本发明涉及一种罗红霉素分散片及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术：
罗红霉素(roxithromycin)是新一代大环内酯类抗生素，其作用机制与红霉素相同，主要是与细菌50s核糖体亚基结合，通过阻断转肽作用和mrna移位而抑制细菌蛋白质的合成，从而起抗菌作用。临床应用中罗红霉素吸收速率不受年龄的影响，不良反应少，毒性低，适合儿童感冒发烧时候服用，且老年人使用本品也不需调整剂量，安全性较高。
罗红霉素为白色或类白色的结晶性粉末，无臭、味苦，在水中几乎不溶；目前国内已上市的剂型为：片剂、胶囊剂、分散片、干混悬剂和颗粒剂。由于罗红霉素在放置的过程中吸湿后变粘稠，导致普通的片剂发生裂片及崩解度降低；胶囊剂中的内容物不崩解而成柱状，导致溶出偏低或变的缓慢，最终均导致了上述两种剂型的罗红霉素的溶出速率下降，从而导致生物利用度较差，未能达到令人满意的治疗效果。而分散片制剂，在水中可以快速分散，溶出快、生物利用度高，临床中对重症吞咽困难、意识低下的患者，婴幼儿和老人的服用提供了极大的方便。
实验发现：罗红霉素分散片制剂的开发过程中，存在以下关键性难题：提高罗红霉素溶解性；提高效期内制剂的分散均匀性和体外溶出行为的稳定性，保证生物利用度；改善口感，提高婴幼儿的临床依从性；在存放过程中分散均匀性延长，以及溶出度下降的问题。
中国专利cn104739792公开了一种罗红霉素分散片制备方法，将罗红霉素先与部分辅料共研，提高药物的亲水性，降低接触角，然后湿法制粒，制备罗红霉素分散片，水中快速分散均匀，有助于服用后人体的有效吸收，但未有涉及分散溶液口感的改善程度及效期内质量稳定性的问题。
中国专利cn105919960公开一种罗红霉素分散片及其制备方法，将罗红霉素与亲水性填充剂一水乳糖和甘露醇、超崩剂等辅料筛选出一定比例的处方组成，湿法制粒，制备成罗红霉素分散片，有效解决分散均匀性好，溶出度高、质量稳定的罗红霉素分散片及制备方法，同样未提交口感的改善程度。
中国专利cn103977016公开了一种复方罗红霉素分散片及其制备方法，将罗红霉素与辅料湿法制粒，过筛，再将颗粒包衣掩味后压片，虽然解决片剂的分散均匀性和口感，但制备工艺复杂，中间产品粒度控制要求严格，生产成本较高。
目前上市的分散片制剂，用于改善活性物质溶解性及改善口感，最常见的方法为添加表面活性以提高溶解性，添加矫味剂改善口感，但表面活性剂有一定的毒性，应用应慎重；另有采用高精化设备制备微囊、脂质体、固体分散体等技术改善溶解性和口感，但生产过程复杂、成本较高，稳定性储存过程中，分散均匀性和溶出度等关键指标易受环境因素影响变化，向着不利于产品质量的方向变化。
技术实现要素：
本发明的目的：提供一种罗红霉素分散片组合物及制备方法。
实验发现：将罗红霉素与羧甲淀粉钠制备成胶体溶液，可提高罗红霉素的溶解度，掩盖药物的苦味，降低贮存期间分散均匀性和溶出速率降低的问题。
羧甲淀粉钠在口服固体制剂处方中，一般选择2%-8%（w/w）的用量作为崩解剂使用，在片剂的制备过程中一般与其他辅料混合后直接压片或制粒后压片使用。然而本品试验开发过程中发现羧甲淀粉钠用量在8%-12%范围，且首先与纯化水配制成8%-12%浓度的半固体胶体，再与罗红霉素乙醇溶液制备成胶体溶液，具备显著提高罗红霉素溶解性和改善制剂口感的特效，再与填充剂玉米淀粉、微晶纤维素等辅料混合制粒，干燥，与胶态二氧化硅和硬脂酸镁混合压片，生产工艺便捷、易操作，且能够连续稳定生产，加速稳定性试验证明在40℃，rh75%±5%条件下放置6个月，产品质量稳定性保持良好。
本发明的技术方案是：
一种罗红霉素分散片，含有羧甲淀粉钠8%-12%及其他药用辅料，制备为质量百分比是8%-12%的羧甲淀粉钠透明状半固体胶体，罗红霉素与95%乙醇制备为质量百分比是50%-80%的罗红霉素乙醇溶液，然后二者混合均匀后，再与其他辅料混合，制粒，压片。
本发明所述罗红霉素分散片，含有罗红霉素21.7%-32.6%，羧甲淀粉钠8%-12%，玉米淀粉15%-22%，微晶纤维素36.4%-46.7%，胶态二氧化硅1%-3%，硬脂酸镁0.5%-1.0%，所述百分比为质量百分比，按下述方法制备：
步骤1.取处方量的羧甲淀粉钠与纯化水混合均匀，制备质量百分比为8%-12%的羧甲淀粉钠透明状半固体胶体；
步骤2.取处方量的罗红霉素与95%乙醇制备质量百分比为50%-80%的罗红霉素乙醇溶液；
步骤3.将步骤2所得罗红霉素乙醇溶液加入步骤1所得羧甲淀粉钠半固体胶体中，用高剪切混合乳化机搅拌均匀，制备成胶体溶液，备用；
步骤4.将处方量的玉米淀粉、微晶纤维素加入高效湿法混合制粒机中混合均匀，加入步骤3所得罗红霉素胶体溶液，混合均匀，制粒，沸腾流化床干燥，并对干燥后颗粒用φ1.5mm筛网整粒，备用；
步骤5.将步骤4所得干燥后的颗粒与胶态二氧化硅、润滑剂硬脂酸镁混合均匀，压片，铝塑包装。
优选的，本发明所述罗红霉素分散片单位剂量中，含有罗红霉素21.7%-32.6%，羧甲淀粉钠9%-11%，玉米淀粉16%-18%，微晶纤维素40.6%-45%，胶态二氧化硅2.0%，硬脂酸镁0.8%，所述百分比为质量百分比。
优选的，所述羧甲淀粉钠与纯化水配制质量百分比为9%-10%的溶液；罗红霉素溶解在95%的乙醇中，制备质量百分比为60%-70%的乙醇溶液。
本发明技术方案、实施例或对比例所述乙醇为95%乙醇。
本发明采用崩解剂羧甲淀粉钠遇水溶胀达自己原体积300倍的特殊性能，制备半固体胶体，然后将难溶性、带有苦味的活性物质罗红霉素乙醇溶液，采用高速均质机制备罗红霉素亲水性胶体溶液，大大提高了罗红霉素的溶解性；由于罗红霉素溶液分子镶嵌在溶胀体积的胶体内，在制成片剂后，罗红霉素溶解性显著提高，罗红霉素苦味得到有效掩盖，生产工艺简单易行，成本较低，提高了临床幼儿患者应用的依从性。
本发明所述采用羧甲淀粉钠与纯化水制备成质量百分比为8%-12%的半固体胶体，利用羧甲淀粉钠的吸水高膨胀的立体结构空间，与50%-80%的罗红霉素乙醇溶液混合均匀，罗红霉素分子会镶嵌在羧甲淀粉钠的膨胀后的立体空间内，罗红霉素的表面会形成一层均匀亲水胶体膜，提高了罗红霉素的溶解性，并大大降低了罗红霉素的苦味。
本发明所采用罗红霉素50%-80%高浓度的乙醇溶液，是利用罗红霉素在乙醇中的高溶解性，使其能够以分子的形式均匀分散在半固体胶体中，降低因乙醇用量增多破坏胶体空间的风险，从而达到掩味的效果。
本发明采用微晶纤维素作为罗红霉素胶体溶液固化载体，利用其高贮水能力，使罗红霉素胶体溶液快速固化，缩短固化干燥时间，有效提高了生产效率。
有益效果
本发明提供了一种罗红霉素分散片，有效增加了罗红霉素在水中的溶解性，提高其制剂在水中的溶出速率，并改善了口感，提高了临床患者应用的依从性。
本发明罗红霉素分散片存放过程中分散均匀性和溶解速率延迟的问题均得到了有效改善，且生产工艺简单易行，成本较低，大大提高了成品的市场竞争力。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
实施例1：处方：
按说明书技术方案所述制备方法制备1000片。
实施例2：处方：
按说明书技术方案所述制备方法制备1000片。
实施例3：处方：
按说明书技术方案所述制备方法制备1000片。
实施例4：处方：
按说明书技术方案所述制备方法制备1000片。
实施例5：处方：
按说明书技术方案所述制备方法制备1000片。
对比例1：一种罗红霉素分散片，其制备处方：
制备工艺：
步骤1.将处方量的聚维酮k30置于处方量的乙醇中，搅拌至完全溶解，再加入处方量的罗红霉素，搅拌至溶解完全溶解；
步骤2.步骤1所得，再与处方量的羧甲淀粉钠、玉米淀粉、微晶纤维素混合均匀，制粒；
步骤3.加入处方量的硬脂酸镁、胶态二氧化硅，混合均匀，压片。
对比例2：一种罗红霉素分散片，其制备处方
制备工艺：
步骤1.将处方量的罗红霉素与乙醇溶解完全，制备为60%罗红霉素的乙醇溶液；
步骤2.步骤1所得，再与处方量的羧甲淀粉钠、玉米淀粉、微晶纤维素混合均匀，制粒；
步骤3.加入处方量的硬脂酸镁、胶态二氧化硅，混合均匀，压片。
对比例3：一种罗红霉素分散片，其制备处方：
制备工艺：
将处方量罗红霉素、羧甲淀粉钠、玉米淀粉、微晶纤维素和胶态二氧化硅置于制粒机中混合20min，再加硬脂酸镁混合5min，出料，直接压片。
试验例1-体外溶出速率检测
分别取实施例1~5和对照例1~3产品，照溶出度与释放度测定法（《中国药典》2015年版四部通则0931第二法）测定，以1000ml水为溶出介质，转速50rpm，于5min、10min、15min、30min、45min、60min取样作为供试品，照高效液相色谱法（中国药典2015年版四部通则0512），以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.067mol/l磷酸二氢铵溶液（用三乙胺调节ph值至6.5）-乙腈（65：35）为流动相；检测波长为210nm；另取罗红霉素对照品适量，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.08mg的溶液。取对照品溶液及样品溶液精密量取20µl注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，结果见表1。
表1水介质中溶出速率测定桨法50rpmn=14
表1数据说明：实施例1~5产品较以聚维酮k30为增溶剂的对比例1样品，较以湿法制粒工艺或直压工艺制备的对比例2、对比例3样品，溶出速率均得到显著提高，从而证明采用该处方工艺能够有效提高制剂的体外溶出速率，改善活性成分罗红霉素的溶解性。
试验例2-口感检测
年龄在20-30岁的健康受试者80人（男56人，女24人），随机分为8组，分别口含实施例1~5、对照例1~3产品10秒，评价制剂的口感，结果见表2。
口感指标分为四类：
1级：口感良好≥8分；
2级：口感一般6分-8分；
3级：口感略苦4分-6分
4级：口感非常苦＜4分；
评判标准：每组样品以10位受试者中最低分作为最终结果，进行评价；
表2口感评价结果
表2数据说明实施例1~5产品的口感优于对比例1~3产品的口感。说明本发明所述技术方案改善了罗红霉素分散片的口感。
试验例3-稳定性试验
分别取实施例1~5、对比例1~3共铝塑包装产品各100片，置于恒温恒湿箱中，温度40℃±2℃，湿度rh75%±5%，分别于0月、第3月末、第6月末取样，依据标准检测分散均匀性和溶出度，结果见表3~表4。
【分散均匀性】照崩解时限检查法（《中国药典》2015年版四部通则0921），不锈钢丝网的筛孔内径为710μm，水温15～25℃，取供试品6片检测，应在3min内崩解并通过筛网。
【溶出度】依据《中国药典》2010年版二部罗红霉素分散片标准，照溶出度与释放度测定法第一法测定，以醋酸盐缓冲液（取0.04mol/l醋酸钠溶液，用冰醋酸调节ph值至5.5）900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经20min取样,以高效液相色谱法检测，计算每片的溶出速率，标示量限度≥80%。
表3第3月末产品相关数据汇总
表4第6月末产品相关数据汇总
表3~表4数据说明：实施例1~5产品、对比例1~3产品在加速试验条件下（40℃±2℃，rh75%±5%），放置6月：
分散均匀性：实施例1~5产品与0月比较均无明显变化，对比例1~3产品均有不同程度的延迟；
溶出度：实施例1~5产品与0月比较均无明显变化，对比例1~3产品显著降低，溶出度接近或低于限度值。