治疗牙周疾病的免疫反应调节剂的制作方法

专利名称：治疗牙周疾病的免疫反应调节剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及牙周病症的治疗或预防方法。特别的，本发明包括免疫反应调节剂化合物治疗和预防牙周疾病的新用途。优选的免疫反应调节剂选自包括咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、6，7-稠合的环烷基咪唑并吡啶胺、咪唑并二氮杂萘胺、噁唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺和1，2-桥连咪唑并喹啉胺的免疫反应调节剂。
背景技术：
牙周疾病或牙周炎是可导致支撑牙齿的硬组织和软组织都被破坏的炎性疾病，近来还被推定为心血管疾病的危险因子。Beck等＂DentalInfections and atherosclerosis＂，American Heart Journal，13S528-533(1999)。据估计，在美国目前正接受更严重形式的这类疾病治疗的人在一千万人以上，每年的治疗费用大约80亿美元。
临床上，牙周炎是牙周组织的炎症，将导致牙龈的发炎并可能导致牙槽骨的吸收以及牙龈的退化。牙龈的退化将导致牙周韧带暴露，从而允许微生物侵犯和破坏韧带。
一些基本种类的细菌感染对引发宿主炎症反应起重要作用，宿主炎症反应是造成组织破坏并最终导致牙损失的原因。Zambon，J.J.，＂Periodontal Disease，Microbial Factors＂，Ann.Periodontol.，1879-825(1996)。和该疾病相关的主要病原体已被确定，它们包括牙龈卟啉菌(Porphyromonas gingivalis)、福赛类杆菌(Bacteroides forsythus)和放线共生放线杆菌(Actinobacillus actinomycetemcomitans)。尽管就发病机理的本质而言，细菌单独不足以致病。宿主因素如遗传的易患病的体质和环境因素如吸烟被认为平等地影响疾病的发作和恶化。
牙周炎的形式包括早期发作性牙周炎(EOP)，慢性成人性牙周炎(AP)和难控制的牙周炎(RP)。局部青少年牙周炎是EOP的一种，它发生于另外看起来健康的青少年，并且与放线共生放线杆菌感染相关。“慢性成人性牙周炎”通常和福赛类杆菌、牙龈卟啉菌、许多革兰氏阴性非糖解(asaccharolytic)杆菌及口腔螺旋菌相关。它通常发生于35岁以上的患者。临床上，它类似伴随于快速进行性牙周炎的急性坏死性溃疡龈炎。在短短六个月内患者将丢失9～12毫米牙龈附着。
当前治疗牙周疾病的方法不外乎机械的方法和本质上是外科的方法，通常包括剥刮和牙根整平以移去结石沉积物。然而机械的治疗方法并不能影响潜在的病因。抗生素也被用作辅助治疗手段，Loesche等，＂Treatment paradigms in periodontal disease＂，Compend.Contin.EducDental，18(3)221-6，228-30(1997)。不幸的是结果总是令人沮丧的，因为抗生素并不能消灭造成炎症因素的细菌，患者将遭受再感染。
相应的，不断地需要针对牙周疾病的新的、有效的治疗和预防措施。本发明正是针对这个需要。
发明概述本发明提供牙周病症的治疗或预防方法，包括将治疗有效量的免疫反应调节剂(IRM)化合物直接施用于患牙周病症的患者的牙周组织。优选的IRM化合物选自咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、6，7-稠合的环烷基咪唑并吡啶胺、咪唑并二氮杂萘胺、噁唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺和1，2-桥连咪唑并喹啉胺。
附图简述

图1是牙周的剖析示意图；图2是显示被感染小鼠的菌斑内牙龈卟啉菌比例的图；图3是显示被感染小鼠的骨损失的图4a是治疗前狗的出血指数、牙龈指数和探诊深度的示意图；图4b是治疗两周后狗的出血指数、牙龈指数和探诊深度的示意图。
发明详述本发明公开提供了使用免疫反应调节剂(IRM)化合物治疗或预防口腔病症如牙周疾病的方法。如这里所用的“免疫反应调节剂化合物”是指促使从造血细胞包括树突细胞和/或单核细胞/巨噬细胞中产生一个或多个细胞因子如干扰素(α)、肿瘤坏死因子和白细胞间素-12的化合物。这样的化合物的例子包括CpG低聚核苷酸、脂多糖、聚肌苷酸多聚胞苷酸络合物以及多肽、蛋白质，已知它们将促使从树突细胞和/或单核细胞/巨噬细胞中产生细胞因子。
优选实例中，IRM化合物选自咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、6，7-稠合的环烷基咪唑并吡啶胺、咪唑并二氮杂萘胺、噁唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺和1，2-桥连咪唑并喹啉胺。制备这些IRM化合物的方法和包含它们的药物组合物在下列文献中已被公开美国专利4,689,338；5,389,640；5,268,376；4,929,624；5,266,575；5,352,784；5,494,916；5,482,936；5,346,905；5,395,937；5,238,944；5,525,612；5,175,296；5,693,811；5,741,908；5,939,090；6,110,929；4,988,815；5,376,076；6,194,425；6,245,776和6,331,539以及PCT出版物WO 00/76505 and WO00/76518。这些公开的专利和专利申请在此引作参考。
这里所用的“牙周炎”是指牙齿的牙周组织、牙槽骨、牙骨质和邻近的牙龈组织的炎症和/或变性。参照图1作为回顾，每个牙齿由三个部分组成牙冠1，牙颈2和牙根3。牙冠1是牙齿中凸出在牙龈4上的部分，并与对颚内一个或多个其它的牙齿咬合。牙颈2是牙齿中位于牙冠1和牙根3之间的部分。牙骨质-牙釉质汇合处(CEJ)5是牙根3的牙骨质6和牙冠1的牙釉质7相遇的位置。牙根3被固定在牙槽8或“齿槽”中。牙齿绝大部分由牙质10组成，它在牙冠1上被牙釉质7覆盖，在牙根3上被牙骨质6覆盖。牙根3上的牙骨质6通过牙周韧带13与牙槽骨11相连，从而在牙齿和牙槽8之间形成纤维性的结合点。
因此，这里所用的“牙周组织”是围绕和支撑牙齿的组织并包括牙周韧带、牙槽骨以及牙龈。“牙周袋”是病理诱导的延伸到牙骨质-牙釉质汇合处(CEJ)之下的空间，并由于牙槽骨和/或牙周韧带的断裂而产生。
尽管已提出了大量的模型，牙周炎的炎性本质还是没有被完全的理解，Page等，＂Advances in the pathogenesis of periodontitissummaryof developments，clinical implications and future directions＂，Periodontology 2000，14216-248(1997)。一种假设是，预防细菌致病的对于起始细菌的正常免疫反应发生了变化，变得不完全无效从而有助于疾病的形成，Mathur等，＂Cell-mediated immune system regulationin periodontal disease＂，Critical Rev.Oral.Bio.Med.，876-89(1997)。依据这个假设，在最小限度的患有或没有牙周疾病的人中，免疫反应倾向于TH1免疫反应，该反应一般与控制病毒和肿瘤相关。而在进行性牙周疾病的患者中，免疫反应途径倾向于TH2反应，其特征在于激活B细胞从而分泌抗体。据认为抗体反应对细菌是无效的，而且通常是短期的，并不能导致免疫“记忆”。另外，TH2细胞分泌的细胞因子可激活不适当的宿主组织重塑酶，这些酶有助于破坏使牙齿和颚紧连的结缔组织，而且这些酶还导致牙齿周围的牙槽骨的再吸收。
另一个报告提出一个基于T-细胞二分法的牙周疾病模型，其特征在于牙周炎组织中IL-4生产细胞的高比例，并推断TH2细胞在疾病进行性损害过程中的角色。Seymour G.J.等，＂Cellular immunity andhypersensitivity as components of periodontal destruction＂，Oral Dis，2(1)96-101(1996)。这个报告近来被Bartova等人的工作所支持。Bartova等，＂TH1 and TH2 cytokine profile in patients with early onset periodontitisand their healthy siblings＂，Mediators Inflamm.，9(2)115-20(2000)。
已获进展的一个不同的假设是激活一些典型细胞因子的TH1反应将因破骨细胞激活而导致骨再吸收。Assuma等，＂IL-1 and TNFantagonists inhibit the inflammatory response and bone loss inexperimental periodontitis＂，J.ofImmunology，160403-409(1998)。
另一个报告称在牙周炎中观察到累积的细胞因子情况，这与病理组织中TH1型细胞占优势相符，也与TH2型细胞(若存在)在适当的刺激下会被上调相符。Takeichi等，＂Cytokine profiles of T-lymphocytes from gingival tissues with pathological pocketing＂，J.Dent.Res.，79(8)1548-55(2000年8月)。CD4和CD8+淋巴细胞都表现出能表达TH1-和TH2-型细胞因子信使。
总而言之，前面的报道强调了在导致牙周疾病发病机理方面还缺乏一致的机理，而且在疾病的医学处理方法上也缺少一致意见。
很多咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、6，7-稠合的环烷基咪唑并吡啶胺、咪唑并二氮杂萘胺、噁唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺和1，2-桥连咪唑并喹啉胺化合物显示出在免疫调节、抗病毒和抗肿瘤(包括抗癌)方面是很有效的，并且还显示出在增强对疫苗的保护性免疫系统反应方面可作为有用的疫苗辅助物。最近发现很多这样的IRM化合物能抑制TH2免疫反应，而又增强TH2免疫反应。可参见美国专利US 6,039,969；该公开在此以全文一并引作参考。
尽管牙周疾病的免疫学方面仍存在争议，本发明人发现用免疫反应调节化合物进行治疗有利于牙周炎患者，并可治疗潜在的感染。特别的，用IRM化合物治疗能减少牙槽骨或牙周韧带的破坏。如果是在牙周组织开始被破坏之前的合适时间施加治疗，本发明还可被用来调节患者的免疫反应以有效地防止出现牙周疾病的临床征兆。因此IRM组合物兼有治疗和预防的价值。
“患者”包括人类和动物。
本发明方法中有用的药物组合物包括免疫反应调节剂(IRM)化合物。优选的组合物包括选自包含咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、6，7-稠合的环烷基咪唑并吡啶胺、咪唑并二氮杂萘胺、噁唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺和1，2-桥连咪唑并喹啉胺等免疫反应调节剂的化合物。
优选的免疫反应调节剂化合物包括由下文中的式I-V之一定义的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 其中R11选自含1到10个碳原子的烷基；含1到6个碳原子的羟烷基；酰氧基烷基，其中的酰氧基是2到4个碳原子的链烷酰氧基或苯甲酰氧基，而其中的烷基含有1到6个碳原子；苄基；苯基乙基；和苯基；所说的苄基、苯基乙基或苯基取代基其苯环可任选地被一个或两个独立地选自含1到4个碳原子的烷基、含1到4个碳原子的烷氧基和卤素的基团取代，前提是如果所说的苯环被两个所说的基团取代，那么所说的两个基团含有的碳原子数目合在一起不超过6个；R21选自氢；含1-8个碳原子的烷基；苄基；苯基乙基；和苯基；所说的苄基、苯基乙基或苯基取代基其苯环可任选地被一个或两个独立地选自含1到4个碳原子的烷基、含1到4个碳原子的烷氧基、卤素的基团取代，前提是如果所说的苯环被两个所说的基团取代，那么所说的两个基团含有的碳原子数目合在一起不超过6个；和每个R1独立地选自含1到4个碳原子的烷氧基、卤素和含1到4个碳原子的烷基，并且n是0到2的整数，前提是如果n是2，那么所说的两个R1基团含有的碳原子数目合在一起不超过6个； 其中R12选自含有2到10个碳原子的直链或支链烯基和取代的含有2到10个碳原子的直链或支链烯基，其中所说的取代基选自含1到4个碳原子的直链或支链烷基以及含3到6个碳原子的环烷基；以及被含1到4个碳原子的直链或支链烷基取代的含3到6个碳原子的环烷基；和R22选自氢；含1-8个碳原子的直链或支链烷基；苄基；苯基乙基和苯基；所说的苄基、苯基乙基或苯基取代基其苯环可任选地被一个或两个独立地选自含1到4个碳原子的直链或支链烷基、含1到4个碳原子的直链或支链烷氧基和卤素的基团取代，前提是如果所说的苯环被两个所说的基团取代，那么所说的两个基团含有的碳原子数目合在一起不超过6个；和每个R2独立地选自含有1到4个碳原子的直链或支链烷氧基；卤素；和含1到4个碳原子的直链或支链烷基；n是0到2的整数，前提是如果n是2，那么所说的两个R2基团含有的碳原子数目合在一起不超过6个；
其中R23选自氢，含1-8个碳原子的直链或支链烷基；苄基；苯基乙基和苯基；所说的苄基、苯基乙基或苯基取代基其苯环可任选地被一个或两个独立地选自含1到4个碳原子的直链或支链烷基、含1到4个碳原子的直链或支链烷氧基和卤素的基团取代，前提是如果所说的苯环被两个所说的基团取代，那么所说的两个基团含有的碳原子数目合在一起不超过6个；和每个R3独立地选自含有1到4个碳原子的直链或支链烷氧基；卤素；和含1到4个碳原子的直链或支链烷基；n是0到2的整数，前提是如果n是2，那么所说的两个R3基团含有的碳原子数目合在一起不超过6个； 其中R14是-CHRxRy，其中Ry是氢和碳-碳键，前提是当Ry是氢时，Rx是含1到4个碳原子的烷氧基；含1到4个碳原子的羟基烷氧基；含2到10个碳原子的1-炔基；四氢吡喃基；烷氧基烷基，其中的烷氧基含有1到4个碳原子，烷基含有1到4个碳原子；2-，3-或4-吡啶基；进一步的前提是当Ry是碳-碳键时，Ry和Rx一起形成四氢呋喃基，它可被一个或两个独立地选自羟基和含有1到4个碳原子的羟烷基的基团任选取代；R24选自氢；含1到4个碳原子的烷基；苯基；和取代的苯基，其中的取代基选自含1到4个碳原子的烷基、含1到4个碳原子的烷氧基和卤素；和R4选自氢；含1到4个碳原子的直链或支链烷氧基；卤素；和含1到4个碳原子的直链或支链烷基；
其中R15选自氢；含1到10个碳原子的直链或支链烷基和被取代的含1到10个碳原子的直链或支链烷基，其中的取代基选自含3到6个碳原子的环烷基和被含1到4个碳原子的直链或支链烷基取代的含3到6个碳原子的环烷基；含2到10个碳原子的直链或支链烯基或被取代的含2到10个碳原子的直链或支链烯基，其中的取代基选自含3到6个碳原子的环烷基和被含1到4个碳原子的直链或支链烷基取代的含3到6个碳原子的环烷基；含1到6个碳原子的羟烷基；烷氧基烷基，其中的烷氧基含有1到4个碳原子，烷基含有1到6个碳原子；酰氧基烷基，其中的酰氧基是2到4个碳原子的链烷酰氧基或苯甲酰氧基，烷基部分含1到6个碳原子；苄基；苯基乙基和苯基；所说的苄基、苯基乙基或苯基取代基其苯环可任选地被一个或两个独立地选自含1到4个碳原子的烷基、含1到4个碳原子的烷氧基和卤素的基团取代，前提是如果所说的苯环被两个所说的基团取代，那么所说的两个基团含有的碳原子数目合在一起不超过6个；R25是 其中Rs和RT独立地选自氢；含1到4个碳原子的烷基；苯基；和被取代的苯基，其中的取代基选自含1到4个碳原子的烷基、含1到4个碳原子的烷氧基和卤素；X选自含1到4个碳原子的烷氧基；烷氧基烷基，其中的烷氧基含有1到4个碳原子，烷基含有1到4个碳原子；含1到4个碳原子的羟烷基；含1到4个碳原子的卤代烷基；烷基酰氨基，其中的烷基含有1到4个碳原子；氨基；取代的氨基，其中的取代基是含有1到4个碳原子的烷基或羟烷基；叠氮基；氯；羟基；1-吗啉代；1-吡咯烷代(pyrrolidino)；含有1到4个碳原子的烷硫基；和R5选自氢；含1到4个碳原子的直链或支链烷氧基；卤素；和含1到4个碳原子的直链或支链烷基；和前述的任何物质的药学上可接受的盐。
优选用下式VI定义的6，7-稠合的环烷基咪唑并吡啶胺IRM化合物 其中m是1，2或3；R16选自氢；含3，4或5个碳原子的环烷基；含1到10个碳原子的直链或支链烷基和被取代的含1到10个碳原子的直链或支链烷基，其中的取代基选自含3到6个碳原子的环烷基和被含1到4个碳原子的直链或支链烷基取代的含3到6个碳原子的环烷基；含1到10个碳原子和1个或多个氟原子或氯原子的氟代或氯代烷基；含2到10个碳原子的直链或支链烯基和被取代的含2到10个碳原子的直链或支链烯基，其中的取代基选自含3到6个碳原子的环烷基和被含1到4个碳原子的直链或支链烷基取代的含3到6个碳原子的环烷基；含1到6个碳原子的羟烷基；烷氧基烷基，其中的烷氧基含有1到4个碳原子，烷基含有1到6个碳原子；酰氧基烷基，其中的酰氧基是2到4个碳原子的链烷酰氧基或苯甲酰氧基，烷基部分含1到6个碳原子，前提是任何这样的烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、羟烷基、烷氧基烷基或酰氧基烷基没有直接和氮原子键连的、全碳取代的碳原子；苄基；苯基乙基；和苯基；所说的苄基、苯基乙基或苯基取代基其苯环可任选地被一个或两个独立地选自含1到4个碳原子的烷基、含1到4个碳原子的烷氧基和卤素的基团取代，前提是如果所说的苯环被两个所说的基团取代，那么所说的两个基团含有的碳原子数目合在一起不超过6个；和-CHRxRy其中Ry是氢或碳-碳键，前提是当Ry是氢时，Rx是含1到4个碳原子的烷氧基；含1到4个碳原子的羟基烷氧基；含2到10个碳原子的1-炔基；四氢吡喃基；烷氧基烷基，其中的烷氧基含有1到4个碳原子，烷基含有1到4个碳原子；2-，3-或4-吡啶基；进一步的条件是当Ry是碳-碳键时，Ry和Rx一起形成四氢呋喃基，它可被一个或两个独立地选自羟基和含有1到4个碳原子羟烷基的基团任选取代；R26选自氢；含1-8个碳原子的直链或支链烷基；含1-6个碳原子的直链或支链羟烷基；吗啉代烷基；苄基；苯基乙基；和苯基；所说的苄基、苯基乙基或苯基取代基其苯环可任选地被选自甲基、甲氧基和卤素的基团取代；和-C(RS)(RT)(X)，其中Rs和RT独立地选自氢；含1-4个碳原子的烷基；苯基；取代的苯基，其取代基选自含1-4个碳原子的烷基、含1-4个碳原子的烷氧基和卤素；X选自含1-4个碳原子的烷氧基；烷氧基烷基，其中的烷氧基含有1到4个碳原子，烷基含有1到4个碳原子；含1到4个碳原子的卤代烷基；烷基酰氨基，其中的烷基含有1到4个碳原子；氨基；取代的氨基，其中的取代基是含有1到4个碳原子的烷基或羟烷基；叠氮基；含1到4个碳原子的烷硫基；和吗啉代烷基，其中烷基含有1到4个碳原子；和R6选自氢；氟；氯；含1到4个碳原子的直链或支链烷基；和含1到4个碳原子并至少含一个氟原子或氯原子的直链或支链氟代烷基或氯代烷基；和它们的药学上可接受的盐。
优选被下式VII定义的咪唑并吡啶胺IRM化合物 其中R17选自氢；-CH2Rw，其中Rw选自含1到10个碳原子的直链或支链烷基或环烷基；含2到10个碳原子的直链或支链烯基；含1到6个碳原子的直链或支链羟烷基；烷氧基烷基，其中的烷氧基含有1到4个碳原子，烷基含有1到6个碳原子；和苯基乙基；以及-CH＝CRzRz，其中每个Rz独立地选自含1到6个碳原子的直链或支链烷基或环烷基；R27选自氢；含1到8个碳原子的直链或支链烷基；含1到6个碳原子的直链或支链羟烷基；烷氧基烷基，其中的烷氧基含有1到4个碳原子，烷基含有1到6个碳原子；苄基；苯基乙基；和苯基；所说的苄基、苯基乙基或苯基取代基其苯环可任选地被选自甲基、甲氧基和卤素的基团取代；和吗啉代烷基，其中的烷基含有1到4个碳原子；R67和R77独立地选自氢；和含1到5个碳原子的烷基，前提是R67和R77含有的碳原子数目合在一起不超过6个，进一步的前提是当R77是氢时，R67不是氢并且R27不是氢或吗啉代烷基，进一步的前提是当R67是氢时，R77和R27都不是氢；和它们的药学上可接受的盐。
优选被下式VIII定义的1，2-桥连咪唑并喹啉胺IRM化合物
其中Z选自下列基团-(CH2)p-，其中p是1-4；-(CH2)a-C(RDRE)(CH2)b-，其中a和b是整数并且a+b是0-3；RD是氢或含1-4个碳原子的烷基；RE选自含1到4个碳原子的烷基，羟基，-ORF，其中RF是含1到4个碳原子的烷基，和-NRGR′G，其中RG和R′G独立地是氢或含1到4个碳原子的烷基；和-(CH2)a-(Y)-(CH2)b-，其中a和b是整数并且a+b是0-3，Y是O，S，或-NRJ-，其中RJ是氢或含1到4个碳原子的烷基；和其中q是0或1和R8选自含1到4个碳原子的烷基、含1到4个碳原子的烷氧基和卤素；和它们的药学上可接受的盐。
合适的噻唑并-和噁唑并喹啉胺和吡啶胺化合物包括式IX化合物 其中R19选自氧、硫和硒；R29选自下列基团-氢；-烷基；
-烷基-OH；-卤代烷基；-烯基；-烷基-X-烷基；-烷基-X-烯基；-烯基-X-烷基；-烯基-X-烯基；-烷基-N(R59)2；-烷基-N3；-烷基-O-C(O)-N(R59)2；-杂环基；-烷基-X-杂环基；-烯基-X-杂环基；-芳基；-烷基-X-芳基；-烯基-X-芳基；-杂芳基；-烷基-X-杂芳基；和-烯基-X-杂芳基；R39和R49独立地是-氢；-X-烷基；-卤素；-卤代烷基；-N(R59)2；或当合在一起时，R39和R49形成一个稠合的芳环、杂芳环、环烷基或杂环；X选自-O-，-S-，-NR59-，-C(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-和键；和每个R59独立地是氢或C1-8烷基；和它们的药学上可接受的盐。
如下式X和式XI是合适的咪唑并二氮杂萘和四氢咪唑并二氮杂萘IRM化合物 其中A是＝N-CR＝CR-CR＝；＝CR-N＝CR-CR＝；＝CR-CR＝N-CR＝；或＝CR-CR＝CR-N＝；R110选自下列基团-氢；-未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-20烷基或C2-20烯基-芳基；-杂芳基；-杂环基；-O-C1-20烷基；-O-(C1-20烷基)0-1-芳基；-O-(C1-20烷基)0-1-杂芳基；-O-(C1-20烷基)0-1-杂环基；-C1-20烷氧基羰基；-S(O)0-2-C1-20烷基；-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-芳基；-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-杂芳基；-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-杂环基；-N(R310)2；-N3；氧代；
-卤素；-硝基；-羟基；和-SH；和-C1-20烷基-NR310-Q-X-R410或-C2-20烯基-NR310-Q-X-R410，其中Q是-CO-或-SO2-；X是键，-O-或-NR310-；和R410是芳基；杂芳基；杂环基；或者未取代的或被选自下列的一个或多个取代基取代的-C1-20烷基或-C2-20烯基-芳基；-杂芳基；-杂环基；-O-C1-20烷基；-O-(C1-20烷基)0-1-芳基；-O-(C1-20烷基)0-1-杂芳基；-O-(C1-20烷基)0-1-杂环基；-C1-20烷氧基羰基；-S(O)0-2-C1-20烷基；-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-芳基；-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-杂芳基；-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-杂环基；-N(R310)2；-NR310-CO-O-C1-20烷基；-N3；氧代；-卤素；-硝基；-羟基；和-SH；或R410是
其中Y是-N-或-CR-；R210选自下列基团-氢；-C1-10烷基；-C2-10烯基；-芳基；-C1-10烷基-O-C1-10烷基；-C1-10烷基-O-C2-10烯基；和-被选自下列的一个或多个取代基取代的C1-10烷基或C2-10烯基-羟基；-卤素；-N(R310)2；-CO-N(R310)2；-CO-C1-10烷基；-N3；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-CO-芳基；和-CO-杂芳基；每个R310独立地选自氢和C1-10烷基；和每个R独立地选自氢，C1-10烷基，C1-10烷氧基，卤素和三氟甲基，和它们的药学上可接受的盐。
其中B是-NR-C(R)2-C(R)2-C(R)2-；-C(R)2-NR-C(R)2-C(R)2-；-C(R)2-C(R)2-NR-C(R)2-；或-C(R)2-C(R)2-C(R)2-NR-；R111选自下列基团-氢；-未取代的或被选自下列的一个或多个取代基取代的C1-20烷基或C2-20烯基-芳基；-杂芳基；-杂环基；-O-C1-20烷基；-O-(C1-20烷基)0-1-芳基；-O-(C1-20烷基)0-1-杂芳基；-O-(C1-20烷基)0-1-杂环基；-C1-20烷氧基羰基；-S(O)0-2-C1-20烷基；-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-芳基；-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-杂芳基；-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-杂环基；-N(R311)2；-N3；氧代；-卤素；-硝基；-羟基；和
-SH；和-C1-20烷基-NR311-Q-X-R411或-C2-20烯基-NR311-Q-X-R411，其中Q是-CO-或-SO2-；X是键，-O-或-NR311-；和R411是芳基；杂芳基；杂环基；或者未取代的或被选自下列的一个或多个取代基取代的-C1-20烷基或-C2-20烯基-芳基；-杂芳基；-杂环基；-O-C1-20烷基；-O-(C1-20烷基)0-1-芳基；-O-(C1-20烷基)0-1-杂芳基；-O-(C1-20烷基)0-1-杂环基；-C1-20烷氧基羰基；-S(O)0-2-C1-20烷基；-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-芳基；-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-杂芳基；-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-杂环基；-N(R311)2；-NR311-CO-O-C1-20烷基；-N3；氧代；-卤素；-硝基；-羟基；和-SH；或R411是
其中Y是-N-或-CR-；R211选自下列基团-氢；-C1-10烷基；-C2-10烯基；-芳基；-C1-10烷基-O-C1-10烷基；-C1-10烷基-O-C2-10烯基；和-被选自下列的一个或多个取代基取代的C1-10烷基或C2-10烯基-羟基；-卤素；-N(R311)2；-CO-N(R311)2；-CO-C1-10烷基；-N3；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-CO-芳基；和-CO-杂芳基；每个R311独立地选自氢和C1-10烷基；和每个R独立地选自氢，C1-10烷基，C1-10烷氧基，卤素和三氟甲基，和它们的药学上可接受的盐。
还优选的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺包括下式XII、XIII和XIV定义的化合物
其中R112是-烷基-NR312-CO-R412或-烯基-NR312-CO-R412，其中R412是芳基，杂芳基，烷基或烯基，其各自可以是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代-烷基；-烯基；-炔基；-(烷基)0-1-芳基；-(烷基)0-1-(取代的芳基)；-(烷基)0-1-杂芳基；-(烷基)0-1-(取代的杂芳基)；-O-烷基；-O-(烷基)0-1-芳基；-O-(烷基)0-1-(取代的芳基)；-O-(烷基)0-1-杂芳基；-O-(烷基)0-1-(取代的杂芳基)；-CO-芳基；-CO-取代的芳基；-CO-杂芳基；-CO-取代的杂芳基；-COOH；-CO-O-烷基；-CO-烷基；-S(O)0-2-烷基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-(取代的芳基)；-S(O)0-2-(烷基)0-1-杂芳基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-(取代的杂芳基)；-P(O)(OR312)2；-NR312-CO-O-烷基；-N3；-卤素；-硝基；-氰基；-卤代烷基；-O-卤代烷基；-CO-卤代烷基；-OH；-SH；以及在烷基、烯基或杂环基的情况下为氧代；或R412是 其中R512是芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基或取代的杂环基；R212选自下面的基团-氢；-烷基；-烯基；-芳基；-取代的芳基；-杂芳基；-取代的杂芳基；-杂环基；-取代的杂环基；
-烷基-O-烷基；-烷基-O-烯基；和-被选自下列的一个或多个取代基取代的烷基或烯基-OH；-卤素；-N(R312)2；-CO-N(R312)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-取代的芳基；-杂芳基；-取代的杂芳基；-杂环基；-取代的杂环基；-CO-芳基；和-CO-杂芳基；每个R312独立地选自氢；C1-10烷基-杂芳基；C1-10烷基-(取代的杂芳基)；C1-10烷基-芳基；C1-10烷基-(取代的芳基)和C1-10烷基；v是0-4；和存在的每个R12独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，卤素和三氟甲基； 其中R113是-烷基-NR313-SO2-X-R413或-烯基-NR313-SO2-X-R413；
X是键或-NR513-；R413是芳基，杂芳基，杂环基，烷基或烯基，其各自可以是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代-烷基；-烯基；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-取代的环烷基；-取代的芳基；-取代的杂芳基；-取代的杂环基；-O-烷基；-O-(烷基)0-1-芳基；-O-(烷基)0-1-取代的芳基；-O-(烷基)0-1-杂芳基；-O-(烷基)0-1-取代的杂芳基；-O-(烷基)0-1-杂环基；-O-(烷基)0-1-取代的杂环基；-COOH；-CO-O-烷基；-CO-烷基；-S(O)0-2-烷基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-芳基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的芳基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-杂芳基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的杂芳基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-杂环基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的杂环基；-(烷基)0-1-NR313R313；
-(烷基)0-1-NR313-CO-O-烷基；-(烷基)0-1-NR313-CO-烷基；-(烷基)0-1-NR313-CO-芳基；-(烷基)0-1-NR313-CO-取代的芳基；-(烷基)0-1-NR313-CO-杂芳基；-(烷基)0-1-NR313-CO-取代的杂芳基；-N3；-卤素；-卤代烷基；-卤代烷氧基；-CO-卤代烷基；-CO-卤代烷氧基；-硝基；-氰基；-OH；-SH；以及在烷基、烯基或杂环基的情况下为氧代；R213选自下列基团-氢；-烷基；-烯基；-芳基；-取代的芳基；-杂芳基；-取代的杂芳基；-烷基-O-烷基；-烷基-O-烯基；和-被选自下列的一个或多个取代基取代的烷基或烯基-OH；-卤素；-N(R313)2；
-CO-N(R313)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-(取代的芳基)；-杂芳基；-(取代的杂芳基)；-杂环基；-取代的杂环基；-CO-芳基；-CO-取代的芳基；-CO-杂芳基；和-CO-取代的杂芳基；每个R313独立地选自氢和C1-10烷基；R513选自氢和C1-10烷基，或R413和R513合在一起形成3-7元杂环或取代的杂环；v是0-4并且存在的每个R13独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，卤素和三氟甲基； 其中R114是-烷基-NR314-CY-NR514-X-R414或-烯基-NR314-CY-NR514-X-R414其中Y是＝O或＝S；X是键，-CO-或-SO2-；
R414是芳基，杂芳基，杂环基，烷基或烯基，其各自可以是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代-烷基；-烯基；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-取代的芳基；-取代的杂芳基；-取代的杂环基；-O-烷基；-O-(烷基)0-1-芳基；-O-(烷基)0-1-取代的芳基；-O-(烷基)0-1-杂芳基；-O-(烷基)0-1-取代的杂芳基；-O-(烷基)0-1-杂环基；-O-(烷基)0-1-取代的杂环基；-COOH；-CO-O-烷基；-CO-烷基；-S(O)0-2-烷基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-芳基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的芳基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-杂芳基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的杂芳基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-杂环基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的杂环基；-(烷基)0-1-NR314R314；-(烷基)0-1-NR314-CO-O-烷基；-(烷基)0-1-NR314-CO-烷基；
-(烷基)0-1-NR314-CO-芳基；-(烷基)0-1-NR314-CO-取代的芳基；-(烷基)0-1-NR314-CO-杂芳基；-(烷基)0-1-NR314-CO-取代的杂芳基；-N3；-卤素；-卤代烷基；-卤代烷氧基；-CO-卤代烷氧基；-硝基；-氰基；-OH；-SH；以及在烷基、烯基或杂环基的情况下为氧代；条件是当X是键时，R414另外可以是氢；R214选自下列基团-氢；-烷基；-烯基；-芳基；-取代的芳基；-杂芳基；-取代的杂芳基；-烷基-O-烷基；-烷基-O-烯基；和-被选自下列的一个或多个取代基取代的烷基或烯基-OH；-卤素；-N(R314)2；-CO-N(R314)2；-CO-C1-10烷基；
-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-取代的芳基；-杂芳基；-取代的杂芳基；-杂环基；-取代的杂环基；-CO-芳基；-CO-(取代的芳基)；-CO-杂芳基；和-CO-(取代的杂芳基)；每个R314独立地选自氢和C1-10烷基；R514选自氢和C1-10烷基，或者R414和R514合在一起形成3-7元杂环或取代的杂环；v是0-4并且存在的每个R14独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，卤素和三氟甲基；和它们的药学上可接受的盐。
特别优选的化合物包括1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(咪喹莫特)，4-氨基-2-乙氧基甲基-α，α-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇(瑞喹莫德)，2-丙基[1，3]噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘-1-基)丁基]-N′-环己基脲；2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘-4-胺和1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘-4-胺。
提供的药物组合物形式有适合于全身使用的，或适合于针对被感染点的局部给药形式。当前优选后一种形式。药物组合物可制成用于如下目的的制剂用于以预定的速率、预定的持续作用时间将IRM化合物输送到治疗位点，其单独或与其他治疗剂或预防药如抗生素、氟化物来源等结合给药。通常用于将药配制到合适的媒介物中的赋形剂可在需要时引入，前提是该赋形剂并不实质上妨碍组合物的功能或稳定性。药物组合物的合适剂型的非限制性例子包括粘度增强的制剂如美国专利US 5,939,047和US 6,123,957中公开的；透粘膜贴片如US5,780,045和US 5,750,134以及PCT公开WO 00/19987等公开的；微胶囊如US 5,500,228中公开的；可生物降解的交联水解的凝胶基质如以PerioChipTM(得自Perio Products Ltd.，Jerusalem，Israel)使用的；牙齿冲洗剂和洁牙剂。赋形剂如调味品、着色剂、表面活性剂和粘合剂可按需使用。
“治疗位点”是指药物组合物将被送达患者的位点。治疗位点典型地是接近损害处的局部位点，通常包括牙龈的表面，牙周袋，或药物能被送达到的上颌骨或下颌骨组织的任何其它位置。组合物一般是局部输送或通过将组合物放在龈下空间(牙周袋)进行输送。
这里所用的术语“治疗有效量”是指IRM化合物足以预防、减轻或逆转牙周疾病的量。针对牙周炎的IRM化合物的治疗有效量因情况而异，这取决于特定化合物的活性、施用的特定组合物、输送的持续时间、施用的频率、治疗位点以及同时施用的其它任何治疗剂等因素。
一般的，本发明的方法中使用的有用的药物组合物可含有基于药物组合物总重量的大约0.001％到5.0％的IRM化合物。典型地，组合物含有大约0.01％到1％的IRM化合物。
IRM化合物在药物组合物中可以是唯一的治疗活性成份，也可以与其它治疗剂如抗生素如青霉素、四环素；防腐剂如洗必太；皮质类固醇如氢化可的松、倍他米松；非类固醇消炎药如氟比洛芬、布洛芬、萘普生等合用。
给药的频率和持续期根据疾病预防或治疗的需要而定。治疗方案可包括每周给药至少一次，典型地每周两到三次，或者甚至在至少一周、通常是两周、有时三到四周内天天给药。根据通常的护理标准对患者核查。可以每月、每两月、通常是每三月进行一次核查。根据需要重复施用。
典型的，IRM化合物可以几类持续释放制剂施加于治疗位点，这些持续释放制剂例如有凝胶，胶囊，贴片，可生物降解的基质等等，用于在大约是1-24小时，通常大约是1-8小时，有时是大约1-3小时内将IRM化合物输送到治疗位点。也可预见到在某些情况下，可通过直接给药来提供突增的IRM化合物，如在临床医生的指导下龈下放置、使用洁牙剂或漱口剂。
通过具体描述本发明的一些实施方案，提供了如下实施例，以进一步阐明本发明。但它们并不意味着限定本发明。
实施例1用IRM处理小鼠小鼠被已知导致牙周炎的细菌感染，对这些小鼠进行研究以确定IRM化合物在该疾病方面的潜在效用。
细菌培养物的制备和保存使用从成人性牙周炎和非胰岛素依赖型糖尿病患者的龈下袋得到的牙龈卟啉菌分离物。该分离物在American Type Culture Collection，10801 University Blvd.，Manassas，VA 20110-2209 USA保藏，保藏号53977(菌株A7A1-28)。在5％CO2、10％H2和85％N2的气氛下，在37℃，在PRAS(预还原无氧灭菌的)布鲁氏琼脂板(Anaerobe Systems，Morgan Hill，CA)上，在厌氧罐(Becton Dickinson Microbiology Systems，Cockeysville，MD)中繁殖生物体。肉汤培养物在BHTS培养基上生长，BHTS培养基为Tripticase大豆和Brain Heart Infusion肉汤的50％混合物，其中加有5％酵母提取物(全部得自Becton Dickinson MicrobiologySystems)、10μg/升氯高铁血红素、1μg/升metadione和5％马血清(SigmaChemical，St.Louis.MO)。通过在板上每周转移来维持生物种。通过在15％的甘油/BHTS中重悬浮对数期培养物并在-70℃下保存数月，制得冷冻的原料。
小鼠的牙龈卟啉菌口部感染90只普通的BALB/c无特定病原体的小鼠(Charles River Labs，Wilmington，MA)被分成三组，每组大约30只小鼠。如表1所示，组II和III如下所述被牙龈卟啉菌感染，而组I不被感染。如下所述，向组I和II给予IRM化合物。
表1.实验方案
所有的小鼠保持为一个动物群体，在其中它们被笼子关着并与其他动物隔开。所有的小鼠保持12-小时光照/黑暗周期并自由汲取蒸馏水。实验中小鼠的性别和年龄相匹配(在各种实验开始时，是12-18周龄)。
实验前在十天内自由给予组I-III小鼠磺胺甲噁唑/甲氧苄啶，10毫升每品脱于去离子水中，紧接着四天不给抗生素。然后使组II-III小鼠被感染，方式是通过强饲109菌落形成单位的活牙龈卟啉菌，其位于100微升含2％羧基甲基纤维素的磷酸盐缓冲盐溶液(PBS)中，以2-4天的间隔给予三次。可参照Klausen等在＂Two complementarymethods of assessing periodontal bone level in rats＂，Scandinavian Journalof Dental Research，97，494-9(1989)中所描述的方式。
如图2所示，在被感染前两周，任何试验动物都没有牙龈卟啉菌迹象，这一状态一直保持到被感染时。感染后一周收集的样品中牙龈卟啉菌的比例达到大约2％。参见下文。在实验的剩余时间内该比例保持在2％-5％。在实验中的任一时间点上，在经IRM处理或未处理动物之间不存在显著的牙龈卟啉菌水平差异。
从被感染小鼠的菌斑中分离细菌使用消过毒的细纸尖(Johnson and Johnson Dental Products Co.EastWindsor，NJ)从全部三组小鼠的臼齿上获得龈下菌斑样品。这些纸尖被放入1毫升水中，并作测试全部的细菌，用类似于Shelburne等在＂Quantitation of Bacteroides forsythus in subgingival plaquecomparisonof immunoassay and quantitative polymerase chain reaction＂，J.Microbial.Methods，3997-107(2000)中描述的用于福赛类杆菌的定量PCR法测定牙龈卟啉菌的水平。
用瑞喹莫德治疗用口腔强饲法每周两次共七周对组I和II小鼠给予1毫克/千克或0.1毫克/千克的瑞喹莫德(4-氨基-2-乙氧甲基-(α，α-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇)于100微升PBS中的溶液。在治疗开始后43天杀死动物。
牙槽骨损失的测量通过已开发用于研究小鼠骨损失的形态测量学方法评估上颌骨臼齿周围的骨损失。Baker P.J.等＂Oral infection with Porphyromonasgingivalis and induced alveolar bone loss in immunocompetent and severecombined immunodeficient mice，”Arch.Oral Biol.，39(12)1035-40(1994年12月)。在15p.s.i(1.05千克/平方厘米)的压力下，在沸水中处理5分钟后，除去颚中的肉，在3％的过氧化氢中浸泡过夜，空气晾干，用1％亚甲基蓝着色。骨水平，也就是从牙骨质-牙釉质汇合处(CEJ)到在上颌骨臼齿上牙槽骨顶部的距离，在解剖显微镜(x30)下测量。对每只小鼠，进行14个骨水平测量。所有对骨水平的测量随机进行三次。通过摄影机获得校准线从CEJ到牙槽骨顶部的图像，利用计算机分析得到每个位点以微米表示的水平的骨水平的值。
结果用瑞喹莫德治疗过的动物其骨损失明显少于未接受治疗的动物(图3)，以适合这个模型的水平存在显著性差别(p＜0.01)。而接受1毫克/千克瑞喹莫德剂量治疗的动物与那些接受0.1毫克/千克瑞喹莫德剂量治疗的动物相比，没有差别。
有趣的是，与骨损失或者治疗(或没被治疗)差异相关的目标动物菌斑牙龈卟啉菌水平没有降低。这显示出骨损失的降低是由于某些宿主反应的调节，而不是细菌的消灭，尽管它们对发病无疑是必需的。
实施例2用IRM凝胶组合物治疗狗的自然发生牙周疾病一只患自然发生牙周疾病的狗通过包括牙龈指数(观测评分0-3分)，出血指数(观测评分0-3分)、探诊深度(使用North Carolina探针测量至最近的毫米)等临床指标被确定。除了剥刮和牙根整平的标准处理除外，该动物还用含有瑞喹莫德的凝胶组合物治疗，该凝胶组合物依据下面的描述制备得到。训练有素的检查员根据被侵袭牙齿周围的上述各指数的测量结果确定疗效。
含IRM瑞喹莫德的IRM凝胶组合物的制备往1000毫升玻璃烧杯中加入丙二醇(700克)和IRM瑞喹莫德(4-氨基-2-乙氧基甲基-α，α-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇，7.0g)。将得到的混合物在搅拌下加热(大约56℃)直到所有的瑞喹莫德都被溶解。所得的溶液被加到ROSS LDM-4搅拌器的混合碗中。往混合碗中加入三醋精(11,963.0克)，并将所得的混合物在36转数/分的转速下混合10分钟。胶状二氧化硅(1,330.0克，AEROSIL200，来自Degussa，Frankfurt，Germany)被分成五份加入。每加入一份，将所得的混合物在大气压下在36转数/分的转速下混合1-2分钟，然后在真空下(大约18 in Hg；4.0×104pa)在36转数/分的转速下混合大约9分钟。刮擦混合碗的侧边与混合叶片。最后在真空下(大约17 in Hg；4.3×104Pa)在36转数/分的转速下混合大约10分钟。这样所得的凝胶含有0.05％的瑞喹莫德、5.0％的丙二醇、9.5％的胶状二氧化硅和85.45％的三醋精。
用IRM凝胶组合物治疗以大约1毫克/千克的剂量给动物喂甲苯噻嗪镇静剂，并清除龈上的和龈下的斑。被牙周炎感染的牙齿被剥刮和牙根整平以除去龈上的(牙釉质)和龈下的(牙根)牙齿表面的斑和结石，使用的工具是超声波Cavitron(Dentsply，York，PA)和刮匙。使用该Cavitron除去纯粹的碎片，并用刮匙使牙根表面变得光滑。牙根整平后获得的干净的、光滑的牙根表面使得上皮组织和结缔组织在治愈过程中附着于牙根表面。
在剥刮操作过程中，没有刻意尝试着除去沿着结石的牙齿本体。实行牙根整平除去残留的嵌固结石和牙齿牙根的部分牙骨质，以产生一个光滑的、坚固的干净的表面。剥刮和牙根整平的主要目的是通过从牙齿表面完全移去引起牙龈发炎的物质，从而恢复牙龈的健康；所述物质也就是，菌斑，牙石和改变了的牙骨质。本实施例中剥刮和牙根整平不是作为两个单独的操作来完成。剥刮和牙根整平的区别仅仅在于程度的不同。牙齿表面的性质决定了牙根表面进行剥刮或牙根整平的程度。
依据牙周炎损害的尺寸，使用按照上述步骤制备的大约10-50微升的瑞喹莫德凝胶组合物施加于被牙周炎感染的位点。使用一根钝的27ga.针和填满该组合物的注射器，将该组合物放在邻近每个位点的牙周袋中。在这个实施例中凝胶是一次施用。
在治疗后，对动物施用大约0.1毫克/千克的育亨宾来逆转镇静，并将动物送回笼子。
临床测量每隔一周对牙周袋检查治疗时所测量的各个指数。使用每隔1毫米作记号的标准North Carolina牙周探针测量附着丧失。该探针直径大约1毫米，将该探针插入牙周袋中直到底部。记录牙周袋深度(PD)，探针回撤。这时记录探针的深度。同时记录牙龈指数(GI)——牙龈组织发红的量度(0＝不发红，到3＝非常红，扩张)，一并记录出血指数(BI)——牙周袋在探诊时出血的倾向性量度(0＝不出血，到3＝大量出血)。这都是牙科实践中评估人类牙周疾病时的标准测量指标。
结果参照图4a和4b，机械清洗牙齿后，PD，BI和GI普遍改善(将基线图(图4a)的左手板块和治疗后两周的图进行比较(图4b))。相对于未治疗的位点，经过治疗的位点其BI和GI改善，并具有统计意义(p＜0.01)。(将治疗2周后图的左板块和右板块进行比较，图4b)。这归功于IRM治疗。
未治疗与经过治疗的位点其PD值没有明显的差别(对比治疗2周后图的左右板块，图4b)。发明人认为这是由于治疗后两周的时间不足以重建牙齿附着细胞机构。
本研究不是最终的研究，因此没有测定骨损失。
实施例3用含有IRM的透粘膜贴片治疗患有慢性成人牙周疾病的人类患者对于感染了慢性成人牙周疾病的患者，其可通过典型的包括出血指数BI、牙龈指数GI、探诊深度等临床指标来确定。除剥刮和牙根整平的标准治疗除外，还用含有IRM的透粘膜贴片(依下面实施例4中描述的步骤制得)治疗该患者。
可清除洗该患者牙齿龈上的菌斑。被牙周炎感染的牙齿可被剥刮和牙根整平以移去龈上的和龈下的牙齿表面的斑和牙石，可用已知的器械如超声波Cavitron和刮匙进行操作。Cavitron被用来除去纯粹的碎片，而刮匙被用来使牙根表面光滑。
取决于牙周炎损害的大小，含有大约0.05-1.0％IRM每贴片的透粘膜贴片依例如下面的实施例4所描述的步骤制备得到，将其粘附于最接近该患者被牙周炎感染的位点处的牙龈。让透粘膜贴片粘附于牙龈大约1-24小时。在一个典型的情形里该片保持粘附大约1-3小时。这些贴片可一周使用两次共计三周。在完成治疗后一个月时对该患者复查，以后每三个月复查一次。若必需可重复治疗。
实施例4制备含有IRM 4-氨基-2-乙氧基甲基-α，α-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇的透粘膜贴片适合于牙龈使用的、含有IRM化合物4-氨基-2-乙氧基甲基-α，α-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇(瑞喹莫德)的透粘膜贴片被制备得到。
丙烯酸异辛酯(20.03克)，丙烯酸(19.98克)，甲氧基聚乙二醇550单甲基丙烯酸酯(19.07克)，聚乙二醇400二丙烯酸酯(0.72克)，聚丙烯酸(含17.5重量％聚丙烯酸的5.73克水溶液)，聚氧乙烯10油基醚(21.78克Brij97)，丙二醇(10.00)，水(2.89克)，瑞喹莫德(0.10g)和2-羟基-1-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-甲基-1-丙酮(0.55克Irgacure2959)在一个玻璃广口瓶中组合，然后在一个平板混合器上混合直到获得清澈的液体组合物。该组合物含有0.10重量％的瑞喹莫德。
将该液体刮刀涂布在三层衬背的非纺织的聚丙烯面上，湿厚达25mil(635μM)，并且暴露的表面用一透明聚酯(1.5mil，38μM)硅氧烷涂布的防粘衬垫覆盖。涂布的组合物随后在紫外线A下照射8分钟，以便该组合物暴露在总能量达到2677mJ/平方厘米的照射下。移去防粘衬垫并且将固化组合物暴露面层压到硅氧烷涂布的聚酯防粘衬垫(5mil，127μM)上。从该层状物中切片(2.05平方厘米)。
通过前面详细的描述和举例说明，很显然可在不偏离本发明的精神或本发明的范围的情况下对本发明的方法改进和变化。因此，不偏离本发明精神的所有改进和变化仍然落入权利要求书及其等同物的范围内。
权利要求
1.免疫反应调节剂化合物在制备用来治疗或预防牙周疾病的药物制剂中的用途，其中的制剂被直接施加于患牙周病症的患者的牙周组织上。
2.根据权利要求1的用途，其中的免疫反应调节剂化合物选自包括咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、6，7-稠合的环烷基咪唑并吡啶胺、咪唑并二氮杂萘胺、噁唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺和1，2-桥连咪唑并喹啉胺的免疫反应调节剂。
3.根据权利要求2的用途，其中的免疫反应调节剂化合物选自1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；4-氨基-2-乙氧基甲基-α，α-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇；2-丙基[1，3]噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘-1-基)丁基]-N′-环己基脲；2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘-4-胺和1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘-4-胺。
4.根据权利要求3的用途，其中的免疫反应调节剂化合物是4-氨基-2-乙氧基甲基-α，α-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇。
5.根据权利要求1的用途，其中的药物制剂是可生物降解的基质、凝胶、液体、微胶囊、漱口液、膏剂、半固体、透粘膜贴片的形式或这些形式的组合。
6.根据权利要求1的用途，其中的药物制剂是凝胶制剂。
7.根据权利要求1的用途，其中的药物制剂是透粘膜贴片制剂。
8.根据权利要求6的用途，其中的药物制剂是通过将凝胶制剂施加于牙周袋上来给药的。
9.根据权利要求6的用途，其中的药物制剂是通过将凝胶制剂施加于患者的牙龈上来给药的。
10.根据权利要求7的用途，其中的药物制剂是通过将透粘膜贴片制剂施加于患者的牙龈上来给药的。
11.根据权利要求10的用途，其中的透粘膜贴片含有基于贴片总重量0.05-0.1％的免疫反应调节剂化合物。
12.根据权利要求10的用途，其中的透粘膜贴片施加于患者的牙龈大约1-3小时。
13.根据权利要求10的用途，其中多于一片透粘膜贴片施加于患者的牙龈上。
14.根据权利要求1的用途，其中的牙周组织是牙龈。
15.根据权利要求1的用途，其中的牙周疾病是牙周炎。
16.根据权利要求15的用途，其中的牙周炎是慢性成人性牙周炎。
17.根据权利要求15的用途，其中的牙周炎是早期发作性牙周炎。
18.根据权利要求1的用途，其中的药物制剂和选自抗生素、防腐剂、皮质类固醇以及非类固醇消炎药的治疗剂一起给药。
19.免疫反应调节剂化合物在制备用来治疗牙周疾病的药物制剂中的用途，其中的制剂被直接施加于患牙周病症的患者的牙周组织上，并且其中的制剂调节患者的免疫反应。
20.根据权利要求19的用途，其中的制剂调节患者的TH2免疫反应。
21.根据权利要求19的用途，其中的制剂调节患者的TH1免疫反应。
22.根据权利要求19的用途，其中的药物制剂包括免疫反应调节剂化合物，这些免疫反应调节剂化合物选自包括咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、6，7-稠合的环烷基咪唑并吡啶胺、咪唑并二氮杂萘胺、噁唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺和1，2-桥连咪唑并喹啉胺的免疫反应调节剂。
23.根据权利要求19的用途，其中的免疫反应调节剂化合物选自1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；4-氨基-2-乙氧基甲基-α，α-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇；2-丙基-[1，3]噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘-1-基)丁基]-N′-环己基脲；2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘-4-胺和1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘-4-胺。
24.根据权利要求23的用途，其中的免疫反应调节剂化合物是4-氨基-2-乙氧基甲基-α，α-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇。
25.根据权利要求19的用途，其中的牙周组织是患者的牙周袋。
26.根据权利要求19的用途，其中的牙周组织是患者的牙龈。
27.根据权利要求19的用途，其中的牙周疾病是慢性成人性牙周炎。
28.根据权利要求19的用途，其中的药物制剂是凝胶的形式。
29.根据权利要求19的用途，其中的药物制剂是透粘膜贴片的形式。
全文摘要
本发明提供治疗和预防牙周疾病的方法。在优选实施方案中，本发明提供药物组合物用于对牙周组织作局部治疗，该药物组合物包括免疫反应调节剂(IRM)，所述免疫反应调节剂选自包括咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、6，7－稠合的环烷基咪唑并吡啶胺、咪唑并二氮杂萘胺、噁唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺和1，2－桥连咪唑并喹啉胺的免疫反应调节剂。
文档编号C07D513/00GK1523987SQ02811871
公开日2004年8月25日 申请日期2002年6月14日 优先权日2001年6月15日
发明者苏米塔·B·米特拉, 查尔斯·E·塞尔伯恩, 马克·A·托迈, E 塞尔伯恩, A 托迈, 苏米塔 B 米特拉 申请人:3M创新有限公司