6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸在制备防治银屑病药物中的应用的制作方法

6
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重氮
‑5‑
氧代
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l
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正亮氨酸在制备防治银屑病药物中的应用
技术领域
1.本发明涉及医药技术领域，更具体地说，它涉及6
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重氮
‑5‑
氧代
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l
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正亮氨酸在制备防治银屑病药物中的应用。


背景技术：

[0002]6‑
重氮
‑5‑
氧代
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l
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正亮氨酸(简称don)是一种谷氨酰胺拮抗剂，由于其与谷氨酰胺的相似性，don可以进入其催化中心并通过共价结合或烷基化来抑制其活，可以非常广谱且有效的抑制以谷氨酰胺为底物的多种酶的活性。目前，该化合物有研究用于肿瘤等疾病的治疗。
[0003]
银屑病又名“牛皮癣”，是一种常见并易复发的慢性炎症性皮肤病，基本损害为红色丘疹或斑块，上覆银白色鳞屑，可发生于任何部位，但以四肢伸侧和头皮为多见。病程日久，顽固难治。该病发病比例较高，约占皮肤科门诊的5％～6％。男性患病率高于女性，女性比男性发病高峰早10年。本病的病因及发病机理尚未完全明确，但主要与遗传、病毒和细菌感染、代谢障碍、内分泌机能障碍、神经精神障碍和免疫功能紊乱有关。
[0004]
然而，目前尚未有文献报道don在银屑病防治中的作用。因此，研究一种新的银屑病代谢干预方法为银屑病的治疗提供有效措施具有重大意义。


技术实现要素：

[0005]
有鉴于此，本发明的目的是提供6
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重氮
‑5‑
氧代
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l
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正亮氨酸在制备防治银屑病药物中的应用。
[0006]
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：6
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重氮
‑5‑
氧代
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l
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正亮氨酸在制备防治银屑病药物中的应用。
[0007]
优选的，所述6
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重氮
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氧代
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l
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正亮氨酸在制备抑制银屑病炎症局部免疫反应的药物中的应用。
[0008]
优选的，所述6
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重氮
‑5‑
氧代
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l
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正亮氨酸在制备抑制银屑病脾脏炎性免疫反应的药物中的应用。
[0009]
优选的，所述6
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重氮
‑5‑
氧代
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l
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正亮氨酸在制备抑制银屑病皮肤炎症部位促炎因子表达的药物中的应用。
[0010]
优选的，所述6
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重氮
‑5‑
氧代
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l
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正亮氨酸的化学结构如下：
[0011][0012]
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0013]
本发明提供了6
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重氮
‑5‑
氧代
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l
‑
正亮氨酸的新用途，通过实验对比发现，don代谢干预后的银屑病病变处皮肤增厚明显减少，免疫细胞的浸润减少，don能够有效抑制炎症局部免疫反应；同时，don缓解了银屑病脾脏肿大现象，对银屑病的炎性免疫反应也进行了有
效抑制；通过检测银屑病皮肤炎症部位促炎因子的表达，don也抑制了此类基因的表达，don有效减轻了银屑病的症状。
附图说明
[0014]
此处所说明的附图用来提供对本发明实施例的进一步理解，构成本申请的一部分，并不构成对本发明实施例的限定。在附图中：
[0015]
图1是本发明实施例中he染色检测皮肤增厚效果对比图；
[0016]
图2是本发明实施例中表皮厚度对比示意图；
[0017]
图3是本发明实施例中真皮厚度对比示意图；
[0018]
图4是本发明实施例中脾脏抑制对比示意图；
[0019]
图5是本发明实施例中脾脏重量对比示意图；
[0020]
图6是本发明实施例中皮肤炎症部位的促炎因子il17a、tnfa和il
‑
6的表达情况示意图。
具体实施方式
[0021]
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例和附图1
‑
6，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
[0022]
实施例：6
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重氮
‑5‑
氧代
‑
l
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正亮氨酸在制备防治银屑病药物中的应用
[0023]
干预方法：选取8周龄balb/c小鼠，皮下注射il
‑
23细胞因子(1ug/只/天)，连续4天，诱导银屑病模型。将don溶解于pbs中，用1ml注射器在诱导银屑病模型的炎症部位皮下注射don，剂量为don(2mg/kg体重/天)，连续给药4天，检测治疗效果。
[0024]
实验检测结果如下：
[0025]
如图1所示，il
‑
23成功诱导了小鼠银屑病的发生：表现为表皮和真皮增厚，免疫细胞浸润增多。免疫细胞的浸润所增强的皮肤炎症反应，是导致银屑病发生发展的关键原因。在用don治疗后，可以看到表皮和真皮的厚度明显减轻，接近健康对照组，同时免疫细胞的浸润也大幅减少。这一结果显示，don的治疗极大的缓解了银屑病小鼠皮肤的局部炎症。
[0026]
如图2所示，健康对照(pbs)、银屑病组(il
‑
23)和治疗组(il
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23+don)的表皮加真皮厚度测量统计。表皮加真皮厚度反映了皮肤的炎症严重程度。厚度越厚，则表面皮肤局部炎症越强。从统计结果可以看出，don治疗组的表皮加真皮厚度明显小于银屑病组，因此don治疗抑制了皮肤的炎症反应。***p<0.001。
[0027]
如图3所示，健康对照(pbs)、银屑病组(il
‑
23)和治疗组(il
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23+don)的表皮厚度测量统计。表皮的厚度反映了由于皮肤炎症所造成的角质化增厚情况。炎症越强，表皮角质化增厚越明显。从统计结果来看，don治疗组的表皮角质化比银屑病组明显减轻。因此，don有效的改善了银屑病的症状。***p<0.001。
[0028]
如图4所示，健康对照(pbs)、银屑病组(il
‑
23)和治疗组(il
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23+don)的小鼠脾脏情况。银屑病除了造成皮肤局部炎症，严重情况下，由局部炎症所产生的促炎细胞因子还会进一步导致身体整体炎症水平增加。作为重要的淋巴器官，脾脏的大小体现了小鼠整体炎症水平的高低。从结果可以看出，银屑病小鼠组脾脏明显大于健康对照组，而don治疗之后，
脾脏明显减小。这一结果显示，don治疗不止减轻了银屑病小鼠的皮肤局部炎症，还缓解了小鼠的整体炎症水平。
[0029]
如图5所示，健康对照(pbs)、银屑病组(il
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23)和治疗组(il
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23+don)的小鼠脾脏重量统计。随着小鼠整体炎症水平的升高，多种免疫细胞会向脾脏迁移，而脾脏自身的免疫细胞也会增殖，从而导致脾脏增大以及重量的增加。脾脏越大，则脾脏重量越大，整体炎症水平越高。从结果来看，don治疗缓解了免疫细胞向脾脏的迁移，从而使银屑病小鼠的脾脏恢复到接近健康对照水平。***p<0.001。
[0030]
如图6所示，健康对照(pbs)、银屑病组(il
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23)和治疗组(il
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23+don)的小鼠炎症皮肤组织中细胞因子的表达情况。造成银屑病小鼠皮肤局部炎症的促炎细胞因子有多种，其中最关键的有il
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17a，tnf
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α和il
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6。这些促炎因子表达水平越高，则表面皮肤的局部炎症水平越强。定量pcr技术检测三种促炎因子的mrna表达水平。结果显示，don治疗有效抑制了这三种促炎因子的表达水平。因此，don通过抑制促炎因子的表达，而抑制了皮肤局部炎症反应，有效减轻了银屑病小鼠的症状。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，ns：无统计学差异。
[0031]
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。