本发明涉及口腔护理产品
技术领域：
，尤其涉及一种含透明质酸的牙齿美白贴及其制备方法。
背景技术：
：随着人民生活水平提高，人们越来越重视牙齿美容，牙齿美白尤为突出。牙齿美白产品琳琅满目，有牙齿美白笔，牙齿美白套装，牙齿美白托，牙齿美白贴等，由于牙齿美白贴携带方便，实用简单，越来越受广大消费者的欢迎。目前用于牙齿洁白的化学成分主要有过氧化物，如过氧化氢、过氧化脲、过硼酸钠、过碳酸钠；亚氯酸盐及次氯酸盐，如亚氯酸钙、亚氯酸钡、亚氯酸镁、亚氯酸铝、亚氯酸纳、亚氯酸钾、次氯酸纳等。另外，柠檬酸锌、植酸钠、高洁性二氧化硅也是美白牙膏中常见的美白成分。其中应用过氧化氢美白牙齿已有40年的历史，其效果及安全性较其他牙齿美白成分高，目前仍是家用牙齿美白产品及专业牙齿美白方式中常用或者辅用的有效成分。然而过氧化氢本身具有刺激性和腐蚀性，美国牙科协会曾告诫说，美白牙齿产品中过氧化氢含量不宜超过6％，当达到15％-35％时，就很容易造成牙齿敏感，刺激口腔软组织或牙龈等，尤其对于个别牙釉质发育不良、牙齿隐裂、中度磨损的牙齿，伤害更大。过氧化氢是化学物质，不可长期过度使用，儿童、孕妇最好禁用。另外，氧化剂会渗透牙齿表层进入牙齿的内部组织，一旦钙质沉积不均匀，与氧化剂产生反应就会不均，从而漂“花”牙齿。使用频率也不宜过高，每天不超过2次，每次最多30分钟。使用完后，及时漱口和擦拭，把牙齿上残留的凝胶去除。牙齿敏感者要减少用量，连续使用不可超过3天，一旦出现牙龈灼伤、喉咙起泡和溃疡、牙齿敏感、软组织刺痛等，要立刻停止使用，并去医院就诊。透明质酸是一种酸性黏多糖，由n-乙酰氨基葡糖和d-葡糖醛酸双糖重复单位构成的无分支高分子糖胺聚糖，存在于动物组织细胞间质和某些细菌的荚膜中。透明质酸广泛用于医药、化妆品、食品等领域，除了发挥着保水和润滑以及调节渗透压等作用外，还有诸多的生理功能，如抗炎、抗感染、抗水肿、促进组织重建和创伤愈合的作用。国内外多项研究表明，透明质酸具有抗炎和抗感染以及促进牙周组织修复重建和创伤愈合的作用。随着研究的深入和临床经验的积累，透明质酸在口腔领域中的应用已经逐渐受到关注。透明质酸可以缓解过氧化氢造成的牙齿敏感，修复牙龈损伤，但是据文献报告(郭学平等，过氧化氢氧化降解法制备低分子量透明质酸，第六届全国青年药学科技工作者最新科研成果学术交流会论文集，2002)，过氧化氢对透明质酸有降解作用，很大程度上抑制了透明质酸在牙齿美白贴领域的应用。中国专利cn2016800819941公开了一种具有粘性的过氧化物组合物，过氧化物为过氧化氢，或者为包含选自过氧化脲、过氧化钙、过碳酸钠、过硼酸钠和焦磷酸四钠过氧化物，贴片型牙齿增白产品，其中所述水溶性聚合物包括选自以下的一者或更多者：聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙烯醇(pva)、羧甲基纤维素(cmc)、聚乙二醇(peg)、季铵聚合物、羧基聚亚甲基、羧丙基纤维素、泊洛沙姆、角叉菜聚糖、羧基乙烯基聚合物、刺梧桐、黄原酸胶、瓜耳胶、阿拉伯树胶、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、聚氧乙烯、卡波姆、聚季铵11、聚季铵-39、以及聚烷基乙烯基醚/马来酸共聚物；还包含选自甘油、乙二醇、及其聚合物以及透明质酸和芦荟提取物；基底为非织造织物或膜。疏水性膜或非织造织物可以结合至未施加有过氧化物组合物的亲水性非织造织物的一个表面。当使用亲水性非织造织物时，附着至基底的过氧化物组合物可能由于渗透的唾液而被稀释。作为结果，过氧化物组合物的效果可能降低。因此，可以通过结合疏水性膜或非织造织物来保护贴片的形状。在这种情况下，疏水性非织造织物或膜可以由聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚丙烯/聚乙烯/聚酯、或其混合物制成。此外，疏水性非织造织物或膜可以由选自以下的一种或更多种低水溶性聚合物制成：乙基纤维素、eudragit、聚(dl-乳酸)或聚(dl-乳酸/乙醇酸)的共聚物、聚-ε-己内酯、羟丙基甲基纤维素或其衍生物、聚甲基丙烯酸和丙烯酸的聚合物、乙酸纤维素或其衍生物、邻苯二甲酸酯偏苯三酸酯纤维素、乙基纤维素和甲基纤维素，过氧化物组合物可以另外包含由于稳定性问题而在应用于牙膏方面存在困难的酶(具体地，一种或更多种葡聚糖酶和葡萄糖氧化酶)。此外，过氧化物组合物可以另外包含三氯生、氯己啶、或维生素e或者其衍生物作为用于治疗口腔疾病的药用成分，或者包含过氧化物或叶绿素或者其衍生物以除去口臭；但是考虑到透明质酸只是作为保湿剂中的一种成分，主要用于防止组合物在分布期间的干燥，并不能缓解过氧化物的副作用，且透明质酸与过氧化物直接接触，容易被过氧化物降解而影响功效。中国专利cn201720034971.7公开了一种交联透明质酸钠凝胶贴，其中：包括支撑层、交联透明质酸钠层及离型层；所述的支撑层有内腔；所述的内腔由支撑层的弧形凝胶外层及凝胶内层封闭组成，所述的凝胶内层开有若干小孔，所述的内腔填满交联透明质酸钠层；所述的支撑层置于离型层上；本实用新型具有紧贴眼部皮肤，易渗透等优点；但考虑到交联透明质酸钠是一种水不溶性半固体凝胶，与未交联的透明质酸相比透皮吸收率差，该实用新型利用交联透明质酸钠对皮肤组织进行修复，修复效果有限。中国专利cn201680068159.4公开了一种具有展性的口腔组合物以及用于在口腔内传递的药效成分的牙齿或者牙齿周边部粘贴用制剂。并且，本发明提供包括硬化软膏状口腔组合物以及用于在口腔内传递的药效成分的牙齿或者牙齿周边部粘贴用制剂。即使是牙齿的缝隙或牙齿的弯曲部分，本发明的制剂也可以向期望的部位提供很高的紧密结合度。具有很高的紧密结合度的本发明的制剂增加紧密结合于口腔内的目标部位的时间，有利于实现期望的效果；该专利主要解决了向牙齿及牙齿周边传递药物的问题，并没有考虑药物对牙齿及牙齿周边的刺激作用。技术实现要素：本发明提供一种含透明质酸的牙齿美白贴及其制备方法，将透明质酸粉末制粒后分散到交联透明质酸凝胶中，再与过氧化氢混合，避免了过氧化氢对透明质酸的降解作用，同时唾液中的水分渗透入交联透明质酸凝胶后与透明质酸颗粒结合，溶胀后的透明质酸透过交联透明质酸三维立体结构作用于牙齿和牙龈，缓解过氧化氢的副作用，并修复受损牙龈。本发明采用以下技术方案：一种含透明质酸的牙齿美白贴，所述含透明质酸的牙齿美白贴包括薄膜层、剥离背衬层和位于两者之间的凝胶层，所述凝胶层包含凝胶层a和凝胶层b，其中凝胶层a包含交联透明质酸钠凝胶和透明质酸颗粒，透明质酸颗粒占交联透明质酸钠凝胶重量比的0.1％-2％，凝胶层b包含质量百分比2％-20％的有效美白成分、15％-30％的凝胶剂、10％-50％的甘油、10％-80％的水。进一步的，所述透明质酸颗粒为透明质酸类物质制粒、粉碎后得到的颗粒，粒径为10至500微米。进一步的，所述透明质酸类物质选自透明质酸的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐中的一种，优选为透明质酸钠。进一步的，所述透明质酸类物质的分子量为1kda-2200kda，优选为1kda-1200kda，进一步优选为3kda-50kda。进一步的，所述交联透明质酸钠凝胶为透明质酸钠与交联剂反应后形成的一种水不溶性半固体凝胶，所述交联剂与所述透明质酸钠的质量比为(0.2-2):100，所述交联剂选自二缩水甘油醚、二乙烯基砜、1,2,7,8-二环氧辛烷、1,3-二环氧丁烷和三偏磷酸钠中的一种，优选为1,4-丁二醇二缩水甘油醚。进一步的，所述薄膜层的材料为聚乙烯塑料薄膜、箔或纸。进一步的，所述凝胶层a和凝胶层b的位置连接关系为凝胶层b叠在凝胶层a上，所述凝胶层a与薄膜层连接，凝胶层b与背衬层连接。进一步的，所述有效美白成分为过氧化氢、过氧化脲、过氧化钙、过碳酸钠、过硼酸钠和过氧化焦磷酸四钠中的一种或多种组合，优选为过氧化氢。进一步的，所述凝胶剂选自聚乙烯吡咯烷酮、卡波树脂、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯醇树脂、黄原胶、天然树胶、丙烯酸酯共聚物中的一种或多种。一种含透明质酸的牙齿美白贴的制备方法，包括以下步骤：第一步：将透明质酸颗粒加入到交联透明质酸钠凝胶中，搅拌均匀，制备成凝胶层a用凝胶；第二步：将有效美白成分、凝胶剂、甘油、水混合均匀，制备成凝胶层b用凝胶；第三步：凝胶层a用凝胶均匀涂布于薄膜层的一个表面上，然后将凝胶层b用凝胶均匀涂布于凝胶层a上，将剥离背衬层紧贴于凝胶层b，再经切片成适合人体牙齿用的形状，制备成美白牙贴。有益效果本发明所述一种含透明质酸的牙齿美白贴及其制备方法，采用以上技术方案与现有技术相比，具有以下技术效果：1、本申请的牙齿美白贴将透明质酸颗粒分散在交联透明质酸钠凝胶中，避免未交联的透明质酸与过氧化氢等强氧化剂直接接触，使未交联的透明质酸得到保护，不会被强氧化剂降解；2、本申请的牙齿美白贴包含薄膜层、凝胶层a、凝胶层b和剥离背衬层，使用时剥离背衬层剥离后丢弃不用，凝胶层b直接贴附与牙齿表面，起到美白牙齿的作用。唾液中的水分透过凝胶层b进入凝胶层a中，溶解透明质酸颗粒，溶解后的透明质酸透过交联透明质酸钠凝胶的三维立体结构流入牙龈和牙齿表面，减轻美白成分对牙齿和牙龈的刺激，并修复牙龈损伤；3、本申请的牙齿美白贴，凝胶层a中的交联透明质酸钠凝胶既可以阻隔强氧化剂对透明质酸颗粒的降解作用，又可以隔离唾液中的透明质酸酶进入酶解透明质酸颗粒，最大程度的保证了透明质酸颗粒的活性和功效；4、本申请的牙齿美白贴，使用过程舒适，低刺激性，使用后不会出现牙齿酸软、敏感，牙龈肿痛、退缩，黏膜变色的现象。具体实施方式以下对本申请的示范性实施例做出说明，其中包括本申请实施例的各种细节以助于理解，应当将它们认为仅仅是示范性的。因此，本领域普通技术人员应当认识到，可以对这里描述的实施例做出各种改变和修改，而不会背离本申请的范围和精神。同样，为了清楚和简明，以下的描述中省略了对公知功能和结构的描述。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊要求，均为常规方法。下述实施例中所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。实施例1：将重量比0.1％的透明质酸钠颗粒加入到交联透明质酸钠凝胶中，搅拌均匀，制备成凝胶层a用凝胶，交联透明质酸钠凝胶为透明质酸钠与交联剂反应后形成的一种水不溶性半固体凝胶，所述交联剂与所述透明质酸钠的质量比为0.2:100，所述透明质酸钠颗粒分子量2200kda，粒径10微米。所述交联透明质酸钠凝胶可以采用现有技术中报道的各种能使透明质酸类物质形成三维网络结构的交联形式，例如化学交联。所述化学交联指的是透明质酸在化学交联剂的作用下进行交联，交联剂可以选择各种可用的交联剂，例如二缩水甘油醚、二乙烯基砜、1,2,7,8-二环氧辛烷、1,3-二环氧丁烷和三偏磷酸钠中的一种，优选为1,4-丁二醇二缩水甘油醚，交联一般在碱性环境下进行，碱性环境可以通过碱的水溶液提供，常用的为氢氧化钠水溶液，交联的ph一般为9-13，交联温度一般为20-60℃，根据不同的需求可以选择合适的交联时间，例如可以参照专利cn106589424b中的方法进行制备。按质量百分比将2％的有效美白成分过氧化氢、15％的凝胶剂聚乙烯吡咯烷酮、50％的甘油、33％的水混合均匀，制备成凝胶层b用凝胶。将凝胶层a用凝胶均匀涂布于聚乙烯塑料薄膜的一个表面上，然后将凝胶层b用凝胶均匀涂布于凝胶层a上，将剥离背衬层紧贴于凝胶层b，再经切片成适合人体牙齿用的形状，制备成美白牙贴，具体参数如表1所示，剥离背衬层紧贴于凝胶层b并在使用时能轻易从凝胶层b剥离，剥离后丢弃不用。实施例2-实施例9与实施例1不同之处在于透明质酸颗粒的分子量、粒径、加入量，美白成分、凝胶剂的种类和加入量，甘油和水的加入量不同，交联剂与透明质酸钠的质量比不同，具体参数如表1所示。表1为各实施例的原料组成对比表对比例1以交联透明质酸钠凝胶作为凝胶层a用凝胶；按质量百分比将2％的过氧化氢、15％的聚乙烯吡咯烷酮、50％的甘油、33％的水混合均匀，制备成凝胶层b用凝胶；将凝胶层a用凝胶均匀涂布于聚乙烯塑料薄膜的一个表面上，然后将凝胶层b用凝胶均匀涂布于凝胶层a上，将剥离背衬层紧贴于凝胶层b，再经切片成适合人体牙齿用的形状，制备成美白牙贴。所述对比例1与实施例1不同之处在于，不含透明质酸颗粒。对比例2按质量百分比将2％的过氧化氢、15％的聚乙烯吡咯烷酮、50％的甘油、33％的水混合均匀，制备成凝胶层用凝胶；将凝胶层用凝胶均匀涂布于聚乙烯塑料薄膜的一个表面上，将剥离背衬层紧贴于凝胶层，再经切片成适合人体牙齿用的形状，制备成美白牙贴。所述对比例2与实施例1不同之处在于，不含透明质酸颗粒和交联透明质酸凝胶。对比例3按质量百分比将2％的过氧化氢、15％的聚乙烯吡咯烷酮、50％的甘油、33％的水混合均匀，加入重量比1％的透明质酸颗粒(分子量10kda，粒径50微米)，搅拌均匀制备成凝胶层用凝胶；将凝胶层用凝胶均匀涂布于聚乙烯塑料薄膜的一个表面上，将剥离背衬层紧贴于凝胶层，再经切片成适合人体牙齿用的形状，制备成美白牙贴。所述对比例3与实施例1不同之处在于，不含交联透明质酸凝胶。试验例1.牙齿敏感试验选取60名体验者，男女不限，随机分为12组，每组5人，分别试用实施例1-9及对比例1-3制备的美白牙贴，每天使用1次，每次30分钟，连续使用3天。使用后，用机械刺激、温度试验评价实施例和对比例使用后产生的牙齿敏感程度。机械刺激：用探针轻轻划过牙的敏感部位来判断。温度试验：用15℃的纯净水进行漱口测试。评价标准：机械测试：0＝无不适；1＝轻度不适或疼痛；2＝中度疼痛；3＝重度疼痛且持续；温度试验：0＝无不适；1＝轻度不适或疼痛；2＝中度疼痛；3＝重度疼痛且持续；每组取平均值，测试结果如下：表2牙齿敏感试验结果机械测试温度试验实施例11.00.8实施例20.90.8实施例30.80.8实施例40.50.5实施例50.40.4实施例60.60.5实施例70.70.6实施例80.80.6实施例90.50.4对比例11.82对比例22.42.6对比例31.41.6结果表明，试用实施例1-9制备的美白牙贴对机械刺激和温度的不适感较轻，介于0～1之间，试用对比例1-3制备的美白牙贴对机械和温度刺激感觉明显，说明本实施例制备的美白牙贴不会造成牙齿敏感。2.刺激性试验2.1牙龈刺激模拟试验选取60名体验者，男女不限，随机分为12组，每组5人，分别试用实施例1-5及对比例1-3制备的美白牙贴，牙贴制备成2.5cm×2.5cm的大小，贴敷于右侧胳膊表面，在牙贴周围滴加1ml生理盐水，60min后除去牙贴，用流水清洗残留凝胶，30min后基于以下判断基准来判断皮肤刺激度。表3评价标准等级符号鉴定标准0－无刺激、无红斑1±轻度红斑2+红斑3++红斑、丘疹、水疱4+++严重浮肿、大泡共进行3次试验，试验结果见表4：表4牙龈刺激模拟试验结果第1次试验第2次试验第3次试验实施例1－1次+－实施例2－－1次+实施例3－－－实施例4－－－实施例5－－－实施例6－－－实施例7－－－实施例8－－－实施例9－－－对比例12次+，2次±2次+，2次±3次+，2次±对比例23次+，2次±1次++，2次+，2次±1次++，2次+，2次±对比例31次+，2次±2次+，1次±2次+，1次±结果表明，实施例制备的美白牙贴对皮肤无刺激或低刺激，远低于对比例带来的皮肤刺激，说明美白牙贴中的有效美白成分对皮肤具有刺激性，本发明制备的美白牙贴能缓解有效美白成分的刺激性。2.2刺激性调查问卷选用实施例3、对比例1-3制备的美白牙贴进行测试。受试人群资料及分组：30-50岁，性别不限，随机分为4组，每组10人。受试者每天早晚各使用1次，每次30分钟，连续使用3天，对美白牙贴对牙龈的刺激性进行评价，每组取平均数，试验结果见表5。评价标准：0分：完全没有刺激；1分：存在微弱的刺激；2分：存在能够确确实实地感觉到的刺激；3分：由于刺激而中断使用表5试验结果牙龈刺激性实施例30.2对比例12.1对比例22.2对比例31.2结果表明，试用对比例1-3制备的美白牙贴均能感受到不同程度的刺激性，实施例3能有效缓解牙龈刺激。3.美白效果试验样品制备：使羟基磷灰石粉末通过ir压床形成片剂。将所得片剂在1000℃的温度下烧结，用环氧树脂模塑后使用强酸蚀刻。将片剂样品在溶有茶、咖啡、铁和粘蛋白的tsb溶液中浸渍并干燥。上述步骤，一周内重复三次。污染后，样品在流水下洗涤并轻微洗刷除去松散的污染。最后，将样品在室温下干燥。测试方法：利用验色器测试各样品的初始光度值，l(100表示白色，0表示黑色)。分别将实施例3和对比例1-3制备的美白牙贴粘附样品上，样品在粘附前先用水浸泡1h。将粘附了美白牙贴的样品贮存在已经设定成与口腔相似条件的恒温箱中，即37℃的温度和95％的湿度。在预定时间(1h、3h)后，从样品中取下牙贴。测量各样品的l值，并计算粘附贴片前后l值的差，δl。试验结果见表6。表6美白效果试验结果结果表面，实施例3及对比例1-3的美白效果差异不大，说明主要是有效美白成分对牙齿起美白作用，实施例3添加了凝胶层a不会对美白牙贴的牙齿美白效果产生影响。尽管以上结合对本申请的实施方案进行了描述，但本申请并不局限于上述的具体实施方案和应用领域，上述的具体实施方案仅仅是示意性的、指导性的，而不是限制性的。本领域的普通技术人员在本说明书的启示下和在不脱离本申请权利要求所保护的范围的情况下，还可以做出很多种的形式，这些均属于本申请保护之列。当前第1页12