3D打印氯雷他定口崩片及其原料组合物和制备方法与流程

本发明涉及药物制剂
技术领域：
，特别是涉及一种3d打印氯雷他定口崩片及其原料组合物和制备方法。
背景技术：
：目前市售的氯雷他定片是采用传统的压片方法制备得到，一共有两个规格：10mg和5mg，其中10mg的适用人群是12岁以上，5mg的适用人群是2～12岁人群。然而，随着精准医疗技术的发展，对治疗方案提出了更高的要求，不仅在治疗方式上应针对患者病情对用药类型和治疗策略上应进行调整，在给药剂量上也应根据患者的体重等个体化差异进行调整。但目前常规氯雷他定片剂均是给定剂量规格，无法根据患者的体重等个体化差异条件，对每一片剂的有效剂量进行调整。技术实现要素：基于此，有必要针对上述问题，提供一种用于3d打印氯雷他定口崩片的原料组合物，采用此半固体组合物原料，以3d打印方式定制氯雷他定口崩片，能够灵活调整氯雷他定的活性剂量，以适应制备不同体重，不同剂量要求的氯雷他定口崩片的需求。一种用于3d打印氯雷他定口崩片的组合物，由固体成分和液体成分组成，所述固体成分主要由以下质量份的原料组成：所述液体成分为聚乙烯吡咯烷酮溶液，所述固体成分与所述液体成分的用量比为1000g固体成分:1600±160ml液体成分。上述用于3d打印氯雷他定口崩片的组合物，可直接用于半固体挤出型3d打印设备中，利用3d打印技术快速成型和数字化建模的特点，发挥3d打印技术在生产个体化、定制化的药物制剂方面的优势，据患者体重定制相应规格的氯雷他定口崩片，使患者用药量更精准，减少药物的不良反应；还可根据患者的口味定制片剂，提高患者尤其是儿童患者的顺应性。在其中一个实施例中，所述聚乙烯吡咯烷酮为pvpk30。在其中一个实施例中，所述聚乙烯吡咯烷酮溶液为6±0.6g/100ml的聚乙烯吡咯烷酮水溶液。且采用水作为溶剂，既可以减少有机溶剂的使用，避免溶剂残留问题，还可以在制剂挤出成型过程中，保证注射器内的半固体混合物不易干结堵塞。在其中一个实施例中，所述羧甲基淀粉钠的用量占所述固体成分总量的10±1wt％。在其中一个实施例中，所述甘露醇与所述乙基纤维素的质量比为0.5:(1±0.1)。本发明还公开了上述的用于3d打印氯雷他定口崩片的组合物的制备方法，包括以下步骤：按处方量称取氯雷他定、乙基纤维素和羧甲基淀粉钠，混合均匀，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，研匀为半固体状态，加入甘露醇，再根据需要加入矫味剂，研匀，即得。本发明还公开了一种3d打印氯雷他定口崩片的制备方法，包括以下步骤：取上述用于3d打印氯雷他定口崩片的原料组合物，装入到注射器中，在半固体挤出型3d打印机中打印出片剂，干燥，即得。在其中一个实施例中，按照以下参数条件进行3d打印：采用网格状打印模式进行打印，所述网格状打印模式的填充率为60±6％。本发明人在前期研究中发现，氯雷他定是一强疏水性药物，不易被水润湿，采用普通3d打印技术，通过处方及辅料的筛选和调整，其崩解时限依然难以满足要求，随后经过反复条件探索和实验筛选，发现可将制剂设计成网格状，从而改善崩解时限，可在药典规定的口崩片崩解时限内顺利崩解。在其中一个实施例中，按照以下参数条件进行3d打印：喷嘴直径为0.6±0.1mm，挤出线宽为0.6±0.1mm，层高为0.6±0.1mm，填充图案为线形，打印速度为6±1mm/s。本发明还公开了上述的3d打印氯雷他定口崩片的制备方法制备得到的氯雷他定口崩片。与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：本发明的一种用于3d打印氯雷他定口崩片的组合物，可直接用于半固体挤出型3d打印设备中，据患者体重等个性化需求定制相应规格的3d打印氯雷他定口崩片，使患者用药量更精准，减少药物的不良反应；还可根据患者的口味定制片剂，提高患者尤其是儿童患者的顺应性。并且该3d打印氯雷他定口崩片的制备方法简单、操作容易，易于推广使用。附图说明图1为实施例1中筛选得到最优处方和工艺得到口崩片照片。具体实施方式为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的
技术领域：
的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。以下实施例所用原料，如非特别说明，均为市售购得。实施例1氯雷他定口崩片处方及制备工艺筛选。一、对粘合剂型号的筛选1、方法。按照以下不同处方量称取氯雷他定、乙基纤维素、羧甲基淀粉钠(cms-na)，混匀，加入不同分子量的质量体积百分浓度为6％的pvp水溶液，研匀为半固体状态，再加入甘露醇研匀，根据需要选择加入或不加入矫味剂(在本实施例中未加入矫味剂)，即得用于3d打印氯雷他定口崩片的原料组合物。将上述半固体组合物装入到注射器中，在半固体挤出型3d打印机(散文科技，深圳，seven-medical)中打印出圆柱形片剂，常温干燥，即得3d打印氯雷他定口崩片。3d打印参数：圆柱形，直径8mm，高2.4mm；喷嘴直径0.6mm，挤出线宽0.6mm，层高0.6mm，填充图案为线形，填充率100％，打印速度6mm/s。将上述得到的3d打印氯雷他定口崩片(每处方选取6片)按照《中国药典》(2020版)方法，测试其平均崩解时限。2、结果。对三种分子量pvp进行筛选，结果如下表所示。表1.粘合剂型号的筛选处方1处方2处方3氯雷他定(g)1.51.51.5甘露醇(g)111乙基纤维素(g)222cms-na(g)0.50.50.56％pvpk16(ml)8--6％pvpk30(ml)-8-6％pvpk88(ml)--8性质不易挤出成形易挤出成形易挤出成形平均崩解时限(s)n69>4min注：n表示由于处方性质不适宜进行3d打印，最终未打印测试。结果显示，pvpk30和pvpk88均适用于3d打印，最终根据中国药典中口崩片的崩解时限要求，选择pvpk30作为粘合剂。二、粘合剂比例的筛选1、方法。按照以下不同处方，参照步骤一中方法，制备得到3d打印氯雷他定口崩片。2、结果。参照上述崩解时间测定方法，对四种比例的pvpk30进行筛选，结果如下表所示。表2.粘合剂比例的筛选处方1处方2处方3处方4氯雷他定(g)1.51.51.51.5甘露醇(g)1111乙基纤维素(g)2222cms-na(g)0.50.50.50.52％pvpk30(ml)8---4％pvpk30(ml)-8--6％pvpk30(ml)--8-8％pvpk30(ml)---8性质不易成形成形较差易成形易成形平均崩解时限(s)n5669160结果显示，随着pvpk30的比例增加，半固体组合物成形性变好，但平均崩解时限延长。综合考虑成形性和崩解时限等几个因素，选取6％的pvpk30作为粘合剂。三、崩解剂用量的筛选1、方法。按照以下不同处方，参照步骤一中方法，制备得到3d打印氯雷他定口崩片。2、结果。参照上述崩解时间测定方法，对四种比例的崩解剂cms-na进行筛选，结果如下表所示。表3.各辅料的比例注：以上％指该辅料占固体成分的质量百分比。表4.各辅料的用量上表中，表3为各辅料之间的比例，表4为根据比例折算后最终投料的辅料用量，先按照氯雷他定和cms-na占整个固体混合物的比例，确定二者的质量，剩下为乙基纤维素和甘露醇，再按两者的比例确定两者的质量。结果显示，随着cms-na的比例增加，需要增加粘合剂的用量，半固体组合物才具有较好的流动性和粘性，才能挤出成形，因此随着崩解剂比例的增加，粘合剂的用量也相应增加，平均崩解时限变化不大，选取的cms-na的用量为10％。四、甘乙比(甘露醇:乙基纤维素)的筛选1、方法。按照以下不同处方，参照步骤一中方法，制备得到3d打印氯雷他定口崩片。2、结果。参照上述崩解时间测定方法，对四种比例的甘露醇：乙基纤维素进行筛选，结果如下表所示。表5.各辅料的用量处方1处方2处方3处方4氯雷他定(g)1.51.51.51.5甘露醇(g)011.51.8乙基纤维素(g)321.51.2cms-na(g)0.50.50.50.56％pvpk30(ml)8888性质偏硬，难挤出易成形易成形易堵塞平均崩解时限(s)n6986.5n结果显示，对四种甘乙比(0，0.5:1，1:1，1.5:1)进行筛选，根据半固体组合物和崩解时限综合考虑，选取甘乙比0.5:1。五、网格状片剂填充率的选择1、方法。称取氯雷他定3g、乙基纤维素4g、羧甲基淀粉钠1g，混匀，加入6％pvpk3016ml，研匀为半固体状态，再加入甘露醇2g研匀，装入到注射器中，在半固体挤出型3d打印机中打印出圆柱形片剂，常温干燥，即得。3d打印参数：圆柱形，直径8mm，高2.4mm；喷嘴直径0.6mm，挤出线宽0.6mm，层高0.6mm，填充图案为线形，填充率见下表，打印速度6mm/s。2、结果。参照上述崩解时间测定方法，对四种网格填充率进行筛选，并且考虑到采用网格状打印方式，可能会对所得片剂的脆碎度产生影响，因此同时按照药典规定进行脆碎度评估，结果如下表所示。表6.填充率筛选结果处方1处方2处方3处方4填充率(％)100806040片重(mg)89.1570.5248.9027.72平均崩解时限(s)69523018脆碎度(％)0.40.50.70.9通过对四种填充率进行筛选，结果显示，随着填充率的减少，崩解时限逐渐缩短，符合药典中对口崩片崩解时限小于60s的要求；随着填充率的减少，脆碎度逐渐变大。因此，综合考虑片重、崩解时限和脆碎度的要求，选择片剂的填充率为60％。六、处方筛选结果。本发明人经过对处方的多种调整筛选后发现，由于氯雷他定是一种强疏水性药物，进行处方筛选后仍达不到中国药典中对口崩片崩解时限的要求，而通过将片剂设计为网格状，增加片剂与介质的接触面积，可缩短片剂的崩解时限，以符合制剂要求。最终确定用于3d打印氯雷他定口崩片的半固体组合物最佳处方为：氯雷他定3g、乙基纤维素4g、羧甲基淀粉钠1g，6％pvpk3016ml，甘露醇2g。配合上述半固体组合物打印得到口崩片的最佳工艺条件为：喷嘴直径0.6mm，挤出线宽0.6mm，层高0.6mm，填充图案为线形，填充率为60％，打印速度6mm/s。以上述方法得到的氯雷他定口崩片照片如图1所示。实施例2一种3d打印氯雷他定口崩片(规格：5mg)，通过以下方法制备得到：称取微粉化的氯雷他定3g、乙基纤维素4g、羧甲基淀粉钠1g，混匀，加入6％聚乙烯吡咯烷酮(pvpk30)溶液16ml，研匀为半固体状态，加入甘露醇2g研匀，再加入矫味剂0.1g研匀，即得半固体组合物。将上述半固体组合物装入到注射器中，在半固体挤出型3d打印机中，按照下述参数条件进行打印。打印参数：形状圆柱形，长直径8mm，短直径4mm，高2.4mm；喷嘴直径0.6mm，挤出线宽0.6mm，层高0.6mm，填充图案为线形，填充率60％，打印速度6mm/s。采用上述方法，即可制备得到规格为5mg的氯雷他定口崩片，常温干燥，即得。实施例3一种3d打印氯雷他定口崩片(规格：7mg)，通过以下方法制备得到：称取微粉化的氯雷他定3g、乙基纤维素4g、羧甲基淀粉钠1g，混匀，加入6％聚乙烯吡咯烷酮(pvpk30)溶液16ml，研匀为半固体状态，加入甘露醇2g研匀，再加入矫味剂0.1g研匀，即得半固体组合物。将上述半固体组合物装入到注射器中，在半固体挤出型3d打印机中，按照下述参数条件进行打印。打印参数：形状圆柱形，长直径8mm，短直径6mm，高2.4mm；喷嘴直径0.6mm，挤出线宽0.6mm，层高0.6mm，填充图案为线形，填充率60％，打印速度6mm/s。采用上述方法，即可制备得到规格为7mg的氯雷他定口崩片，常温干燥，即得。实施例4一种定制型氯雷他定口崩片的应用。1、用于医院药房某儿童2.5岁，女，体重15kg，过敏性鼻炎，医生开具处方口服氯雷他定2.6mg、一天一次。医院药房将预先调配好的用于3d打印氯雷他定口崩片的半固体组合物装入到注射器中，在半固体挤出型3d打印机根据氯雷他定剂量输入片剂尺寸(长直径4mm，短直径4mm，高1.8mm)按已预设的参数打印出所需规可的网格状片剂，常温干燥，即得。上述预先生产的氯雷他定3d打印半固体组合物处方为：氯雷他定300g、乙基纤维素400g、羧甲基淀粉钠100g、6％聚乙烯吡咯烷酮(pvpk30)1600ml、甘露醇200g、矫味剂10g研匀。3d打印参数为：形状圆柱形，喷嘴直径0.6mm，挤出线宽0.6mm，层高0.6mm，填充图案为线形，填充率60％，打印速度6mm/s。2、用于社会药房某儿童11岁，男，体重41kg，过敏性鼻炎，患儿应口服药物7mg、一天一次。患者家属可自行至社会药房购买，社会药房将预先调配好的用于3d打印氯雷他定口崩片的半固体组合物装入到注射器中，在半固体挤出型3d打印机根据氯雷他定剂量输入片剂尺寸(长直径8mm，短直径6mm，高2.4mm)按已预设的参数打印出所需规可的网格状片剂，常温干燥，即得。上述预先生产的氯雷他定3d打印半固体组合物处方为：氯雷他定300g、乙基纤维素400g、羧甲基淀粉钠100g、6％聚乙烯吡咯烷酮(pvpk30)1600ml、甘露醇200g、矫味剂10g研匀。3d打印参数：形状圆柱形，喷嘴直径0.6mm，挤出线宽0.6mm，层高0.6mm，填充图案为线形，填充率60％，打印速度6mm/s。该制剂为定制型片剂，不需要长途运输。按照中国药典(2020版)片剂脆碎度检查法对制剂进行脆碎度检查，该制剂脆碎度符合药典规定，说明该制剂能满足短途配送条件。以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。当前第1页12