一种枸橼酸铋钾片、制备方法及其应用与流程

[0001]
本发明属于药物领域，具体涉及一种枸橼酸铋钾片、制备方法及其应用。


背景技术：

[0002]
消化道系统疾病是常见病、多发病，在该系统疾病中尤其以胃及十二指肠的发病率最高，患病人数占世界人口的10％以上。胃肠道溃疡是当今影响人类健康的主要疾病之一，因此，寻找疗效好、价格低廉的抗溃疡药物是我国药物研发领域的热点。
[0003]
枸橼酸铋钾是一种不定组成的含铋复合物，为白色粉末，味咸，在水中极易溶解，在乙醇中溶解极微。枸橼酸铋钾经定量热水溶解后口服，经胃液水解后，可生成有效成分为胶体次枸橼酸铋的沉淀，形成弥漫型的保护层覆盖于溃疡面上，促进溃疡粘膜再生和溃疡愈合。
[0004]
现在国内枸橼酸铋钾片，通常采用湿法制粒后压片，湿法制粒工艺繁琐，得到的产品在口服进入胃液后，游离铋的含量偏高，安全性较差，且在胃中难以迅速形成胶体沉淀，与参比制剂在人工胃液中胶体沉降情况相比，差别很大，临床上不利于胶体沉降在溃疡面，促进溃疡粘膜再生和溃疡愈合，导致临床疗效差异大。


技术实现要素：

[0005]
针对现有技术中存在的上述不足，本发明的目的在于提供一种枸橼酸铋钾片、制备方法及其应用，以解决现有国内枸橼酸铋钾片存在的产品安全性较差，在胃中难以迅速形成胶体沉淀的问题。
[0006]
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
[0007]
第一方面，本发明提供了一种枸橼酸铋钾片，以所述枸橼酸铋钾片的总质量为100％计，所述枸橼酸铋钾片包括如下质量百分含量的成分：
[0008][0009]
优选的是，以所述枸橼酸铋钾片的总质量为100％计，所述枸橼酸铋钾片包括如下质量百分含量的成分：
[0010][0011]
上述任一方案优选的是，所述填充剂包括玉米淀粉、微晶纤维素、甘露醇、乳糖中的至少一种。
[0012]
上述任一方案优选的是，所述崩解剂包括羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的至少一种。
[0013]
上述任一方案优选的是，所述粘合剂包括羟丙基纤维素、聚维酮k30、预胶化淀粉中的至少一种。
[0014]
上述任一方案优选的是，所述润滑剂包括滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶中的至少一种。
[0015]
本发明提供的枸橼酸铋钾片丰富了枸橼酸铋钾制剂的种类，与参比制剂相比具有良好的相似性，游离铋含量低，安全性高，能够在胃液中迅速形成胶体沉淀，形成胶体的情况与参比制剂一致，在临床应用上更有利于保护溃疡面。
[0016]
第二方面，本发明提供了一种根据第一方面所述的枸橼酸铋钾片的制备方法，包括如下步骤：
[0017]
按配方量称取枸橼酸铋钾、填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂；
[0018]
将所述枸橼酸铋钾、填充剂、粘合剂和崩解剂于混合机中混合，得到第一混合物；
[0019]
向所述第一混合物中加入所述润滑剂，于混合机中继续混合，得到第二混合物；
[0020]
采用压片机将所述第二混合物压制成片，得到枸橼酸铋钾片。
[0021]
优选的是，所述混合机为三维混合机。
[0022]
上述任一方案优选的是，在所述得到第一混合物的步骤中，混合时间为10min～30min。
[0023]
上述任一方案优选的是，在所述得到第二混合物的步骤中，混合时间为1min～10min。
[0024]
上述任一方案优选的是，所述压片机为旋转压片机。
[0025]
上述任一方案优选的是，在所述采用压片机将所述第二混合物压制成片，得到枸橼酸铋钾片的步骤中，控制片硬度为3kg～8kg。
[0026]
上述任一方案优选的是，在所述采用压片机将所述第二混合物压制成片，得到枸橼酸铋钾片的步骤后，还包括：对枸橼酸铋钾片进行包衣，控制包衣层增重1％～3％。
[0027]
本发明提供的枸橼酸铋钾片的制备方法中，采用干粉末直压制片工艺，能够保证产品质量，重现性好，工艺简单，收率高，制备得到的枸橼酸铋钾片游离铋含量低，安全性高，与参比制剂相比，具有良好的相似性，在胃液中能够迅速形成胶体沉淀，在临床应用上更有利于保护溃疡面。
[0028]
第三方面，本发明提供了一种根据第一方面所述的枸橼酸铋钾片在制备治疗胃肠
道溃疡的药物中的应用。
具体实施方式
[0029]
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0030]
除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的实验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；以下实施例中所用的原材料、仪器和设备等，均可通过市场购买获得或者可通过现有方法获得；所述实验试剂用量，如无特殊说明，均为常规实验操作中试剂用量；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
[0031]
第一方面，本发明实施例提供了一种枸橼酸铋钾片，以所述枸橼酸铋钾片的总质量为100％计，所述枸橼酸铋钾片包括如下质量百分含量的成分：
[0032][0033]
本发明实施例在研发过程中发现，不当的处方制备的样品硬度达不到要求，有松片现象，不易成型，成品片剂崩解时间过长，片剂不稳定容易潮解。而在本发明实施例配方下，制备得到的成品片剂克服了上述缺陷，如果改变其中任一组分的含量都会改变成品片剂的性能。
[0034]
本发明实施例提供的枸橼酸铋钾片丰富了枸橼酸铋钾制剂的种类，剂量准确，片剂内药物含量差异较小，服用、携带、运输等较方便，游离铋含量低，安全性高，与参比制剂相比，具有良好的相似性，能够在胃液中迅速形成胶体沉淀，形成胶体的情况与参比制剂一致，在临床应用上更有利于保护溃疡面。
[0035]
进一步地，以所述枸橼酸铋钾片的总质量为100％计，所述枸橼酸铋钾片包括如下质量百分含量的成分：
[0036][0037][0038]
本发明实施例对枸橼酸铋钾片辅料进一步优化，玉米淀粉作为填充剂，羧甲基淀
粉钠作为崩解剂，使得枸橼酸铋钾片可压性好，容易成型，片剂稳定，能够快速崩解。
[0039]
进一步地，所述填充剂包括玉米淀粉、微晶纤维素、甘露醇、乳糖中的至少一种，优选地，所述填充剂包括玉米淀粉、微晶纤维素中的至少一种。
[0040]
进一步地，所述崩解剂包括羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的至少一种，优选地，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠。
[0041]
进一步地，所述粘合剂包括羟丙基纤维素、聚维酮k30、预胶化淀粉中的至少一种，优选地，所述粘合剂包括聚维酮k30、羟丙基纤维素中的至少一种。
[0042]
进一步地，所述润滑剂包括滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶中的至少一种，优选地，所述润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉中的至少一种。
[0043]
第二方面，本发明实施例提供了一种根据第一方面所述的枸橼酸铋钾片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
[0044]
(1)按配方量称取枸橼酸铋钾、填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂；
[0045]
(2)将所述枸橼酸铋钾、填充剂、粘合剂和崩解剂于混合机中混合，得到第一混合物；
[0046]
(3)向所述第一混合物中加入所述润滑剂，于混合机中继续混合，得到第二混合物；
[0047]
(4)采用压片机将所述第二混合物压制成片，得到枸橼酸铋钾片。
[0048]
本发明实施例提供的枸橼酸铋钾片的制备方法，克服了传统湿法制粒中得到的产品安全性差，在胃中难以迅速形成胶体沉淀且制备工艺繁琐的缺陷，采用干粉末直压制片工艺，重现性好，工艺简单，收率高，制备得到的枸橼酸铋钾片游离铋含量低，安全性高，与参比制剂相比，具有良好的相似性，在胃液中能够迅速形成胶体沉淀，在临床应用上更有利于保护溃疡面。
[0049]
进一步地，所述混合机为三维混合机。
[0050]
进一步地，在步骤(2)中，混合时间为10min～30min，例如混合时间可以为10min、15min、20min、25min、或30min等。
[0051]
进一步地，在步骤(3)中，混合时间为1min～10min，例如混合时间可以为1min、2min、3min、4min、5min、6min、7min、8min、9min或10min等。
[0052]
进一步地，所述压片机为旋转压片机。
[0053]
进一步地，在步骤(4)中，控制片硬度为3kg～8kg，例如片硬度可以为3kg、4kg、5kg、6kg、7kg或8kg等。
[0054]
进一步地，在步骤(4)后，还包括，对枸橼酸铋钾片进行包衣，控制包衣层增重1％～3％，例如包衣层增重1％、2％或3％等。包衣液可以选择任何一种常规包衣液，例如包衣液可以为含5％～12％(w/w)的欧巴代包衣液。片剂质量更稳定，为干燥固体，可借包衣对活性成分加以保护，光线、空气、水分等对片剂稳定性影响较小。
[0055]
本发明实施例的枸橼酸铋钾片的制备方法的优选步骤包括：
[0056]
(1)按配方量称取枸橼酸铋钾、玉米淀粉、聚维酮k30、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁；
[0057]
(2)将所述枸橼酸铋钾、玉米淀粉、聚维酮k30和羧甲基淀粉钠于三维混合机中混合均匀，混合时间为10min～30min，得到第一混合物；
[0058]
(3)向所述第一混合物中加入所述硬脂酸镁，于三维混合机中继续混合，混合时间
为1min～10min；得到第二混合物；
[0059]
(4)采用旋转压片机将所述第二混合物压制成片，控制片硬度为3～8kg，得到枸橼酸铋钾片。
[0060]
第三方面，本发明实施例提供了一种根据第一方面所述的枸橼酸铋钾片在制备治疗胃肠道溃疡的药物中的应用。
[0061]
本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。
[0062]
实施例1
[0063]
枸橼酸铋钾片规格为120mg/片(以bi2o3计)，包括如下质量百分含量的成分：
[0064]
名称重量比例(％)作用枸橼酸铋钾75％活性成分玉米淀粉13％填充剂聚维酮k306％粘合剂羧甲基淀粉钠5％崩解剂硬脂酸镁1％润滑剂
[0065]
制备工艺为干粉末直压制片工艺，包括如下步骤：
[0066]
(1)按配方量称取枸橼酸铋钾、玉米淀粉、聚维酮k30、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁；
[0067]
(2)将所述枸橼酸铋钾、所述玉米淀粉、所述聚维酮k30、所述羧甲基淀粉钠于三维混合机中混合均匀，混合时间为20min，得到第一混合物；
[0068]
(3)向所述第一混合物中加入所述硬脂酸镁，于三维混合机中继续混合，混合时间为5min；得到第二混合物；
[0069]
(4)采用旋转压片机将所述第二混合物压制成片，控制片硬度为5kg，得到枸橼酸铋钾片。
[0070]
实施例2
[0071]
枸橼酸铋钾片规格为120mg/片(以bi2o3计)，包括如下质量百分含量的成分：
[0072][0073][0074]
制备工艺为干粉末直压制片工艺，包括如下步骤：
[0075]
(1)按配方量称取枸橼酸铋钾、玉米淀粉、聚维酮k30、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁；
[0076]
(2)将所述枸橼酸铋钾、所述玉米淀粉、所述聚维酮k30、所述羧甲基淀粉钠于三维混合机中混合均匀，混合时间为30min，得到第一混合物；
[0077]
(3)向所述第一混合物中加入所述硬脂酸镁，于三维混合机中继续混合，混合时间
为5min；得到第二混合物；
[0078]
(4)采用旋转压片机将所述第二混合物压制成片，控制片硬度为3kg，得到枸橼酸铋钾片。
[0079]
实施例3
[0080]
枸橼酸铋钾片规格为120mg/片(以bi2o3计)，包括如下质量百分含量的成分：
[0081]
名称重量比例(％)作用枸橼酸铋钾72％活性成分玉米淀粉17％填充剂聚维酮k304％粘合剂羧甲基淀粉钠6％崩解剂硬脂酸镁1％润滑剂
[0082]
制备工艺为干粉末直压制片工艺，包括如下步骤：
[0083]
(1)按配方量称取枸橼酸铋钾、玉米淀粉、聚维酮k30、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁；
[0084]
(2)将所述枸橼酸铋钾、所述玉米淀粉、所述聚维酮k30、所述羧甲基淀粉钠于三维混合机中混合均匀，混合时间为10min，得到第一混合物；
[0085]
(3)向所述第一混合物中加入所述硬脂酸镁，于三维混合机中继续混合，混合时间为10min；得到第二混合物；
[0086]
(4)采用旋转压片机将所述第二混合物压制成片，控制片硬度为6kg，得到枸橼酸铋钾片。
[0087]
实施例4
[0088]
枸橼酸铋钾片规格为120mg/片(以bi2o3计)，包括如下质量百分含量的成分：
[0089]
名称重量比例(％)作用枸橼酸铋钾60％活性成分玉米淀粉25％填充剂聚维酮k304％粘合剂羧甲基淀粉钠8％崩解剂硬脂酸镁3％润滑剂
[0090]
制备工艺为干粉末直压制片工艺，包括如下步骤：
[0091]
(1)按配方量称取枸橼酸铋钾、玉米淀粉、聚维酮k30、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁；
[0092]
(2)将所述枸橼酸铋钾、所述玉米淀粉、所述聚维酮k30、所述羧甲基淀粉钠于三维混合机中混合均匀，混合时间为25min，得到第一混合物；
[0093]
(3)向所述第一混合物中加入所述硬脂酸镁，于三维混合机中继续混合，混合时间为5min；得到第二混合物；
[0094]
(4)采用旋转压片机将所述第二混合物压制成片，控制片硬度为4kg，得到枸橼酸铋钾片。
[0095]
实施例5
[0096]
枸橼酸铋钾片规格为120mg/片(以bi2o3计)，包括如下质量百分含量的成分：
[0097][0098][0099]
制备工艺为干粉末直压制片工艺，包括如下步骤：
[0100]
(1)按配方量称取枸橼酸铋钾、玉米淀粉、聚维酮k30、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁；
[0101]
(2)将所述枸橼酸铋钾、所述玉米淀粉、所述聚维酮k30、所述羧甲基淀粉钠于三维混合机中混合均匀，混合时间为25min，得到第一混合物；
[0102]
(3)向所述第一混合物中加入所述硬脂酸镁，于三维混合机中继续混合，混合时间为7min；得到第二混合物；
[0103]
(4)采用旋转压片机将所述第二混合物压制成片，控制片硬度为5kg，得到枸橼酸铋钾片。
[0104]
对比例1
[0105]
枸橼酸铋钾片规格为120mg/片(以bi2o3计)，包括如下质量百分含量的成分：
[0106]
名称重量比例(％)作用枸橼酸铋钾75％活性成分玉米淀粉13％填充剂聚维酮k306％粘合剂羧甲基淀粉钠5％崩解剂硬脂酸镁1％润滑剂
[0107]
制备工艺为湿法制粒后制片工艺，包括如下步骤：
[0108]
(1)按配方量称取枸橼酸铋钾、玉米淀粉、聚维酮k30、羧甲基淀粉钠；
[0109]
(2)湿法制粒：将聚维酮k30溶于纯化水中，聚维酮k30溶液的浓度为5％，然后将枸橼酸铋钾、玉米淀粉、羧甲基淀粉钠加入至湿法制粒机中进行混合，然后在湿法制粒机中加入上述浓度为5％的聚维酮k30溶液进行混合，制备软性材料，30目筛制粒，之后后采用流化床对湿颗粒进行干燥，干燥至水份≤2.0％，之后采用30目筛网筛整粒。
[0110]
(3)总混：将步骤(2)中得到的整粒与配方量的硬脂酸镁置于三维混合机中混合均匀，混合时间为15min，得到混合物。
[0111]
(4)压片：采用旋转压片机将步骤(3)中得到混合物压制成片，控制片硬度为5kg，得到枸橼酸铋钾片。
[0112]
枸橼酸铋钾片性质的考察：
[0113]
人工胃液的配制：称取16.4ml稀盐酸、800ml水和10g胃蛋白酶，混合均匀，然后加水稀释至1000ml，搅拌均匀后，得到人工胃液，其中稀盐酸是234ml浓盐酸加水稀释至1000ml，得到含hcl为9.5％～10.5％的稀盐酸。以下性质考察实验中人工胃液的配制均按
照此方法配制。
[0114]
参比制剂：枸橼酸铋钾片，生产厂家：西班牙上市，持证商为tora laboratories s.l，商品名为gastrodenol，规格：120mg(以bi2o3计)，以下所述参比制剂均指该制剂。
[0115]
(1)胶体形成时间和沉降速度的考察
[0116]
称取实施例1-5、对比例1制备得到的枸橼酸铋钾片于50ml人工胃液中，铋的浓度为110mg/50ml，搅拌5min使其分散均匀，采用量筒进行静置，观察液面高度随时间的变化趋势；参照中国药典2015版标准《胶体果胶铋》标准中胶体稳定性的考察，我们对枸橼酸铋钾片在人工胃液作用下进行了胶体形成时间和沉降速度的考察，结果见表1。
[0117]
参比制剂：枸橼酸铋钾片，生产厂家：西班牙上市，持证商为tora laboratories s.l，商品名为gastrodenol，规格：120mg(以bi2o3计)。称取上述枸橼酸铋钾片于50ml人工胃液中，铋的浓度为110mg/50ml，搅拌5min使其分散均匀，采用量筒进行静置，观察液面高度随时间的变化趋势；参照中国药典2015版标准《胶体果胶铋》标准中胶体稳定性的考察，我们对枸橼酸铋钾片在人工胃液作用下进行了胶体形成时间和沉降速度的考察，结果见表1。
[0118]
表1实施例1-5、对比例1与参比制剂的50ml人工胃液测定结果
[0119][0120]
结论：通过对实施例1-5、对比例1制备的枸橼酸铋钾片与参比制剂在人工胃液作用下胶体形成时间和沉降速度的比较可知，实施例1-5制备的枸橼酸铋钾片在人工胃液作用下形成胶体的时间和胶体沉降速度与参比制剂一致；对比例1制备的枸橼酸铋钾片在人工胃液作用下形成胶体的时间和胶体沉降速度与参比试剂相比差异较大，形成胶体的时间缓慢，胶体沉降速度慢。
[0121]
(2)胶体粘度的测定：
[0122]
步骤(1)，样品制备：选取实施例1制备的3片枸橼酸铋钾片(每片铋含量为110mg)置于烧杯中，加入300ml人工胃液，搅拌使其全部溶解，37℃水浴中静置2h待其分层，然后转移至分液漏斗静置10min，待其分层后，分离出位于下层的胶体溶液，得到胶体溶液；
[0123]
步骤(2)，称取20ml的胶体溶液，依据2020年版《中国药典》四部通则0633第三法旋转粘度计法，采用粘度计0号转子，在转速为60rpm/min的条件下，测定胶体溶液的粘度。
[0124]
同理：按照步骤(1)和(2)，在不加入枸橼酸铋钾片的情况下，制备空白溶液，并测定空白溶液的粘度。
[0125]
按照上述方法测定实施例2-5和对比例1制备的枸橼酸铋钾片以及参比制剂在人工胃液作用下形成的胶体溶液的粘度，测定结果如表2所示。
[0126]
表2实施例1-5、对比例1与参比制剂的300ml人工胃液测定结果
[0127][0128]
其中，空白溶液的粘度值为1.14mpa
·
s。
[0129]
由上表可知，实施例1-5制备的枸橼酸铋钾片在人工胃液作用下形成的胶体的粘度大于参比制剂，且远远大于对比例1。含枸橼酸铋钾制剂的胶体粘度可以反映出药物的胶体特性，药物的粘度越大，胶体溶液的胶体特性越好，在胃黏膜上形成的保护膜越牢固，对糜烂面和溃疡灶的保护作用越强。因此，可以看出实施例1-5制备的枸橼酸铋钾片临床疗效远远优于对比例1。
[0130]
(3)游离铋含量的测定
[0131]
步骤(1)，制备供试品溶液：称取实施例1制备的1片枸橼酸铋钾片(铋含量约为110mg)，采用溶出仪小杯法装置，以人工胃液100ml为介质，转速为每分钟50～75转，30～60分钟时取样10ml，取样后，加入离心机中，离心机的转速为每分钟5000转，离心时间为5分钟，离心后，量取上清液5ml，用2％硝酸溶液稀释至10ml，得到供试品溶液1。
[0132]
步骤(2)，制备对照溶液：量取铋标准溶液，用2％硝酸溶液分别稀释成含铋0、5ppm、10ppm、15ppm、20ppm、25ppm的不同浓度溶液，得到对照溶液。
[0133]
步骤(3)，游离铋含量的测定：按照原子吸收分光光度法在223.0nm波长处分别测定对照溶液的吸光度，以吸光度(y)为纵坐标，浓度(x)为横坐标，绘制出标准曲线，得到铋的线性方程，y＝0.0199x+0.0086，r＝0.9995；按照上述原子吸收分光光度法在223.0nm波长处测试供试品溶液的吸光度，根据标准曲线的线性方程计算出供试品溶液中游离铋的浓度，进而计算出所述含铋制剂中游离铋的含量。
[0134]
在步骤(2)中铋标准溶液型号为：50ml/瓶，元素符号：bi，产品编号：gsb04-1719-2004，介质及浓度：1.5mol/lhno3(1.5摩尔/升硝酸)，质量浓度：1000μg/ml。
[0135]
按照上述方法测定实施例2-5和对比例1制备的枸橼酸铋钾片以及参比制剂在人工胃液作用下游离铋的含量，测定结果如表3所示。
[0136]
表3实施例1-5、对比例1与参比制剂的100ml人工胃液测定结果
[0137][0138]
注：表中检测结果为：每片枸橼酸铋钾片(铋含量为110mg)中含游离铋的量。
[0139]
计算公式：
[0140][0141]
其中，m为含铋制剂中游离铋的含量(mg)，具体为每片枸橼酸铋钾片中游离铋的含
量，c为供试品溶液中游离铋的浓度(μg/ml)，v为稀释后的总体积，为2*100＝200(ml)。
[0142]
由表3数据可以看出，实施例1-5的枸橼酸铋钾片在人工胃液作用下游离铋含量与参比制剂一致，含量较低，安全性高；对比例1的枸橼酸铋钾片在人工胃液作用下游离铋含量远远高于实施例和参比制剂，安全性差。
[0143]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。