所述药物一同发放所述信息。这种信息可以以书面形式发放，例如在手册中说明ghb和mct抑制剂如双氯芬酸、丙戊酸、或布洛芬或其组合伴随摄取的风险。例如，与ghb一同发放的信息可以告知患者如果所述患者还服用丙戊酸盐则所述药物效力增加的可能性。或者，或除此之外，与ghb一同发放的信息可以告知患者如果所述患者还服用双氯芬酸则所述药物效力降低的可能性。这种信息还可以以口头形式发放。分销商可以将经批准的药店的目录清单保存，例如在计算机可读的存储介质中，以进一步确保仅向已被告知了累加效应的的患者发放ghb。此外，该系统可以防止发放ghb或其盐，直至获得了适当的测试或确认患者没有与ghb伴随服用或者将不与ghb伴随服用丙戊酸盐或双氯芬酸。或者，可以警告患者不良反应并指导患者改变ghb的剂量以适应由丙戊酸盐或双氯芬酸导致的增加的或降低的ghb效果。本发明的药店管理系统可以是美国专利第7,895,059号、第7,797,171号、和第7,668,730号中所示的rems系统，并且还包括监测双氯芬酸、丙戊酸盐、或布洛芬、或其组合的伴随使用。可以通过上述专利中所述的现有的药店管理系统管理警告信息。本发明的一种实施方式，不受到理论的限制，是发现改变ghb的效力或安全性状况的任一种或二者的药物相互作用。三种化合物是丙戊酸盐、双氯芬酸、和布洛芬或其组合。为了获得上述益处，当第二种药物，如丙戊酸盐与ghb伴随施用时，本发明的ghb可以以减少的量施用。它还可以以增加的量施用以克服双氯芬酸的任何效果。还可以避免或停用这些化合物以防止不安全的伴随施用。在本发明的一种实施方式中，监测ghb与其他试剂的伴随施用并对ghb的剂量进行可能的改变，或者对其他化合物的使用进行改变。在本发明的一种实施方式中，当ghb与布洛芬伴随施用时，具有与单羧酸转运蛋白(mct)抑制和ghb肾排泄加倍的药代动力学(pk)变化(统计学显著的)。血浆水平下降约～5％，其是统计学显著的。在本发明的另一个实施方式中，当ghb和双氯芬酸伴随施用时，pd效果显著降低。在本发明的另一个实施方式中，当ghb与双丙戊酸伴随施用时，pk显示出mct和ghb脱氢酶抑制二者，后者占优势。mct抑制引起肾清除率增加30％(统计学显著的)。ghb脱氢酶抑制引起系统性暴露(血浆auc)增加26％。二者的测定都是统计学显著的，并且在fda的“等价窗口”之外。pd显示伴随施用的更显著的效果。一种实施方式是向需要治疗的患者，如患有发作性睡病的患者施用治疗有效量的ghb，本发明提供改进方案，包括避免或停止施用影响ghb效力的化合物，并施用治疗有效量的ghb。所述化合物可以是双氯芬酸或丙戊酸盐，且他们可以改变ghb的治疗效果或不良反应状况。γ羟基丁酸(ghb)ghb(也称为oxysorbate或羟丁酸(oxybate))在美国(us)被批准用于在发作性睡病患者中治疗日间过度嗜睡(eds)和用于治疗猝倒二者。ghb由jazzpharmaceuticals以羟丁酸钠进行商业销售。羟丁酸钠是内源性神经递质γ羟基丁酸(ghb)的钠盐，γ羟基丁酸在身体的许多组织中可以找到。“ghb”、羟丁酸、ghb盐或将用于指代这些活性形式。它可以以钠盐、钙盐、钾盐、或镁盐使用，参见美国专利申请第13/739,886号。ghb存在于，例如哺乳动物的脑和其他组织中。在脑中，在下丘脑和基底神经节发现最高的ghb浓度，假定ghb起神经递质的作用。ghb的神经药理学效果包括脑中脑乙酰胆碱的提高、脑多巴胺的提高、gaba-酮戊二酸转氨酶的抑制，和葡萄糖利用的降低，但耗氧不降低。ghb转化为琥珀酸，然后通过krebs循环代谢。临床试验表明ghb增加delta睡眠，并改善睡眠的连续性(参见，例如，laborit,1973；lapierreetal.,1988；lapierreetal.,1990；yamadaetal.,1967；scharfetal.,1985)。ghb治疗大大减少了发作性睡病的体征和症状，即日间过度嗜睡、猝倒、睡眠瘫痪症、呼吸暂停、发作性睡病、睡眠时间紊乱、临睡幻觉、睡眠觉醒、失眠、和夜间肌阵挛。此外，ghb增减总睡眠时间和rem睡眠，并减少rem潜伏期(参见，例如，mamelaketal.,1973；yamadaetal.,1967；bédardetal.,1989)、减少睡眠呼吸暂停(参见，例如scrimaetal.,1987)、并改善总体感觉缺失(generalanesthesia)(参见，例如，hasenbosetal.,1985)。ghb除发作性睡病和睡眠障碍之外，还具有几种临床应用。已报道ghb减少患者的酒瘾、每日饮品消耗量、和戒酒症状(参见，例如，gallimbertietal.,1989；gallimbertietal.,1992；gessaetal.,1992)。ghb已被用于减少阿片戒断的症状，包括海洛因和美沙酮戒断的症状(参见，例如，gallimbertietal.,1993；gallimbertietal.,1994)。它具有镇痛效果，这使它适合作为镇痛药(参见，例如美国专利no.4393236)。已报道ghb的静脉施用降低患者颅内压(参见，例如，strong,1984)。而且，据报道ghb的施用提高患者的生长激素水平(参见，例如，gerraetal.,1994)。当长期用于治疗发作性睡病时，已报道ghb消耗具有良好的安全性状况。患者用ghb安全治疗许多年，没有发生耐受(参见，例如，scharfetal.,1985)。对许多患者定期进行的临床实验室试验没有表明器官或其他毒性(参见，例如，lammersetal.,1993；scrimaetal.,1990；scharfetal.,1985；mamelaketal.,1977；mamelaketal.,1979；gessaetal.,1992)。ghb治疗的副作用在发生率和严重程度上都是最小的，但其副作用可能包括梦游、遗尿、头痛、恶心和头晕(参见，例如，mamelaketal.,1979；mamelaketal.,1981；mamelaketal.,1977；scrimaetal.,1989；scrimaetal.,1990；scharfetal.,1985)。因此，鉴别不良的药物-药物相互作用以保持ghb的正面安全性状况十分重要。ghb药理学ghb具有至少两个不同的中枢神经系统结合位点(参见，例如，wu,etal.,2004)。ghb对ghb受体是激动剂，其是刺激性的(参见，例如，cashetal.,1999)，而它对于gabab受体是弱拮抗剂，其是抑制性的。ghb对于哺乳动物脑中的某些神经递质以类似的方式发挥作用，并且可能是在gaba能神经元中由gaba合成，并在神经元冲动时释放。如果口服的话，gaba本身不能有效通过血脑屏障(参见，例如，kuriyamaetal.,1971)。ghb诱导色氨酸衍生物或色氨酸本身在细胞外间隙积聚，可能是通过增加色氨酸转运通过血脑屏障实现。外周ghb施用还提高特定中性氨基酸，包括色氨酸的血液含量。ghb诱导的对组织血清素周转的刺激可能是由于色氨酸向脑的转运的增加以及它被血清素能细胞摄取的增加。由于血清素能系统可能参与睡眠、情绪和焦虑的调节，高剂量ghb对该系统的刺激可能参与ghb施用诱导的特定神经药理学事件。但是，在治疗剂量上，ghb在脑中达到高得多的浓度，并激活gabab受体，所述gabab受体主要负责ghb的镇静效果。(参见，例如，dimitrijevicetal.,2005)。ghb的镇静效果被gabab拮抗剂阻断。ghb受体在ghb诱导的行为效应中的作用更加复杂。ghb受体在脑部的许多区域中密集表达，包括皮质和海马体，并且这些是ghb显示出最高亲和力的受体。已经对ghb受体进行了一些有限的研究；但是，有证据表明一些脑部区域中ghb受体的激活导致谷氨酸，主要兴奋性神经递质，的释放。选择性激活ghb受体的药物在高剂量引起失神发作，ghb和gaba(b)激动剂也是一样(参见，例如，banerjeeetal.,1995)。ghb受体和gaba(b)二者的激活导致ghb的成瘾情况。ghb对于多巴胺释放的效果是二相性的(参见，例如，hechleretal.,1991)。低浓度通过ghb受体刺激多巴胺释放(参见，例如，maitreetal.,1990)。高剂量通过gaba(b)受体抑制多巴胺释放，与其他gaba(b)激动剂如巴氯芬和非尼布特(phenibut)(参见，例如，smoldersetal.,1995)。在抑制的初始阶段之后，随后多巴胺释放通过ghb受体增加。ghb对多巴胺释放的抑制和增加都受到阿片类物质拮抗剂如纳洛酮和纳曲酮的抑制。强啡肽可能通过κ阿片类受体在多巴胺释放的抑制中发挥作用(参见，例如，mamelak,1989)。这可以解释ghb的镇静和刺激特性的矛盾综合体，以及使用ghb作为安眠剂所经历的所谓的“回弹”效果，其中它们在ghb-诱导的深睡眠几个小时之后会突然醒来。也就是说，ghb在系统中的浓度随着时间降低到显著gabab受体激活的阈值以下，并主要激活ghb受体，导致觉醒。但是，本发明的一个实施方式是意外地发现药物改变ghb的pd状况，以改变其效果和其安装性状况。药物实例包括丙戊酸盐和双氯芬酸。对于效力安全性目的来说重要的是始终保持ghb的效果并且不会由于其他药物的效果而发生变化。ghb显示的代谢分解途径均可以以任一个方向进行，取决于所涉及的物质的浓度，因此身体可以使自身的ghb是来自于gaba或是来自于琥珀半醛。在正常的生理条件下，ghb在体内的浓度相当低，且途径将会以与本文所示的产生内源ghb的相反方向进行。但是，当为休养或保健目的消耗ghb时，其在体内的浓度比正常情况高得多，其改变酶动力学以使得这些途径运行以代谢ghb而不是产生它。已在口服施用后在酒精依赖患者(ferraraetal.,"pharmacokineticsofgamma-hydroxybutyricacidinalcoholdependentpatientsaftersingleandrepeatedoraldoses,"br.j.clin.pharmacol.,34(3):231-5,1992(“ferraraetal.,1992”))和正常健康男性(palatinietal.,"dose-dependentabsorptionandeliminationofgamma-hydroxybutyricacidinhealthyvolunteers,"eur.j.clin.pharmacol.,45:353-356,1993(“palatinietal.,1993”))中研究了ghb的药代动力学。ghb具有起效快并且短的药理学效果(ferraraetal.,1992；palatinietal.,1993；lettierietal.,1978；arenaetal.,1980；rothetal.,1966a；rothetal.,1966b；vickers,1969；lee,1977)。在酒精依赖患者中，系统循环吸收和除去ghb都是快速的过程。事实上在尿液中无法找到未改变的药物。初步显示ghb的药代动力学可能是非线性的或是剂量依赖性的(ferraraetal.,1992)。在健康志愿者研究中，研究了三种提高ghb剂量(12.5、25、和50mg/kg)的药代动力学。这些发现表明ghb的口服吸收和消除过程有容量限制，虽然剂量依赖性的程度是适中的(palatinietal.,1993)。生产ghb盐的方法在例如美国专利第4,393,236号和美国专利申请第13/739,886号中描述，通过引用将其合并入本文。已发现在ghb和频繁处方以用于其他疾病的常见药物之间有出人意料的药物-药物相互作用(ddi)。本发明的一个目的是警告何时那些相互作用可能影响ghb的安全性状况。在本发明的一种实施方式中，可能影响ghb施用的药物包括丙戊酸盐、双氯芬酸、布洛芬及其组合。ghb是中枢神经系统(cns)抑制剂。在使用ghb的患者中，酒精和镇静催眠药是禁忌的。ghb与其他cns抑制剂，包括但不限于阿片类镇痛剂、苯二氮平类药物、镇静性抗抑郁药或抗精神病药、全身麻醉剂、肌肉松弛剂、和/或非法cns抑制剂的同时使用可能增加呼吸抑制、低血压、深度镇静(profoundsedation)、昏厥、和死亡的风险。如果需要组合使用这些cns抑制剂和ghb，应当考虑减少一种或多种cns抑制剂(包括ghb)的剂量或者停用。此外，如果需要短期使用阿片类物质(例如手术后期或围手术期)，应当考虑中断ghb的治疗。参见的包装插页。ghb可能损害呼吸动力，特别是在与它和其他药物和酒精的相互作用相关的剂量过多的情况下。由于丙戊酸盐可能加强ghb的效果，丙戊酸盐和ghb的任何使用应当附有警告，如本文所述。警告应当说明使用其他药物可能进一步增强ghb的效果，例如酒精或阿司匹林，例如。医疗提供者应当警示患者关于操作危险机械，包括汽车或飞机，直到他们合理地确定ghb对他们没有负面影响(例如损害判断、思考、或运动能力)。患者在服用ghb的第二夜间剂量之后至少6、7、8或9小时不应当从事需要完全的精神警觉或运动协调的危险职业或活动，例如操作机器或机动车或驾驶飞机。在开始ghb治疗后以及之后的定期时间中，应当向患者讯问可能的不良反应，例如日间过度嗜睡、cns抑制相关事件等。这些询问应当包括有关另外的药物治疗例如双氯芬酸和丙戊酸盐的信息。参见的包装插页。在本文所述的一种实施方式中，患者被警告ghb和丙戊酸盐的组合可能增加ghb的血浆水平并加强其活性，并且加重ghb相关的所有效果和不良事件。这些效果包括困倦、镇静、和睡眠的预期效果，以及此外的典型的意外事件如抑制呼吸、cns抑制、过度困倦、肝损伤、和抑郁。在另一种实施方式中，双氯芬酸减轻并阻止ghb的药效学效果。但是，ghb和双氯芬酸的混合物不影响睡意，并且不会使患者更专心。不希望受到理论的束缚，这些效果可能是由于双氯芬酸和ghb受体的相互作用代替了mct抑制剂活性。典型的ghb制剂浓度显示在例如美国专利nos.8263650和8324275中。它们包括从150mg/ml至450mg/ml(以10mg/ml的增量)的最小浓度，并增加到600mg/ml至750mg/ml(以10mg/ml的增量)的最大浓度。因此，宽范围将包括150-750mg/ml和该宽范围内的任何范围，并使用10mg/ml的增量。本发明的一种实施方式是350-750mg/ml的范围，另一种实施方式是450-550mg/mlghb。本发明的一个实施方式使用ph范围为6-10的ghb制剂，另一中实施方式使用6.5-8之间的ph范围。例如最小浓度包括350、360、370、380mg/ml，等等，直至至少730、740、和750mg/ml以及所有浓度(其间以10mg/ml的增量测定)。ph调节试剂可以包括酸、碱和美国专利第8,263,650号中的多种化合物。在一些实施方式中，ph调节试剂是选自下组的酸：乙酸、乙酰水杨酸、巴比妥、巴比妥酸、苯甲酸、苄青霉素、硼酸、咖啡因、碳酸、柠檬酸、二氯乙酸、乙二胺四乙酸(edta)、甲酸、甘油磷酸、甘氨酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、一氯乙酸、草酸、苯巴比妥、苯酚、苦味酸、丙酸、糖精、水杨酸、磷酸二氢钠、琥珀酸、磺胺嘧啶、磺胺甲基嘧啶、磺胺吡啶、磺胺噻唑、酒石酸、三氯乙酸等，或者无机酸如盐酸、硝酸、磷酸或硫酸等。可以从市场上买到ghb的钠盐，但是，它还可以制成盐混合物，如美国专利申请第13/739，886号中所示，通过引用将其合并入本文，如上所述。例如，混合物可以包括一种、两种、或三种或更多种选自由羟基丁酸的钠盐(na·ghb)、γ-羟基丁酸的钾盐(k·ghb)、γ-羟基丁酸的镁盐(mg·(ghb)2)、和γ-羟基丁酸的钙盐(ca·(ghb)2)组成的组。不同的盐可以以不同的百分比存在。例如，在特定的实施方式中，药物组合物包含na·ghb、k·ghb、和ca·(ghb)2。在特定的实施方式中，na·ghb以wt/wt％为约5％至约40％存在，k·ghb以wt/wt％为约10％至约40％存在，ca·(ghb)2以wt/wt％为约20％至约80％存在。在特定的实施方式中，na·ghb、k·ghb、和ca·(ghb)2盐分别以wt/wt％比例为约11％:39％:50％存在。丙戊酸丙戊酸(vpa，也称为丙戊酸盐或双丙戊酸)，是一种酸性化合物，已发现其临床应用为抗惊厥和情绪稳定药物，主要是在癫痫、双相障碍、以及较少地、重性抑郁的治疗中。参见，例如，rosenberg,g.,"themechanismsofactionofvalproateinneuropsychiatricdisorders:canweseetheforestforthetrees？"cel.mol.lifesci.,64(16):2090-2103,2007(“rosenberg,2007”)。它还可以用于治疗偏头痛和精神分裂症。丙戊酸盐的典型剂量根据适应症而不同。癫痫发作的剂量在10-15mg/kg/天之间，可增加5-10mg/kg/天。vpa在室温下是液体，但它可以与碱如氢氧化钠反应形成丙戊酸钠盐，其是固体。该酸、盐、或二者的混合物(丙戊酸半钠、双丙戊酸盐)以不同的品牌在市场上销售，其名称为depakote、depakoteer、depakene、depakenecrono(在西班牙是缓释的)、depacon、depakine、valparin和stavzor。据信丙戊酸盐在人脑中影响神经递质gaba的功能，这使其在双相障碍的治疗中成为锂盐的替代物。它的作用机制包括增强gaba的神经传递(通过抑制分解gaba的gaba转氨酶)。然而，近年来已经提出丙戊酸在神经精神疾病中的几种其他的作用机制(参见，例如，rosenberg,2007)。丙戊酸还阻断电压门控钠通道和t型钙通道。这些机制使得丙戊酸成为广谱的抗惊厥药物。丙戊酸是酶组蛋白脱乙酰化酶1(hdac1)的抑制剂，因此它是组氨酸脱乙酰化酶抑制剂。丙戊酸可以与卡马西平相互作用，因为丙戊酸盐抑制微粒体环氧化物水解酶(meh)，该酶负责将卡马西平-10,11环氧化物(卡马西平的主要活性代谢物)分解为无活性的代谢物。(参见，例如，gonzalezetal.,"drugmetabolism,"ingoodman&gilman'sthepharmacologicalbasisoftherapeutics(第11版),brunton等人(eds.),newyork:mcgraw-hill.pp.71-91,2006)。通过抑制meh，丙戊酸导致活性代谢物的积累，延长卡马西平的效果并延迟其排泄。丙戊酸还减少阿米替林和去甲替林的清除。阿司匹林可能减少丙戊酸的清除，导致抗惊厥药的血清水平高于预期。而且，丙戊酸与苯二氮卓氯硝西泮(benzodiazepineclonazepam)的组合能够导致深度镇静并增加对其敏感的患者失神发作的风险。丙戊酸和丙戊酸钠减少拉莫三嗪(利必通(lamictal))的明显清除。在大部分患者中，拉莫三嗪与丙戊酸盐共同施用的剂量必须减至单一治疗剂量的一半。丙戊酸在妊娠期是禁用的，因为它减少叶酸盐(叶酸)在肠道中的再吸收，这会导致神经管缺陷。由于叶酸盐的减少，也可能会导致巨幼细胞性贫血。苯妥英也减少叶酸盐吸收，其可能导致与丙戊酸同样的不良反应。丙戊酸，2-丙基戊酸的合成是通过用两分子的丙基溴使氰乙酸酯烷基化，得到二丙基氰乙酸酯。乙氧羰基水解和脱羧得到二丙基乙腈，其被水解为丙戊酸。参见美国专利第3,325,361号和第4,155,929号和英国专利第980279号和第1522450号。还参见，henry,t.r.,"thehistoryofdivalproexinclinicalneuroscience,"psychopharmacologybulletin,37(suppl2):5-16,2003。双氯芬酸双氯芬酸是非甾体抗炎药(nsaid)，用以减少炎症，并且作为镇痛剂，在特定状况下减少疼痛。双氯芬酸用于治疗疼痛、炎性病症、和痛经，并且是常用的nsaid。参见，auleretal.,"diclofenacplasmaproteinbinding:pk-pdmodellingincardiacpatientssubmittedtocardiopulmonarybypass,"braz.j.med.bio.res.,30:369-374,1997，和hasanetal.,"pharmacokineticsofdiclofenacsodiuminnormalman,"pakistanjour.pharmaceuticalsciences,18(1):18-24,2005，通过引用将这二者的全文合并入本文。其名称来自于其化学名：2-(2,6-二氯苯胺基)苯乙酸，它可以以钠盐或钾盐提供。双氯芬酸可以以多种制剂中的通用药获得；包括局部应用于关节的双氯芬酸二乙胺。在某些国家批准它的非处方(otc)应用，用于普通感染相关的轻微疼痛和发烧。双氯芬酸典型地是易于吸收的，但是与食物一起施用后吸收被延迟。其半衰期从1-3小时不等，25mg单次剂量2小时候，平均血浆峰值为约0.5ug/ml至1.0ug/ml。双氯芬酸与人血清蛋白，特别是白蛋白结合。(参见，例如，hasanetal.,"pharmacokineticsofdiclofenacsodiuminnormalman,"pakistanjour.pharmaceuticalsciences,18(1):18-24,2005)。布洛芬布洛芬(来自异-丁基-丙酸-酚酸)是一种非甾体抗炎药(nsaid)，其广泛被处方用于缓解疼痛、减少发烧、和肿胀。布洛芬来自于丙酸。最初是作为brufen销售，可以获得的布洛芬有各种流行的商标，包括motrin、nurofen、advil、和nuprin。布洛芬主要用于发烧、疼痛、痛经和炎性疾病如风湿性关节炎。它还用于心包炎和动脉导管未闭。它是可以在市场上买到的常见非处方药。非甾体抗炎药如布洛芬通过抑制酶环氧酶(cox)发挥作用，环氧酶将花生四烯酸转化为前列腺素h2(pgh2)。pgh2，依次被其他酶转化为几种其他前列腺素(其是疼痛、炎症、和发烧的介质)和血栓素a2(其刺激血小板聚集，导致形成血栓)。与阿司匹林和吲哚美辛一样，布洛芬是一种非选择性cox抑制剂，即它抑制两种环氧酶亚型，cox-1和cox-2。nsaid的止痛、退热和抗炎活性似乎主要是通过cox-2的抑制实现的，而cox-1的抑制将会导致对于胃肠道的有害效果。但是，单个cox亚型在nsaid的止痛、抗炎、和胃损伤效果中的作用不确定，不同的化合物引起不同程度的止痛和胃损伤。该化合物的合成由六步组成，从异丁基苯的friedel-crafts酰基化反应开始。与氯乙酸乙酯反应(darzens反应)生成α,β-环氧酯，α,β-环氧酯被水解和脱羧基化，生成醛。与羟胺反应生成肟，肟被转化为腈，腈被水解为所希望的酸。参见，美国专利第3,385,886号。由bhc进行的改进的合成仅需要三步。在类似的乙酰化反应之后，与雷尼镍进行氢化作用生成乙醇，乙醇进行钯催化的羰基化反应。丙戊酸盐、双氯芬酸、和布洛芬是单羧酸转运蛋白抑制剂。本申请的一个实施方式是通过监测这些化合物与ghb的组合来提高安全性的方法。单羧酸转运蛋白单羧酸转运蛋白，或mcts，组成质子相关的质膜转运蛋白家族，其携带具有一个羧酸基团的分子(单羧酸)，如乳酸盐和丙酮酸盐，穿过生物膜，参见，例如，halestrapetal.,"theslc16genefamily—frommonocarboxylatetransporters(mcts)toaromaticaminoacidtransportersandbeyond,"pflugersarch.,447(5):619-628,2004。mcts是一系列转运蛋白，其在身体组织，例如肾、血/脑屏障、肠等中移动化学物质。它们可以从尿液中将化合物转运回去，使得血液中的浓度高于尿液中。它们可用于处理药量过多或者用于防止化合物排泄。它们还可以用于防止吸收或转运至脑或肠道，或通过尿液排泄。示例性的mct抑制剂包括丙戊酸盐、双氯芬酸、和布洛芬。ghb的伴随施用和药物-药物相互作用在本发明的一个实施方式中，mct抑制剂，如丙戊酸盐、双氯芬酸或布洛芬与ghb的伴随施用可能影响ghb水平或活性，并改变ghb的安全性和效力状况，产生不安全的情况。例如，丙戊酸盐可以提高或延长ghb的效果，而双氯芬酸可以降低或缩短ghb的效果。例如，如果效果被提高，那么与过量ghb相关的不良反应会增加。而且，ghb的效果可能被延长至引起副作用，例如日间过度嗜睡(eds)，持续至白天。效果的延长会有违提供ghb的目的，并且对于希望保持警觉性的和可能处于其他危险活动中的病人产生不安全的情况。这种伴随施用可能将本来安全剂量的ghb转变为存在安全顾虑的剂量。它对于患者来说是一种健康风险，对于医护人员来说是一种医疗挑战。药物-药物相互作用还可能通过改变其血液水平或其以其他方式降低ghb的效果。由于日间过度嗜睡，ghb水平的降低也可能提供不安全的情况，在每一种情况下，如果ghb增加、减少或者被过度清除，医护人员需要鉴别那些药物-药物相互作用，以调整ghb的剂量，或者停用其他化合物。如的产品插页上所述，医疗提供者应当警告患者关于操作危险机械，包括汽车或飞机，直到他们合理地确定ghb对他们没有负面影响(例如损害判断、思考、或运动能力)。患者在服用ghb的第二夜间剂量之后至少6、7、8或9小时不应当从事需要完全的精神警觉或运动协调的危险职业或活动，例如操作机器或机动车或驾驶飞机。在一些实施方式中，双氯芬酸或丙戊酸盐被停用以避免不良的药物相互作用。它们在ghb治疗开始之前或之后至少3天内被停用。在不同的实施方式中，双氯芬酸或丙戊酸盐在ghb治疗开始之前或之后至少4天、或至少5天、或至少6天、或至少7天(或一周)、或至少8天、或至少9天、、或至少10天、或至少11天、或至少12天、或至少13天、或至少14天(或两周)、或至少15天、或至少16天、、或至少17天、或至少18天、或至少19天、或至少20天、或至少21天(或三周)内被停用。在一些实施方式中，双氯芬酸或丙戊酸盐在ghb治疗开始之前不晚于2周或1周被停用。在一些实施方式中，在提供丙戊酸盐时优化ghb治疗的方法包括相对于患者的之前给药剂量向下滴定向患者施用的ghb剂量，从而使得该剂量不会导致增加的对ghb的暴露。在一些实施方式中，在提供双氯芬酸时优化ghb治疗的方法包括相对于患者的之前给药剂量向上滴定向患者施用的ghb剂量，从而使得该剂量获得对ghb的有效暴露。因此，本发明包括用γ-羟基丁酸(ghb)盐治疗患者的方法，所述患者患有日间过度嗜睡、猝倒、睡眠瘫痪症、呼吸暂停、发作性睡病睡眠时间紊乱、临睡幻觉、睡眠觉醒、失眠、和夜间肌阵挛，其中所述患者还在用丙戊酸盐或双氯芬酸进行治疗，包括：向患者施用每日剂量的ghb盐，其中以足以减少或消除这种累加效应的量施用所述每日剂量。在本发明的一种实施方式中，当与丙戊酸盐伴随施用时，向患者施用减少量的ghb。在本发明的另一种实施方式中，当与双氯芬酸伴随施用时，向患者施用增加量的ghb。当丙戊酸盐与ghb伴随施用时，ghb的量可以是ghb正常剂量减少至少1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％。例如，如果正常剂量是9g/天，那么调整减少正常剂量的15％的剂量是7.65g/天。可以对一次或多次ghb给药进行ghb剂量减少。例如，对于发作性睡病，可以每晚施用两次剂量的ghb。典型的ghb成人剂量范围是以4.5或6g之间为最小量，并以8或10g/天之间作为最大量，分为两次剂量。包装插页上推荐的并得到fda批准的剂量是在4.5和9.0g/天之间。典型的示例性的儿科ghb每日剂量是对于0-6岁的儿科患者为1g和6g/天之间。典型的示例性的儿科ghb每日剂量是对于7-17岁的儿科患者为1g和9g/天之间。但是，这些范围不是绝对的，在任一用法说明中可以增加或减少1-2克。典型地在睡(夜间睡眠)前施用一次剂量，并在1-2小时之后施用另一次剂量。参见的包装插页(是jazzpharmaceuticalsplc或其子公司的注册商标)。可以对多次剂量的每一次或全部进行减少，以获得更安全的施用情况。例如，第一次剂量可以减少上述提及的数字，或者第二次剂量可以减少相同的百分比，或二者都减少。而且，每剂量或每天的ghb的绝对量可以减少至少0.5g、1g、1.5g、2.0g、2.5g、3.0g、3.5g、或4g。成人剂量的示例性的减少是将最大剂量减少至小于8.5、8、7.5、7、6.5、6、5.5、5、4.5、4、3.5、3g/天等。最小剂量相应地减少至4、3.5、3、2.5、2等。在本发明的一种实施方式中，双氯芬酸在伴随施用过程中可能抑制或延迟ghb对于患者的效果。在一个实施方式中，增加向患者施用的ghb的量可能是有用的。例如，ghb的量可以是ghb正常剂量增加至少1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％。例如，如果正常剂量是10g/天，那么调整增加正常剂量的15％的剂量是11.5g/天。可以对一次或多次ghb给药进行ghb剂量增加。例如，对于发作性睡病，可以每晚施用两次剂量的ghb。可以对多次剂量的每一次或全部进行增加，以获得更安全的施用情况。例如，第一次剂量可以增加上述提及的数字，或者第二次剂量可以增加相同的百分比，或二者都增加。而且，每剂量或每天的ghb的绝对量可以增加至少0.5g、1g、1.5g、2.0g、2.5g、3.0g、3.5g、或4g。成人剂量的示例性的增加是将最小剂量增加至5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5g/天等。最大剂量的增加为至少9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14g/天等。在另一个方面，提供包装或药盒，其包含ghb，任选地在容器中、和包装插页、包装标签、说明书或其他标记，所述其他标记包括下述信息或告知的任何一项、两项、三项或更多项：(a)应当避免使用或停用双氯芬酸或丙戊酸盐，(b)ghb与mct抑制剂药物如双氯芬酸或丙戊酸盐的伴随施用能够改变ghb的疗效或不良反应情况，(c)ghb和丙戊酸盐的伴随施用导致对ghb暴露的增加，(d)ghb和双氯芬酸的伴随施用导致对ghb暴露的减少，和/或(e)对于接受ghb的患者，应当慎重使用mct抑制剂，因为会潜在地提高ghb的清除。或者，可以使用与上述相反的数值关系施用双氯芬酸以消减ghb的毒性效应。类似地，可以使用丙戊酸盐提高ghb对于不能使用更大量的ghb的患者的效果。从这个意义上说，本发明包括在有需要的患者中降低ghb毒性效应的方法，包括向所述患者施用有效量的双氯芬酸，以降低ghb的可能的毒性效应。本发明还包括在有需要的患者中加强ghb的有益效应的方法，包括向所述患者伴随施用有效量的丙戊酸盐，提高ghb的有益效应。下述实施例，示出了在健康成年人中的药物相互作用研究，证明那些例子、试验条件或度量在ghb和测试化合物、双氯芬酸、丙戊酸盐、或布洛芬之间表现出区别。此外，健康成年人中的药物相互作用研究证明在ghb和双氯芬酸或丙戊酸盐之间存在药代动力学或临床上有意义的药效动力学相互作用。实施例1设计本研究以比较羟丁酸钠(ghb)与和不与双氯芬酸伴随施用的药代动力学(pk)和药效动力学(pd)。使用交叉设计以允许对于单独给药以及与双氯芬酸组合给药进行受试者内比较。还研究了对于双氯芬酸的pk和pd效果。pd参数包括来自cdr系统的自动注意力测试、信息处理、工作记忆和熟练协调性(skilledcoordination)。(rapeport等人,1996ab；williams等人,1996).(wesnes等人,1997).(wesnes等人,2000)(modi等人,2007)。方法这是在健康受试者中的1期、随机、双盲、安慰剂对照、三周期、交叉研究。招募了24名受试者，并确保18名完成研究。在筛选和基线程序之后，合格受试者进入研究，并在每个周期接受下述一项处理，顺序随机。双氯芬酸安慰剂作为一颗胶囊qid施用(在一天中以4小时分隔开各次剂量，例如，约8am、12pm、4pm、和8pm)，在伴随施用那天之前进行两天，在伴随施用当天，在-1小时和3小时施用一颗双氯芬酸安慰剂胶囊，并在0小时和4小时施用3g双氯芬酸以50mg速释(ir)片(包囊(over-encapsulated))施用，qid(在一天中以4小时分隔开各次剂量，例如，约8am、12pm、4pm、和8pm)，在伴随施用那天之前进行两天，在伴随施用当天，在-1小时和3小时施用50mg双氯芬酸，并在0小时和4小时h施用3g双氯芬酸以50mgir片(包囊)施用，qid(在一天中以4小时间隔开各次剂量，例如，约8am、12pm、4pm、和8pm)，在伴随施用那天之前进行两天，在伴随施用当天，在-1小时和3小时施用50mg双氯芬酸，并在0小时和4小时施用3g的安慰剂(体积等同于3g的口服溶液)。受试者在第1天随机进行上述治疗中的一种，在第6天交叉至另一种治疗，在第11天再次交叉至其余的治疗。受试者以多达12人为一组进行给药。每一个治疗周期后有2天的洗脱期。治疗如下所述：a＝双氯芬酸(在周期的第1天和第2天每天四次，间隔4小时，在第3天为2次剂量)+在周期的第3天两次3g剂量，间隔4小时。b＝双氯芬酸(在周期的第1天和第2天50mg每天四次，间隔4小时，在第3天为2次剂量)+在周期的第3天两次3g剂量，间隔4小时。c＝双氯芬酸(在周期的第1天和第2天50mg每天四次，间隔4小时，在第3天为2次剂量)+安慰剂在周期的第3天两次3g剂量，间隔4小时。pd参数包括下述各项：认知药物研究(cdr)系统任务：karolinska嗜睡量表(kss)、简单反应时间(srt)、数字警觉性(dv)、选择反应时间(crt)、跟踪和数字工作记忆(nwm)。结果注意力(powerofattention)-在这个集中注意力和信息处理的测量中，当与双氯芬酸共同给药时，在0.5小时比单独给药产生明显更少的损害；而在1小时和4.5小时，该组合的更小损害勉强错失显著性。当与双氯芬酸共同给药时，与双氯芬酸单独给药相比，还导致在两个时间点的损害，在6.5小时是显著的，在8小时有此趋势。参见图1，其中示出了注意力(ms)相对于基线数据的变化(lsmean，95％ci)(pd完成者人群)。数字警觉性准确度(digitvigilanceaccuracy)-在这个集中注意力的测量中，当与双氯芬酸共同给药时，在1小时和2.5小时比单独给药产生明显更少的损害。参见图2，其中示出了数字警觉性准确度(％)相对于基线数据的变化(lsmean，95％ci)(pd完成者人群)。数字警觉性平均反应时间(digitvigilancemeanreactiontime)-在这个集中注意力的测量中，当与双氯芬酸共同给药时，在1小时和2.5小时比单独给药产生明显更少的损害。参见图3，其中示出了数字警觉性平均反应时间(ms)相对于基线数据的变化(lsmean，95％ci)(pd完成者人群)。选择反应时间平均值(choicereactiontimemean)-在第一次剂量之后的那个小时中，与双氯芬酸共同给药对该注意力和信息处理测量的损害显著小于单独给药。参见图4，其中示出了选择反应时间平均值(ms)相对于基线数据的变化(lsmean，95％ci)(pd完成者人群)。虽然双氯芬酸单独对于嗜睡或认知功能没有效果，当它与共同给药时，它显著降低了该化合物对于注意力和两个贡献评分，简单和选择反应时间的效果；在第一次剂量之后的那个小时中观察到这些效果。另一方面，当这两种化合物共同给药时，没有在证据表明测量到任何更强的认知损害或嗜睡。对注意力和有效处理信息的能力的损害减少的程度非常显著，并且可能具有临床意义。有趣的是，在评级为警觉的受试者中没有观察到双氯芬酸的保护性效果，在之前用氟哌啶醇在健康的老年志愿者中进行的研究中已观察到这种分离(dissociation)(beuzan等人,1991)。总之，在该研究中，在研究日中第一次剂量之后的那个小时，观察到相互作用的证据，当双氯芬酸与共同给药时，损害明显更小。然而，在受试者中，在嗜睡的感觉上没有相互作用。实施例2设计本研究以比较(ghb)与和不与双丙戊酸钠缓释片共同施用的药代动力学(pk)和药效动力学(pd)终点。使用交叉设计以允许对于单独给药以及与双丙戊酸钠缓释片组合给药进行受试者内比较。pd参数包括下述各项：认知药物研究(cdr)系统任务：karolinska嗜睡量表(kss)、简单反应时间(srt)、数字警觉性(dv)、选择反应时间(crt)、跟踪和数字工作记忆(nwm)。本研究的目的是评价与双丙戊酸钠缓释片共同施用的pk和pd，并评价和比较与和不与双丙戊酸钠缓释片共同施用的安全性和耐受性。这是在健康男性受试者中的1期、随机、双盲、安慰剂对照、五周期、交叉研究。在约24名健康受试者中进行研究，以确保16名受试者完成研究。在筛选和基线程序之后，合格受试者在周期1和周期2中随机以交叉方式接受和安慰剂；在周期3中连续10天给药双丙戊酸钠缓释片；并且在周期4和周期5中，在继续服用双丙戊酸钠缓释片的同时，随机以交叉方式接受和安慰剂(表1)。周期1和周期2在第1天和第3天，受试者在约9am(第一次剂量)和1pm(第二次剂量)随机以交叉方式接受两次3g剂量的或安慰剂，间隔4小时。在给药后24小时中评价pk和pd参数。在第1天和第3天，在给药前和或安慰剂的第一次剂量之后达12个小时的特定时间点收集血液样品(4ml)，测量羟丁酸钠的浓度。在第1天和第3天一级整个周期，在第一次剂量后达x小时(第二次剂量后x小时)的预定时间点进行pd组测试，包括karolinska嗜睡量表、简单反应时间任务、数字警觉性任务、选择反应时间任务、跟踪任务、和数字工作记忆任务，并在特定时间点监测安全性。周期3所有受试者在第5-14天的约8am接受双丙戊酸钠缓释片。在第13和14天在双丙戊酸钠给药之前收集血液样品(4ml)测量丙戊酸浓度(以确定用于评估稳定状态的谷值浓度)。在特定时间点以及整个周期监测安全性。周期4和周期5受试者在第15-18天的约8am继续服用1250mg双丙戊酸钠缓释片。在第15天和第18天，受试者在约9am(第一次剂量)和1pm(第二次剂量)也随机以交叉方式接受两次3g剂量的或安慰剂。在双丙戊酸钠缓释片给药后约1小时服用或安慰剂的第一次剂量，并在第一次安慰剂剂量之后4小时服用或安慰剂的第二次剂量。在第15天和第18天，在安慰剂给药之前和第一次安慰剂剂量之后特定的时间点收集血液样品(4ml)测量血浆羟丁酸钠浓度。在第15天和第18天在双丙戊酸钠给药前和双丙戊酸钠缓释片给药之后特定的时间点收集血液样品(4ml)测量血浆丙戊酸钠浓度。在第15天和第18天进行pd组测试，并在第15天和第18天以及整个周期的特定时间监测安全性。治疗如下所述：在约9am(第一次剂量)和1pm(第二次剂量)两次3g剂量，间隔4小时；安慰剂，两次剂量，间隔4小时；以及c＝双丙戊酸钠1250mg，一天一次，在约8am。结果下述结果显示在试验中ghb施用受到三种mct抑制剂，如丙戊酸盐、双氯芬酸、和布洛芬的任何一种的伴随施用的影响。注意连续性在4小时和8小时，当和双丙戊酸钠一起(a+c)与单独的进行比较时，组合显示出轻微延迟的恢复。参见图5，其中示出了注意连续性(#)相对于基线数据的变化(lsmean，95％ci)(pd人群)。简单反应时间平均值在1小时和4小时，和双丙戊酸钠一起比单独的产生统计学可信的更大的损害。参见图6，其中示出了简单反应时间平均值(ms)相对于基线数据的变化(lsmean，95％ci)(pd人群)。数字警觉性准确度在2.5和4小时，和双丙戊酸钠一起比单独的有统计学可信差异的更大的损害。参见图7，其中示出了数字警觉性准确度(％)相对于基线数据的变化(lsmean，95％ci)(pd人群)。追踪与目标的距离在4小时和8小时，当和双丙戊酸钠一起(a+c)与单独的进行比较时，组合为轻微延迟的恢复，并显示出统计学显著的差异。参见图8，其中示出了追踪与目标的距离(mm)相对于基线数据的变化(lsmean，95％ci)(pd人群)。数字工作记忆敏感性指数在4.5至8小时，和双丙戊酸钠一起(a+c)与单独的相比显示出差异。参见图9，其中示出了数字工作记忆敏感性指数(#)相对于基线数据的变化(lsmean，95％ci)(pd人群)。数字工作记忆平均反应时间在2.5、5和8小时，和双丙戊酸钠一起(a+c)与单独的相比显示出统计学显著的差异，组合产生更大损害。参见图10，其中示出了数字工作记忆平均反应时间(#)相对于基线数据的变化(lsmean，95％ci)(pd人群)。此外，观察到在共同施用丙戊酸盐之后，ghb的肾排泄增加30％。我们还发现pk的变化，且与ghb脱氢酶的抑制一致。该效果将会增加ghb对受试者的暴露，并使cmax和auc增加约15％。将和双丙戊酸钠组合给药与双丙戊酸钠单独给药相比较时，比与其安慰剂相比时，观察到随时间的更一致的统计学显著的损害，这表明共同施用的效果，当出现时，是在增加损害的方向上。正如之前所观察到的，在健康志愿者中诱导嗜睡，并对注意力、工作记忆和追踪任务产生损害。单独的双丙戊酸钠对于认知功能或嗜睡没有显示出一致的或显著的效果。有可能当和双丙戊酸钠共同施用时比单独的产生更大的缺陷。进一步，当组合与单独的双丙戊酸钠相比时，比与其安慰剂相比的情况产生更一致的损害。因此该研究发现了证据表明和双丙戊酸的共同施用与单独的所观察到的情况相比，对认知功能和嗜睡产生更大的损害。实施例3以与上述类似的方式评价布洛芬与组合的效果。使用上述karolinska嗜睡量表(kss)，和下述cdr系统任务：简单反应时间、数字警觉性、选择反应时间、跟踪和数字工作记忆的度量，没有观察到差异。但是，观察到布洛芬和伴随施用后的肾排泄加倍。本说明书中引用的所有出版物和专利申请都通过引用合并入本文，如同明确且单独指出通过引用合并每一个单独的出版物或专利申请。虽然为了清楚理解的目的通过举例和实施例对上文进行了详细描述，参考本说明书的教导，对本领域技术人员显而易见的是，可以进行特定的变化和修改，而不背离所附权利要求的精神或范围。当前第1页12当前第1页12