一种穿心莲内酯肠溶干混悬剂的制作方法

本发明涉及医药
技术领域：
，具体涉及一种穿心莲内酯肠溶干混悬剂。
背景技术：
：穿心莲内酯，分子式c20h30o5，天然植物穿心莲的主要有效成份，具有祛热解毒，消炎止痛之功效，对细菌性与病毒性上呼吸道感染及痢疾有特殊疗效，被誉为天然抗生素药物。临床应用的穿心莲内酯制剂目前主要有穿心莲内酯片、穿心莲内酯软胶囊、穿心莲内酯滴丸、穿心莲内酯分散片，以上剂型均为胃溶型制剂。对穿心莲内酯片、穿心莲内酯软胶囊、穿心莲内酯滴丸、穿心莲内酯分散片样品在弱酸条件下进行检测结果显示实际有效成分含量只有标示量的40％～50％，提示穿心莲内酯在胃液中极易发生降解，因此，需要提供一种在胃液中不易发生降解的穿心莲内酯肠溶干混悬剂。技术实现要素：针对现有技术的不足，本发明提供了一种穿心莲内酯肠溶干混悬剂，解决了现有穿心莲内酯在胃液中极易发生降解的问题。为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：本发明公开了一种穿心莲内酯肠溶干混悬剂，包括以下成分，按照重量份数计，穿心莲内酯3～10份，乳糖和微晶纤维素共计6～15份，羟丙纤维素0.5～2份，十二烷基硫酸钠0.01～0.1份，隔离层3～12份，肠溶层4～30份，助悬剂1～5份，增塑剂0.05～0.5份，矫味剂0.01～5份。优选的，所述隔离层为羟丙基甲基纤维素、欧巴代ambii、ii、欧巴代03k19229、欧巴代y-1-7000、欧巴代ys-1-7003和欧巴代y-30-18037中的一种或多种的混合物；所述肠溶层为l100-55、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、丙烯酸树脂ⅱ、丙烯酸树脂ⅲ、羟丙基甲基纤维素酞酸酯和聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯中的一种或多种的混合物；所述助悬剂为黄原胶、卡拉胶、阿拉伯胶、明胶、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、果胶、瓜耳树胶和海藻酸钠中的一种或多种的混合物；所述增塑剂为柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、丙二醇和聚乙二醇中的一种或多种的混合物；所述矫味剂为阿斯巴坦、甜蜜素、甜菊甙、柠檬酸、橙味香精和菠萝香精中的一种或多种的混合物。优选的，所述穿心莲内酯肠溶干混悬剂的制备过程包括以下步骤：(1)颗粒物的制备用20％～95％的乙醇水溶液将羟丙纤维素溶解后加入十二烷基硫酸钠配制成固含量为3％～5％的溶剂作为粘合剂；将穿心莲内酯、乳糖和微晶纤维素过筛后加入到高速离心制粒包衣机中，与粘合剂进行喷雾制粒，待颗粒成型后再干燥；(2)包隔离层将隔离层的原料加入纯水或20％～95％乙醇水溶液配制成固含量为3％～15％的溶液，用气泵搅拌机搅拌均匀后采用高速离心制粒包衣机内进行包衣；(3)包肠溶层将肠溶层和增塑剂的原料用纯化水或20％～85％的乙醇溶液配制成固含量为3％～15％的肠溶包衣液，用气泵搅拌机搅拌均匀，搅拌均匀后采用高速离心制粒包衣机内进行包衣，得穿心莲内酯肠溶颗粒；在制得的穿心莲内酯肠溶颗粒中加入助悬剂和矫味剂制得穿心莲内酯肠溶干混悬剂。优选的，步骤(1)中，所述高速离心制粒包衣机的喷速2～15ml/min，转速100～300r/min，转动10～30min；干燥温度为40℃，干燥时间为8～12h，干燥后的颗粒过60～100目筛。优选的，步骤(2)中，所述高速离心制粒包衣机的转速100～400r/min，包衣温度为40℃±5℃，喷速10～40ml/min，雾化压力0.1～0.4mpa，隔离层增重量控制在颗粒物重量的10％～40％。优选的，步骤(3)中，所述高速离心制粒包衣机的转速100～400r/min，包衣温度40℃±5℃，喷速10～40ml/min，雾化压力0.1～0.4mpa，肠溶层增重量控制在颗粒物包隔离层后重量的10％～80％。优选的，所述高速离心制粒包衣机包括包衣筒和横向固定在包衣筒内的隔板，所述隔板上设置有与其中心相对称的环形筛网，所述包衣筒内、位于所述包衣筒轴心处竖直设置有转轴，所述转轴的一端伸出所述包衣筒的底部并固定有第一电机，另一端伸出所述隔板的上方并固定有多个搅拌浆；所述包衣筒的顶部设置有粉末混合机构，所述包衣筒的内顶部固定有粉末喷头，所述粉末喷头与所述粉末混合机构活动连接。优选的，所述隔板与搅拌桨之间的所述转轴上连接有内棘轮，所述内棘轮的外侧固定有相对称的扇形挡板，所述转轴上设有与所述内棘轮相适配的伸缩棘齿。优选的，所述转轴的侧壁上等距设有与所述内棘轮齿数相同的凹槽，所述凹槽内设置有所述棘齿，所述棘齿与凹槽之间通过弹簧片连接。优选的，所述包衣筒的侧壁上设置有多个伸进所述包衣筒内的雾化喷头，所述雾化喷头通过管道相连通，所述管道上连接有液体混合机构。本发明具备以下有益效果：1.本发明通过高速离心制粒包衣机，制出的微丸或颗粒均一性好，为防止颗粒与肠溶衣反应，通过包隔离层进行隔离，有效保护颗粒的质量，控制隔离层与肠溶层的增重，使制剂在低ph(胃酸)时2小时保持完整而在较高ph(人工肠液)15分钟快速溶出并释放药物；加入适宜的矫味剂，有利于儿童、老年患者及吞咽困难的服用，增加患者用药的依从性。2.本发明将穿心莲内酯与药剂学上能接受的辅料混合制成颗粒物，然后通过对颗粒物进行包隔离衣，避免穿心莲内酯受酸性物质(如肠溶衣材料)的影响，然后再包肠溶衣，保证其在规定的酸性介质(胃酸)中不释放或几乎不释放，而在要求的时间内于ph值6.8磷酸盐缓冲液(人工肠液)中大部分或全部释放的肠溶片剂。其在不同的ph介质中溶解度不同，即在低ph(胃酸)时保持完整而在较高ph(人工肠液)时溶出并释放药物，使药物口服后延迟到肠内释放，避免受到胃酸破环，顺利到达肠道后迅速溶解、释放的目的，有效地提高穿心莲内酯口服给药生物利用度问题，保证了药物的疗效。3.本发明通过高速离心制粒包衣机即可完成对穿心莲内酯肠溶干混悬剂的制备，具体为：在包衣筒内横向设置有隔板，在包衣筒内竖直设置有转轴，转轴一端伸出隔板上方，并固定有搅拌桨，而在搅拌桨和隔板之间的转轴上通过棘轮棘齿的配合关系设置扇形挡板，而该扇形挡板能够将设置在隔板上的环形筛网遮住，当包衣机进行制备颗粒物时，遮住环形筛网，制粒完成后，对颗粒物进行干燥，干燥完成后，通过控制转轴的转向控制扇形挡板移开，使颗粒物从环形筛网落下，在颗粒物下落完成后，转轴转动使搅拌叶将颗粒物从出料口处排出；而在对颗粒物包隔离层和肠溶层时，也是使用本发明的包衣机即可完成，只需更换不同孔径的粉末喷头即可，整个制备过程中，操作简单，只需提前设置好参数，启动设备运行即可，而且所制备的颗粒物中几乎没有药物粉末，免去了对颗粒物中的药物粉末进行筛除的步骤，最大程度的避免了药物粉末的损失，保证了所制备的穿心莲内酯肠溶干混悬剂中的有效成分以及原料的用量。附图说明图1为本发明结构示意图；图2为图1中a-a向视图；图3为图1中a局部放大图；图4为隔板与扇形挡板设置位置示意图(环形筛网未遮挡)；图5为隔板结构示意图(图4中去掉扇形挡板)，图中的凸起只是示意扇形挡板未遮挡时凸起设置的位置；图6为内棘轮与转轴的连接结构示意图；图7为棘齿与转轴的连接结构示意图；图中：包衣筒1、隔板2、环形筛网3、转轴4、第一电机5、搅拌浆6、粉末喷头7、内棘轮8、扇形挡板9、棘齿10、凹槽11、弹簧片12、雾化喷头13、管道14、混合筒15、搅拌轴16、叶片17、第二电机18、出料管19、压力泵20、雾化泵21、弧形槽22、凸起23、第一振动器24、搅拌叶25、出料筒26、出料管27、气缸28、密封块29、风机30、加热箱31、加热丝32、集热罩33、扩散罩34、第二振动器35。具体实施方式下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。若未特别指明，实施举例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。本发明公开了一种穿心莲内酯肠溶干混悬剂，包括以下成分，按照重量份数计，穿心莲内酯3～10份，乳糖和微晶纤维素共计6～15份，羟丙纤维素0.5～2份，十二烷基硫酸钠0.01～0.1份，隔离层3～12份，肠溶层4～30份，助悬剂1～5份，增塑剂0.05～0.5份，矫味剂0.01～5份。隔离层为羟丙基甲基纤维素、欧巴代ambii、ii、欧巴代03k19229、欧巴代y-1-7000、欧巴代ys-1-7003和欧巴代y-30-18037中的一种或多种的混合物；肠溶层为l100-55、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、丙烯酸树脂ⅱ、丙烯酸树脂ⅲ、羟丙基甲基纤维素酞酸酯和聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯中的一种或多种的混合物；助悬剂为黄原胶、卡拉胶、阿拉伯胶、明胶、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、果胶、瓜耳树胶和海藻酸钠中的一种或多种的混合物；增塑剂为柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、丙二醇和聚乙二醇中的一种或多种的混合物；矫味剂为阿斯巴坦、甜蜜素、甜菊甙、柠檬酸、橙味香精和菠萝香精中的一种或多种的混合物。穿心莲内酯肠溶干混悬剂的制备过程包括以下步骤：(1)颗粒物的制备用20％～95％的乙醇水溶液将羟丙纤维素溶解后加入十二烷基硫酸钠配制成固含量为3％～5％的溶剂作为粘合剂；将穿心莲内酯、乳糖和微晶纤维素过筛后加入到高速离心制粒包衣机中，与粘合剂进行喷雾制粒，穿心莲内酯、乳糖和微晶纤维素过筛的目数根据实际需要进行常规设置；待颗粒成型后再干燥；高速离心制粒包衣机的喷速2～15ml/min，转速100～300r/min，转动10～30min；干燥温度为40℃，干燥时间为8～12h，干燥后的颗粒过60～100目筛。(2)包隔离层将隔离层的原料加入纯水或20％～95％乙醇水溶液配制成固含量为3％～15％的溶液，用气泵搅拌机搅拌均匀后采用高速离心制粒包衣机内进行包衣；高速离心制粒包衣机的转速100～400r/min，包衣温度为40℃±5℃，喷速10～40ml/min，雾化压力0.1～0.4mpa，隔离层增重量控制在颗粒物重量的10％～40％。(3)包肠溶层将肠溶层和增塑剂的原料用纯化水或20％～85％的乙醇溶液配制成固含量为3％～15％的肠溶包衣液，用气泵搅拌机搅拌均匀，搅拌均匀后采用高速离心制粒包衣机内进行包衣，高速离心制粒包衣机的转速100～400r/min，包衣温度40℃±5℃，喷速10～40ml/min，雾化压力0.1～0.4mpa，肠溶层增重量控制在颗粒物包隔离层后重量的10％～80％；最终得穿心莲内酯肠溶颗粒。在制得的穿心莲内酯肠溶颗粒中加入助悬剂和矫味剂制得穿心莲内酯肠溶干混悬剂。在制备颗粒物的过程中，现有技术采用的高速离心制粒包衣机将粘合剂与穿心莲内酯、乳糖和微晶纤维素的混合物进行混合制粒，但是该设备在混合制粒的过程中，所制备的药物颗粒大小不均匀，且还有一些药物粉末未与粘合剂接触，那么在后续的干燥过程中，需要将干燥后的颗粒物中的粉末筛除掉，那么就会存在这样的问题，由于事先已经配制好各个原料的重量，如果将粉末筛除掉那么势必会导致最后制成的肠溶干混悬剂中的原料成分或有效成分与理论值有一定的差异，从而导致穿心莲内酯肠溶干混悬剂的药效大大折扣。因此，本发明重新研究了一种新的高速离心制粒包衣机，用于解决上述问题。参考图1-图7，本发明公开了高速离心制粒包衣机，包括包衣筒1和横向固定在包衣筒1内的隔板2，隔板2将包衣筒1分为上下两层，隔板2上设置有与其中心相对称的环形筛网3，环形筛网3的控制根据实际需要进行设置，环形筛网3的厚度小于隔板2的厚度，且环形筛网3设置在靠近隔板2边缘处。包衣筒1内、位于包衣筒1轴心处竖直设置有转轴4，转轴4的一端伸出包衣筒1的底部并固定有第一电机5，另一端伸出隔板2的上方并固定有多个搅拌浆6，搅拌桨6设置在靠近隔板2的位置上。包衣筒1的顶部设置有粉末混合机构，包衣筒1的内顶部固定有粉末喷头7，粉末喷头7与粉末混合机构活动连接。粉末混合机构包括混合筒15，混合筒15内设置有搅拌轴16，搅拌轴16上设置叶片17，搅拌轴16的一端伸出混合筒15的顶部并固定有第二电机18，混合筒15的底部设置有出料管19，出料管19从上只有依次设有阀门和压力泵20，出料管19的出口处伸进包衣筒1内，并与粉末喷头7对应，使压力泵20将混合筒15内的药物粉末冲进粉末喷头7内，从粉末喷头7上的喷孔高压喷进包衣筒1内，使喷出的药物粉末呈雾状喷出。进一步的，为了避免粉末喷头7上的喷孔被药物粉末堵塞，可在粉末喷头7的背面固定一个第一振动器24。为了对喷出的药物粉末进行制粒，在包衣筒1的侧壁上设置有多个伸进包衣筒1内的雾化喷头13，雾化喷头13倾斜向上设置，使从雾化喷头13喷出的粘合剂呈雾状斜向上喷出，多个雾化喷头13通过管道14相连通，并在管道14上连接有液体混合机构。混合机构为简单的搅拌装置，为现有的设备，在此不再赘述。混合机构将混合好的粘合剂通过雾化泵21高压输送至管道14内，并从与管道14连通的雾化喷头13喷出，从而使喷出的雾状的粘合剂与从粉末喷头7喷出的药物粉末进行混合制粒。为了避免制粒过程中有部分药物粉末环形筛网3落下，在隔板2和搅拌桨6之间的转轴4上设置有相对于转轴4可转动的扇形挡板9。具体为：隔板2与搅拌桨6之间的转轴4上连接有内棘轮8，内棘轮8的外侧固定有相对称的扇形挡板9，转轴4上设有与内棘轮8相适配的伸缩棘齿10。扇形挡板9的弧度大于或等于环形筛网3的弧度，使扇形挡板9能够将环形筛网3完全遮住，本发明中环形筛网3和扇形挡板9的弧度优选为90°。而棘齿10在转轴4上实现伸缩的具体结构为：转轴4的侧壁上等距设有与内棘轮8齿数相同的凹槽11，凹槽11内设置有棘齿10，棘齿10与凹槽11之间通过弹簧片12连接。扇形挡板9与转轴4的运行过程为：当第一电机5启动，使转动4带动搅拌桨6转动，使粉末喷头7喷出的药物粉末与雾化喷头13喷出的粘合剂在混合后，搅拌桨6对其进行搅拌，使制成的颗粒物在搅拌的过程中相互撞击，制成的颗粒物质量好，并最大可能的减少颗粒物中的药物粉末。而搅拌桨6在进行搅拌工作的过程中，需要使环形筛网3封闭，同时需要使扇形挡板9不再转动。因此，需要第一电机5控制转轴4逆时针旋转(当环形筛网未被遮住时逆时针旋转)，而转轴4在旋转的过程中，由于内棘轮8内棘齿的阻挡，使内棘轮8内的棘齿对转轴4上是棘齿10造成压迫，将棘齿10压进凹槽11内，从而使得转轴4在内棘轮8中旋转，而棘齿10在持续被压缩的过程中所产生的力使扇形挡板9遮住环形筛网3。进一步的，为了避免颗粒物或药物颗粒对环形筛网3造成堵塞和加快颗粒物的下落，在隔板2的底部设置至少一个第二振动器35，当环形筛网3打开后通过第二振动器35使颗粒物落下，当颗粒物完全落下后，控制转轴4转动，搅拌叶25在搅动颗粒物的过程中将颗粒物从出料口处排出。进一步的，为了避免转轴4在内棘轮8中逆时针旋转的过程中会继续带动扇形挡板9运动，在隔板2上设置有上鞋对称的弧形槽22、且两个弧形槽22设置在与两个环形筛网3之间的位置，弧形槽22的弧度大于环形筛网3的弧度，而在扇形挡板9的底部设有与弧形槽22相适配的凸起23，使凸起23能够在弧形槽22内滑动。当转轴4在内棘轮8中转动时，且扇形挡板9遮住环形筛网3时，凸起23位于弧形槽22的左边；当扇形挡板9将环形筛网3露出时，凸起23位于弧形槽22的右边，这里的右边指的是图5中位于上方的弧形槽22的右边。当需要将环形筛网3露出时，控制转轴4正转(顺时针)，而此时内棘轮8中的棘齿无法对转轴4上的棘齿10进行压缩，从而棘齿10将带动扇形挡板9旋转，当扇形挡板9旋转90°后，凸起23也正好卡在弧形槽22的边缘，使得扇形挡板9无法在继续转动，从而使环形筛网3露出；同理，当环形筛网3需要遮住时，转轴4反转(逆时针)，转轴4上的棘齿10在被压缩的过程中，棘齿10被压缩的力是能够使得扇形挡板9转动90°，使得凸起23卡在弧形槽22另一边的边缘，最终使得扇形挡板9无法转动。进一步的，为了对漏到隔板2下方的颗粒物进行进一步的搅拌，并使颗粒物从出口排出，在转轴4上、靠近包衣筒1底部的位置上设置有多个搅拌叶25。而在包衣筒1的侧壁上、靠近其底部设置有出料机构，在包衣筒1的侧壁上设置有出料口，出料机构设置在出料口上，出料机构包括出料筒26和设置在出料筒26底部与其相连通的出料管27，出料筒26的直径大于出料口的孔径。在出料筒26的端部固定有气缸28，气缸28的输出端通过出料筒26的端部伸进出料筒26内、且其端部固定有密封块29，密封块29优选为阶梯状，其小径端与出料口相适配，使密封块29的小径端能够刚好将出料口堵住，而密封块29的大径端与小径端连接处的端面与出料口和出料筒26内壁之间的包衣筒1的外壁相贴合，使密封块29能够很好的对出料口进行密封，并且通过气缸28能够很好的控制出料口的启闭。更进一步的，为了对包衣筒1内的颗粒物或者包衣后的药物颗粒进行干燥，位于隔板2的上方、在包衣筒的侧壁上设置有至少一个烘干机构，烘干机构包括风机30，风机30的出风口通过风管连接有加热箱31，加热箱31内设置有加热丝32，加热箱31与风管相对应的另一端设置有集热罩33，而集热罩33的另一端通过风管伸进包衣筒1内、并在其端部固定有扩散罩34，扩散罩34上均布有风孔，使热风扩散出去。加热丝32连接有控制器，通过控制器控制包衣筒1内的温度。而在散热罩33与扩散罩34之间的风管内依次设有干燥层和滤网，对加热后的空气进行干燥，并避免包衣筒1内的药物粉末进入到风管内。在本发明中第一电机5、第二电机18、第一振动器24、第二振动器35等电气设备均由控制器控制。在本发明中，制备穿心莲内酯肠溶干混悬剂的步骤中，步骤(1)采用上述包衣机进行制备，如使用粉末混合机构对穿心莲内酯、乳糖和微晶纤维素进行混合，使用液体混合机构制备粘合剂，然后控制雾化泵21将粘合剂以步骤(1)所公开的参数将其喷进包衣筒1内，同时，压力泵20将药物粉末喷进包衣筒1内与粘合剂进行混合制粒。并且，控制第一电机5按照步骤(1)的参数转动。而在颗粒物进行干燥的过程中，继续在包衣筒1内进行，控制加热丝32的温度，使其按照规定温度对颗粒物进行干燥，干燥完成后，对颗粒物进行过筛时，只需打开扇形挡板9，使颗粒物从环形筛网3落下，并驱动第一电机5转动，驱动搅拌叶25转动，使颗粒物通过出料机构排出。如果颗粒物较大，搅拌桨6在转动的过程中，也会对较大的颗粒物进行破碎。通过观察，采用本发明所公开的包衣机制备的颗粒物中几乎没有药物粉末，无需对颗粒物进行过滤，进一步避免了药物粉末的损失，使制备的颗粒物中的有效成分或原料成分与理论值的差异最大程度的缩小。而在包隔离层和肠溶层时，只需将干燥后的颗粒物加入到粉末混合机构中，更换粉末喷头，使颗粒物能够从粉末喷头落下，然后在液体混合机构中制备包隔离层的溶液，并按照步骤(3)的参数对颗粒物进行包衣。同理，包肠溶层也是如此。且直接在包衣机内将穿心莲内酯肠溶颗粒与助悬剂和矫味剂进行混合，最终制得穿心莲内酯肠溶干混悬剂。实施例采用上述方法制备穿心莲内酯肠溶干混悬剂，具体成分配比见下表1和表2所示。表1原料配比(重量份数)表2原料配比(重量份数)根据表1和表2中的配比制备穿心莲内酯肠溶干混悬剂，高速离心制粒包衣机制备颗粒物的工艺参数见下表3所示。表3颗粒物制备的工艺参数组别转速/r·min-1转动时间/min喷速/ml·min-1干燥时间/h116020810颗粒物制备完成后，对颗粒物包隔离层和肠溶层，在包隔离层和肠溶层的过程中包衣机的工艺参数见下表4所示。表4包衣机的工艺参数对比例采用现有的高速离心制粒包衣机制备穿心莲内酯肠溶干混悬剂，其余步骤和原料配比以及工艺参数与上述实施例相同。取本发明制备的穿心莲内酯肠溶干混悬剂和对比例所制备的肠溶干混悬剂各3g，分别置于ph为1.5的盐酸溶液中2h，然后置于ph＝6.8磷酸盐缓冲液45min，分别于30min、60min、90min、120min、135min、145min、155min、165min时间段取样测定累积释放度，其平均值结果见下表5所示。表5肠溶干混悬剂累积释放度结果在本发明的描述中，需要理解的是，术语“纵向”、“横向”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。当前第1页12