用于治疗代谢失调的化合物的制作方法

专利名称：用于治疗代谢失调的化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及生物活性药剂、该药剂的中间体及它们的制备方法，所述生物活性药剂可用于治疗胰岛素耐受性综合征、糖尿病、恶病质、高脂血症、脂肪肝病、肥胖症、动脉粥样硬化或动脉硬化等多种疾病，本发明还涉及包含该药剂的药物组合物，以及所述药剂在制备治疗以上疾病的药物方面的用途、采用所述药剂治疗以上疾病的方法。
背景技术：
糖尿病是发病率和死亡率的一种主要病因。慢性高血糖导致了衰老并发症往往迫使透析或肾移植的肾病；周围神经病；导致失明的视网膜病变；导致截肢的腿脚溃疡；有时会发展为肝硬化的脂肪肝；以及由冠状动脉症和心肌梗塞造成的脆弱性。
目前存在两种原发型的糖尿病。I型或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)的发病原因是胰岛中产生胰岛素的β细胞的自体免疫性受损。该病常发作于儿童期或青春期。治疗手段主要是每日多次注射胰岛素，再结合频繁测试血糖水平以指导胰岛素剂量的调节，因为过量的胰岛素可导致低血糖和脑部及其他功能的继发性受损。
II型或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)典型发作于成人期。NIDDM与利用葡萄糖组织如脂肪组织、肌肉以及肝对胰岛素作用的抵抗性有关。最初，胰岛β细胞通过分泌过量的胰岛素来补偿。后胰岛发生衰竭而导致补偿失调和慢性高血糖。相反地，中胰岛机能不全可能先于周围胰岛素耐受性或与之重合。目前有几类用于治疗NIDDM的药物1)胰岛素释放剂，所述释放剂能直接刺激胰岛素释放，但带有低血糖的风险；2)膳食性胰岛素释放剂，所述释放剂加强了诱导葡萄糖的胰岛素的分泌，必须在进餐前施用；3)双胍，其包括二甲双胍，可减少肝的糖异生(其在糖尿病中反常地上升)；4)胰岛素敏化剂，例如噻唑烷二酮衍生物罗西格利酮和匹格列酮，所述敏化剂提高了对胰岛素的外围应激性，但该类药物具有例如增加体重、水肿和临时性的肝中毒等副作用5)胰岛素注射剂，在NIDDM的后期阶段，当胰岛在长期的强刺激下失效时，该注射剂经常是必需的。
胰岛素耐受性也可在无明显高血糖的情况下发生，其通常与动脉粥样硬化、肥胖症、高脂血症和原发性高血压相关。这组异常构成了“代谢综合征”或“胰岛素耐受性综合征”。胰岛素耐受性也与脂肪肝有关，所述脂肪肝可发展为慢性炎症(NASH；“非酒精性脂肪肝炎)、纤维化和肝硬化。胰岛素耐受性综合征包括但不限于糖尿病，该综合征已渐渐成为40岁以上的人发病和死亡的主要原因之一。
虽然已有所述药物，但糖尿病目前仍然是一个重大并日趋严重的公共卫生问题。糖尿病的后期并发症消耗了高比例的国家卫生保健资源。目前需要开发具有口服活性的新治疗药物，所需的新药应能有效地治疗胰岛素耐受性的原发性缺损和胰岛衰竭，同时应具有比现有药物更小或更温和的副作用。
对于脂肪肝病目前还没有安全有效的治疗方法。因此，可安全有效地治疗该病的治疗方法无疑很有价值。

发明内容
本发明提供了具有生物活性的药剂，其中所述药剂是式(I’)化合物 其中，n是1或2；m是0或1；q是0或1；t是0或1；R5是具有1至3个碳原子的烷基；R9是氢原子、卤素或具有1至3个碳原子的烷氧基；A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与式(I)化合物的剩余部分共价键连接；X是-CH2-，Q是-OR1，而且R1是乙基；或者X是-CH2CR12R13-或-CH2CH(NHAc)-，其中R12和R13各自独立地为氢原子或甲基，Q是OR1，R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基；或者X是-CH2CH2-，Q是NR10R11，其中R10和R11中的一个是氢、具有1至3个碳原子的烷基或羟基，另一个是氢或具有1至3个碳原子的烷基；或者当R1是氢时，所述药剂可以是该化合物的可药用盐。
本发明提供了一种具有生物活性的药剂，其中所述药剂是式(II)化合物 其中n是1或2；t是0或1；m是0且r是1，或者m是1且r是0；A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与式(II)化合物的剩余部分共价键连接；Z是 或
R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基；R4是氢、-NHCOOC(CH3)3、-NHCH3或-NHCH2CH3；或者当R1是氢时，所述药剂可以是该化合物的可药用盐。
本发明提供了一种具有生物活性的药剂，其中所述药剂是式(III)化合物 其中n是1或2；A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与式(III)化合物的剩余部分共价键连接。
本发明提供了一种具有生物活性的药剂，其中所述药剂是式(IV)化合物 其中R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基；或者当R1是氢时，所述药剂可以是该化合物的可药用盐。
本发明提供了一种具有生物活性的药剂，其中所述药剂是式(V’)化合物或其可药用盐
其中n是1或2；R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基；R14是羟基或氢；A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与式(I)化合物的剩余部分共价键连接。
本发明提供了一种具有生物活性的药剂，其中所述药剂是式(XCI)化合物或该化合物的可药用盐 其中n是1或2；R1是氢或具有1至3个碳原子的烷基；A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与式(XCI)化合物的剩余部分共价键连接。
本发明提供了一种具有生物活性的药剂，其中所述药剂是式(CXVI)化合物或该化合物的可药用盐
其中n是1或2；R1是氢或具有1至3个碳原子的烷基；A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与式(I)化合物的剩余部分共价键连接。
本发明提供了一种具有生物活性的药剂，其中所述药剂是式(CXVII)化合物或该化合物的可药用盐 其中，n是0、1或2；R1是氢或具有1至3个碳原子的烷基；R15是氢或具有1至3个碳原子的烷基；R9是氢、卤素、羟基或具有1至3个碳原子的烷氧基；A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与式(I)化合物的剩余部分共价键连接。
上述具有生物活性的药剂在下述的一个或多个生物活性鉴定中具有活性，所述生物活性鉴定是通过人糖尿病和胰岛素耐受性综合征的动物模型而建立的。因此所述的药剂将可用于治疗糖尿病和胰岛素耐受性综合征。所有这些检测过的例示化合物的活性均已在一个或多个检测该化合物的生物活性鉴定中得到证实。
本发明提供了上述具有生物活性的药剂在制备治疗以下病症的药物方面的用途，所述的病症是胰岛素耐受性综合征、糖尿病、恶病质、高脂血症、脂肪肝病、肥胖症、动脉粥样硬化或动脉硬化。本发明还提供了治疗方法，该治疗方法可用于治疗患有胰岛素耐受性综合征、糖尿病、恶病质、高脂血症、脂肪肝病、肥胖症、动脉粥样硬化或动脉硬化等病症的哺乳动物，所述治疗方法包括给患者施用有效量的本发明的具有生物活性的药剂。本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含本发明的具有生物活性的药剂和可药用的载体。
本发明提供了某些新中间体，所述的中间体可用于生产本发明的具有生物活性的药剂。本发明还提供了所述具有生物活性的药剂和中间体的制造方法。


图1在施用载体(阴性对照)、化合物BI、化合物BL、Wy14643或罗西格利酮的高养肥C57B1/6J小鼠中的血清胰岛素水平。
图2在施用载体(阴性对照)、化合物BI、化合物BL、Wy14643或罗西格利酮的高养肥C57B1/6J小鼠中的血清瘦蛋白水平。
具体实施例方式
定义此处所用的术语“烷基”是指线性的或支化链的烷基。已限定具有某个数目的碳原子的烷基是指具有特定数目的碳原子的任何烷基。例如具有三个碳原子的烷基可以是丙基或异丙基；而具有四个碳原子的烷基可以是正丁基、1-甲丙基、2-甲丙基或叔丁基。
此处所用的术语“卤素”是指一个或多个氟、氯、溴和碘。
此处所用的如在全氟甲基或全氟甲氧基中的术语“全氟”是指所述的基团所具有的氟原子取代了所有氢原子。
此处所用的“Ac”是指基团CH3C(O)-。
以下列举了本发明的具有生物活性的化合物的例子。此文中，这些化合物是通过其化学名或如下所示的两字母代码来表示的。
AA4-(4-(2-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AB4-(4-(2-甲氧基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AC3-[(4-(2-氟苄氧基)苯基)-甲硫基]丙酸；AD4-(4-(3-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AE4-(4-(4-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AF4-(4-((2-吡啶基)-甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AG4-(4-苄氧基苯基)-4-氧代丁酸；AH4-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AI4-(4-(2-氯苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AJ4-(4-(2-(2-氟苯基)乙氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AK4-(4-(2-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯；AL4-(4-(2-甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AM4-[4-(2-(N-(2-氟苄基)-N-甲氨基)乙氧基)苯基]-4-氧代丁酸；AN4-(3-(2-甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AO4-(3-(2-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯；AP4-(4-(2-甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯；AQ4-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯；AR4-(4-(2-(2-噻吩基)乙氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AS4-(2，6-二氟苯基)-4-氧代丁酸；AT4-(4-(2，5-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AU4-(4-(2，5-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AV4-(4-(2，4-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AW4-(3-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AX4-(4-((环丙基)-甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸；
AY4-(4-(2-三氟甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AZ3-[(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-甲硫基]丙酸；BA4-(2-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；BB4-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)甲基-3-氧代丁酸乙酯；BC3-(2-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-2-氧代乙基)硫基-(1H-1，2，4)-三唑；BD5-[(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-甲基]-1H-四唑；BE(2RS)2-(N-叔丁氧羰基)-3-[2-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-2-氧代乙基]硫基丙酸；BF2-羟基-4-氧代-4-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)丁-2-烯酸乙酯；BG(2RS)2-(N-乙酰基)-4-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；BH4-(3-((环丙基)-甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸；BI4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；BJ4-(3-(2-氟-6-甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；BK4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯；BL4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸钠；BM4-(4-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；BN4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸钾；BO4-(3-(2，6-二甲氧基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；BP4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代-2，2-二甲基丁酸；BQ4-(3-(4-三氟甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；BR4-(3-((环丁基)-甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸；BS4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；BT4-[[4-(2，6-二甲基苄氧基)-3-甲氧基]苯基]-4-氧代丁酸；BU4-[5-[[N-(4-三氟甲基苄基)氨羰基]-2-甲氧基]苯基]-4-氧代丁酸；BV4-[5-[[N-(2，6-二甲基苄基)氨羰基]-2-甲氧基]苯基]-4-氧代丁酸；
BW4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁烷羰基异羟肟酸；BX4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酰胺；BY4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；以及BZ4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-3-丁烯酸。
此处所用的过渡语“包含”或“包括”是开放式的。采用该过渡语的权利要求除了含有该权利要求描述的要素之外还可以含有其他要素。
在式(I’)药剂的一个实施方案中，该药剂是以下式(I)化合物 其中，n是1或2；m是0或1；q是0或1；t是0或1；R5是具有1至3个碳原子的烷基；A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与式(I)化合物的剩余部分共价键连接；X是-CH2-，而且R1是乙基；或者X是-CH2CH2-或-CH2CH(NHAc)-，而且R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基；或者当R1是氢时，所述药剂可以是该化合物的可药用盐。
在式(I)药剂的另外的实施方案里，R1是氢或乙基；q是0；或X是-CH2CH2-。
在式(I)药剂的另一个的实施方案里，A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基，而且所述的每个卤素取代基彼此独立地是氟或氯。在一个具体的实施方案里，苯环A上的每个卤素取代基均为氟。在一个更具体的实施方案里，苯环A具有2个氟取代基。在一个具体的实施方案里，所述烷基、全氟烷基、烷氧基或全氟烷氧基具有1个碳原子。
在式(I)药剂的另一个实施方案中，A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述环烷基是非取代的，或者该环烷基的一个或两个环碳原子上独立地具有甲基或乙基作为单取代基。在一个具体的实施方案里，所述的环烷基是非取代的，或者与该环烷基上共价键连接式(I)化合物剩余部分的环碳原子相邻的一个或两个环碳原子独立地具有甲基或乙基作为单取代基。在一个更具体的实施方案中，A是非取代的环丙基。
在式(I)药剂的另一个实施方案中，q是1，并且R5是甲基。
在另一个实施方案中，所述药剂是式(IA)化合物 其中n是1或2；m是0或1；q是0或1；t是0或1；R2和R3各自独立地选自氢、卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；R5是具有1至3个碳原子的烷基；而X是-CH2-，R1是乙基；或者X是-CH2CH2-或-CH2CH(NHAc)-，R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基；或者当R1是氢时，所述药剂可以是所述化合物的可药用盐。在一个更具体的实施方案中，R1是氢或乙基。式(IA)化合物的例子包括化合物AM和化合物BG。
在一个具体的实施方案中，所述药剂是式(IA1)化合物 其中n是1或2；m是0或1；p是1，而R1是乙基；或者p是2，而R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基；R2和R3各自独立地选自氢、卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者当R1是氢时，所述药剂可以是该化合物的可药用盐。在一个更具体的实施方案中，R1是氢或乙基。在一个再具体的实施方案中，R2和R3中的一个是氢或卤素，另一个是卤素。所述化合物的例子包括化合物AD、化合物AE和化合物AI。在另一个更具体的实施方案中，R2是氟，R3是氢。所述化合物的例子包括化合物AA、化合物AJ、化合物AK和化合物AO。在另一个再具体一点的实施方案中，R2是氟，R3是氟。所述化合物的例子包括化合物AU、化合物AV和化合物BB。
在一个更具体的实施方案中，所述药剂是式(IA1a)化合物 其中，n是1或2；m是0；R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基；或者当R1是氢时，所述药剂可以是该化合物的可药用盐。所述化合物的例子包括化合物AH、化合物AQ、化合物AW和化合物BA。在一个更具体的实施方案中，R2和R3中的一个是甲基、甲氧基或全氟甲基，另一个是氢或甲基。在一个实施方案中，R2是甲基、甲氧基或全氟甲基，R3是氢。所述化合物的例子包括化合物AB、化合物AL、化合物AN、化合物AP和化合物AY。在另一个实施方案中，R2是甲基，R3是甲基。所述化合物的例子包括化合物AT和化合物BI。在另一个实施方案中，R2是氢，R3是氢。所述化合物的例子包括化合物AG。
在另一个实施方案中，所述药剂是式(IB)化合物 其中，R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基；或者当R1是氢时，所述药剂可以是该化合物的可药用盐。在一个具体的实施方案中，R1是氢或乙基。所述化合物的例子包括化合物AX和化合物BH。
在另一个实施方案中，所述药剂是式(IC)化合物 其中，n是1或2；R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基；而Het是具有1或2个选自N、S和O的环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且该杂芳环通过一个环碳原子与式(IC)化合物的剩余部分共价键连接。在一个具体的实施方案中，R1是氢或乙基。所述化合物的例子包括化合物AF和化合物AR。
在式(II)药剂的一个实施方案中，A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述环烷基是非取代的，或者该环烷基与式(II)化合物的剩余部分相邻的一个或两个环碳原子上具有甲基或乙基作为单取代基。在式(II)化合物的另一个实施方案中，A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1或2个取代基氟、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基。
在另一个实施方案中，所述药剂是式(IIA)化合物 其中m是0或1；r是0或1；Z是 或
R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基；R4是氢、-NHCOOC(CH3)3、-NHCH3或-NHCH2CH3；R3是氢或卤素；或者当R1是氢时，所述药剂可以是该化合物的可药用盐。在一个具体的实施方案中，R1是氢或乙基。所述化合物的例子包括化合物AC、化合物AZ、化合物BC和化合物BE。
在式(III)药剂的一个实施方案中，A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基。所述化合物的例子包括化合物BD。
在式(IV)药剂的一个实施方案中，R1是氢或乙基。所述化合物的例子包括化合物AS。
在式(V’)药剂的一个实施方案中，所述药剂是式(V)化合物或该化合物的可药用盐 其中n是1或2；R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基；A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述环烷基是非取代的，或者该环烷基的一个或两个环碳原子上独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有1或2个选自N、S和O的环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且该杂芳环通过一个环碳原子与式(I)化合物的剩余部分共价键连接。
在式(V)药剂的一个实施方案中，所述药剂是式(VA)化合物或该化合物的可药用盐
其中n是1或2；R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基；R2和R3各自独立地选自氢、卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基。在一个具体实施方案中R1是氢或乙基。所述化合物的例子包括化合物BF。
在治疗方法中的应用本发明提供了针对患有选自由胰岛素耐受性综合征和糖尿病(包括两种主原发性糖尿病例如I型糖尿病或II型糖尿病以及二次非原发性糖尿病)组成的组中的一种病症的哺乳动物的治疗方法，该方法包括对患者施用有效量的所述具有生物活性的药剂以治疗所述病症。依照本发明的方法，可减少糖尿病症状或糖尿病症状的发展机会，所述的糖尿病症状是与糖尿病有关的各种症状例如动脉粥样硬化、肥胖症、高血压、高脂血症、脂肪肝病、肾病、神经病、视网膜病、足溃疡和白内障。本发明还提供了治疗高脂血症的方法，该方法包括对患者施用有效量的所述具有生物活性的药剂以治疗所述病症。如实施例中所示，所用的化合物减少了高脂血的动物中的血清甘油三酸酯和游离脂肪酸。本发明还提供了治疗恶病质的方法，该方法包括对患者施用有效量的所述具有生物活性的药剂以治疗恶病质。本发明还提供了治疗肥胖症的方法，该方法包括对患者施用有效量的所述具有生物活性的药剂以治疗所述病症。本发明还提供了治疗选自动脉粥样硬化或动脉硬化的病症的方法，该方法包括对患者施用有效量的所述具有生物活性的药剂以治疗所述病症。本发明的活性药剂可有效地治疗高脂血症、脂肪肝病、恶病质、肥胖症、动脉粥样硬化或动脉硬化，而无论患者是患有糖尿病还是胰岛素耐受性综合征。所述药剂可通过任何常规的全身性给药途径进行施用。优选口服所述药剂。依照本发明，其他可采用的给药途径包括直肠给药、非肠道给药、注射给药(例如静脉内注射、皮下注射、肌内注射或腹膜内注射)或鼻腔给药。
本发明的每种应用和治疗方法的进一步的实施方案包括施用上述具有生物活性的药剂的实施方案中的任一种药剂。为了避免不需要的冗余，不再重复描述所述的每种药剂和药剂组，而是将其插入到有关应用和治疗方法的描述中(看起来似乎重复)。
本发明的化合物所针对的许多病症或功能紊乱可归为两个宽泛的类别胰岛素耐受性综合征和慢性高血糖的结果。对于血脂代谢失调特别是胰岛素耐受性来说，其本身可在无糖尿病(持久性高血糖)的条件下发作，并与多种症状相关，所述症状包括高脂血、动脉粥样硬化、肥胖症、原发性高血压、脂肪肝病(NASH；非酒精性脂肪肝炎)，特别是在癌症或全身性炎症、恶病质的情况下。恶病质也可在I型糖尿病或II型糖尿病的晚期发作。实施例中的动物实验已证实，通过改善组织血脂代谢，本发明的活性药剂可用于预防或改善与胰岛素耐受性有关的疾病和症状。当与胰岛素耐受性相关的一组体征和症状同时共存于单个患者身上时，在许多情况下，由于受胰岛素耐受性侵袭的许多生理系统的易损性存在个体差异，因而可能只有一种症状占主导地位。尽管如此，但由于胰岛素耐受性是许多病症的一个主要诱因，因而针对该细胞缺损和分子缺损的药物实际上可用于预防或改善可能由胰岛素耐受性产生或加剧的任何器官体系中的任何症状。
当胰岛素耐受性和同时发生的由胰岛分泌的胰岛素数量不足十分严重时，慢性高血糖症就发作了，这被定义为II型糖尿病(NIDDM)的开始。除了与上述胰岛素耐受性有关的代谢紊乱之外，NIDDM患者还会出现继发于高血糖症的病征。这些病征包括肾病、周围神经病、视网膜病、微脉管病、四肢溃疡以及非酶性蛋白质糖基化的结果，例如胶原质及其他结缔组织受损。降低高血糖可减少这些糖尿病后果的发病机率和严重性。如实施例所证实，因为本发明的活性药剂和组合物有助于降低糖尿病中的高血糖，因而可用于预防和改善慢性高血糖症的并发症。
可依照本发明的治疗方法治疗人与其他哺乳动物患者。熟练的临床医生可在临床诊断中自行决定本发明特定的活性药剂对特定患者的最佳剂量。当为了治疗与胰岛素耐受性相关的紊乱以及为了治疗糖尿病、高脂血症、脂肪肝病、恶病质或肥胖症而需要对人进行口服给药时，通常以每日一或二次、1mg至400mg的每日剂量服用所述药剂。对于人的口服给药，各化合物优选的每日剂量如下化合物AH是从100mg至400mg；化合物AW是从30至300mg；化合物BI是从10至200mg。当对小鼠进行口服给药时，通常以每千克体重1至300mg药剂的每日剂量施用所述药剂。本发明的活性药剂可用作糖尿病或胰岛素耐受性综合征的单一药物疗法，或者与其他可用于治疗此类疾病的一种或多种药物合用，所述的药物举例来说有胰岛素释放剂、膳食性胰岛素释放剂、双胍或胰岛素本身。所述的附加药物可依照标准临床操作进行施用。在某些情况下，本发明的药剂可提高其他类型的药物的效力，而使得对患者施用较低剂量(因此毒性较小)的所述药物即可达到令人满意的治疗效果。代表性化合物对人的已知安全有效剂量范围如下二甲双胍500至2550mg/天；优降糖1.25至20mg/天；GLUCOVANCE(二甲双胍和优降糖的复合制剂)1.25至20mg/天优降糖和250至2000mg/天二甲双胍；阿伐他汀10至80mg/天；洛伐他丁10至80mg/天；普伐他汀10至40mg/天；斯伐他汀5至80mg/天；氯贝特2000mg/天；吉非诺齐1200至2400mg/天，罗西格利酮4至8mg/天；匹格列酮15至45mg/天；阿卡波糖75～300mg/天；瑞格列奈(repaglinide)0.5至16mg/天。
I型糖尿病I型糖尿病患者主要通过每日自己施用一至多个剂量的胰岛素来控制病情，同时频繁监测血糖以对胰岛素剂量和施用的时机进行适当的调控。慢性高血糖症会导致并发症，例如肾病、神经病、视网膜病、足溃疡以及早期死亡症；由过量施用胰岛素引起低血糖可导致认知功能障碍或意识丧失。治疗I型糖尿病患者时，可采用剂量为1至400mg/天的(如50至400mg/天的化合物AH)、单剂量或分剂量的片剂或胶囊的形式施用本发明的活性药剂。从而可达到如下的预期效果减少为了维持血糖水平处于满意的范围内而需要的胰岛素的施用剂量和频率，以及降低低血糖发作的发病率和严重性。可通过检测血糖和糖基化血红蛋白(几个月内累计血糖控制的充分指标)以及通过减少糖尿病的典型并发症的发病率和严重性来监控临床成果。本发明的具有生物活性的药剂也可连同胰岛移植一起施用，以便辅助维持胰岛移植物的抗糖尿效力。
II型糖尿病典型的II型糖尿病(NIDDM)患者通过饮食和锻炼计划以及服用例如二甲双胍、优降糖、瑞格利奈、罗西格利酮或阿卡波糖等药物来控制病情，所有这些使某些患者的血糖控制有所改善，但这些方法不可避免地存在副作用或者因病情进展而导致最后治疗无效。NIDDM患者还会逐渐发生胰岛衰竭，大部分患者需要进行胰岛素注射。可以预期的是，采用本发明的活性药剂(结合或不结合其它种类的抗糖尿病的药物治疗)的日常治疗将改善血糖控制，降低胰岛衰竭机率，减少糖尿病典型症状的发病率和严重性。此外，本发明的活性药剂将降低升高的血清甘油三酸酯和脂肪酸，并由此降低作为糖尿病人主要死因的心血管疾病的风险。适用于治疗NIDDM的所选本发明化合物的每日剂量(无论是单一药物疗法或与其他抗糖尿病药物合用)是50mg至400mg化合物AH、15mg至300mg化合物AW或5mg至200mg化合物BI。虽然对于所有其他的糖尿病治疗药剂其剂量通常就是这个范围，但仍需根据需要、临床疗效以及对副作用的易感性来确定患者个体的最优剂量。
高脂血症血液中的高甘油三酸酯和游离脂肪酸侵袭着相当大的一部分人口，而且是动脉粥样硬化和心肌梗塞的重要危险因素。本发明的活性药剂可用于降低高脂血症患者体内循环的甘油三酸酯和游离脂肪酸。适用于治疗高甘油三酸酯症的所选本发明化合物的每日剂量范围是50mg至400mg化合物AH、15mg至300mg化合物AW或5mg至200mg化合物BI。高脂血患者常常具有较高的血胆固醇水平，这也增高了心血管疾病的风险。对于高脂血患者来说，除了服用本发明的药剂之外，还可施用降胆固醇的药物例如HMG-CoA还原酶抑制剂(“他汀类”(statins))，可选择性的将该药物加入到同一种药物组合物中。
脂肪肝病相当大的一部分人口患有脂肪肝病，所述疾病也称为非酒精性脂肪肝炎(NASH)；NASH常常与肥胖症和糖尿病有关。肝脂质沉着症即甘油三酸酯与肝细胞形成的小滴的存在易使肝脏患上慢性炎症(由炎性白细胞浸润的活组织检查试样中测得)，该炎症可导致纤维化和硬化。虽然常常需要通过活组织检查来对脂肪肝病进行确诊，但其通常可通过对肝特定酶例如转氨酶ALT和AST的高血清水平的观察以及通过包括疲劳和肝部位疼痛等在内的症状的出现来进行检测，所述转氨酶可作为肝细胞受损的指标。如实施例所示，本发明的化合物例如化合物AW降低了NASH的公认动物模型(ob/ob肥胖小鼠)中血清肝转氨酶和肝的脂肪含量，因此可用于治疗脂肪肝病。适用于治疗脂肪肝病的化合物AW的剂量范围是15至300mg/天。预期的好处是减少肝炎和降低肝脂肪含量，从而减少、阻止或反转NASH向纤维化和硬化的发展趋势。
药物组合物本发明提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包含本发明所述的生物活性药剂和可药用载体。本发明的药物组合物的更多实施方案包含上述生物活性药剂的任一个实施方案。为了避免不需要的冗余，不再重复描述每种及每组所述药剂，而是将其插入到以下对药物组合物的描述中(看起来似乎重复)。
优选所述组合物适用于口服例如采用片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬或软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬剂等形式。一般而言，所述口服组合物可包含1mg至400mg的所述药剂。这是为了方便患者每日吞咽1或2个片剂、包衣片剂、糖衣丸或明胶胶囊。因此，用于治疗人的口服组合物包含50mg至400mg的化合物AH，15mg至300mg的化合物AW或5mg至200mg的化合物BI。然而，也可将所述的组合物制成适用于任何其他的常规全身性给药方式的形式进行施用，所述的全身性给药方式包括采用例如栓剂形式的直肠给药、采用例如注射液形式的非肠道给药或鼻腔给药。
可将所述的具有生物活性的化合物与无药物活性的、无机或有机载体一起加工，以便制造药物组合物。可将例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等类似物质用作片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的所述载体。适用于软明胶胶囊的载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固态的或液态的多元醇等类似物质。然而，通常也可以根据活性成分的性质在软明胶胶囊中除软明胶外，不添加载体。适于生产溶液或糖浆的载体是例如水、多元醇、甘油和植物油等。适于用作栓剂的载体是例如天然的或硬化的油、蜡、半液态的或液态的多元醇等。
此外，所述药物组合物还可包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、食用香料、改变渗透压的盐类、缓冲液、包衣剂或抗氧化剂。所述药物组合物还可包含其他有治疗价值的物质，特别是其作用机理不同于本发明化合物的抗糖尿病剂或降血糖剂。可在单一制剂中有利地与本发明的化合物合用的药剂包括但不限于双胍，例如二甲双胍；胰岛素释放剂，例如硫酰脲类胰岛素释放剂优降糖和其他的硫酰脲类胰岛素释放剂；降胆固醇药，例如“他汀类”HMG-CoA还原酶抑制剂如阿伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和斯伐他汀；PPAR-α激动药，例如氯贝特和吉非诺齐；PPAR-γ激动药，例如噻唑烷二酮(如罗西格利酮和匹格列酮)；α-葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖(可抑制淀粉消化)；以及膳食性胰岛素释放剂，例如瑞格列奈。可依照标准临床操作中所用的剂量，确定与本发明化合物合用的这些补充药剂在单个制剂中的用量。某些代表性化合物的公认的安全有效剂量范围已列于上文。
反应式本发明的具有生物活性的化合物可根据以下的反应式制备。
对于具有以下特征的式(I’)化合物可以通过反应式1以式(VI)化合物为原料进行制备其中式(I’)化合物的X是-CH2CR12R13-，q和m是0，t是0或1，而n是1或2，R9是氢、卤素或具有1至3个碳原子的烷氧基，Q是OR1且其中R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基，即由下式表示的化合物
其中A如上所述，R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基，R12和R13各自独立地是氢或甲基。
在反应式1中，A、t、n和R9如上所述。R6是具有1至7个碳原子的烷基，R12和R13各自独立地是氢或甲基，而且Y是离去基团。
通过反应步骤(a)，即通过采用三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯使VI和VII进行Mitsunobu缩合反应，可将式(VI)化合物转变为式(VIII)化合物。可采用Mitsunobu反应中所用的任何常规条件来实施反应步骤(a)。
如反应步骤(b)所示，式(VIII)化合物也可通过采用式(IX)化合物将式(VI)化合物醚化或烷基化来进行制备。在式(IX)化合物中，Y可以是任何常规的离去基团如甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基或卤素。可采用通过与卤化物或离去基团的反应醚化羟基的任何常规方法来实施反应步骤(b)。如果式(IX)化合物容易获取的话，相对于反应步骤(a)，优选采用反应步骤(b)。
通过反应步骤(c)，即通过采用式(X)化合物将式(VIII)化合物烷基化，可将式(VIII)化合物转变为式(XI)化合物。该反应采用能将苯乙酮转变为3-酮酯(如γ-酮酯)的常用碱来实施。任何用于所述目的的常用碱均可用于反应步骤(c)。在实施所述反应时，通常优选六甲基二硅氮烷的碱金属盐例如双(三甲代甲硅烷基)酰胺锂作为碱。一般来说，该反应是在例如四氢呋喃1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)嘧啶二酮(5∶1)等惰性溶剂中实施的。所述烷基化反应中的任何常规条件均可用于实施反应步骤(c)。
式(XI)化合物是其中R1为具有1至7个碳原子的烷基的式(I’)化合物。通过酯水解，可将式(XI)化合物转变为游离酸，即其中R1是H的式(I’)化合物。采用任何常规的酯水解方法均可制得其R1是H的式(I’)化合物。
通式(VII)化合物可通过由A-(CH2)t+n-CO2H表示的对应的酸的还原反应而制得。该反应首先是通过采用甲基碘将式A-(CH2)t+n-CO2H化合物酯化，然后在例如四氢呋喃等惰性有机溶剂中，采用例如氢化铝锂等类似常用碱将其还原。所述还原反应中的任何常规条件均可用于实施所述反应。
反应式1 通过反应式2，可以从式(XCI)化合物制备其A为2，6-二甲基苯基的式(VII)化合物。
在反应式2中，通过反应步骤(r”)，即通过采用甲基碘进行酯化，再通过氢化铝锂进行还原，可将式(XCI)化合物转变为式(VII)化合物。可采用常规还原试剂实施反应步骤(r”)。在实施该反应时，通常优选氢化铝锂作为还原剂。还原反应中的任何常规条件均可用于实施所述反应。
反应式2
对于具有以下特征的式(I)化合物可以通过反应式3以式(XII)化合物(其m如下所述)为原料进行制备其中式(I)化合物的X是-CH2-，q是0，m是1，t是0或1，而n是1或2，即由下式表示的化合物 其中A如上所述，R1是乙基，R9是氢、卤素或具有1至3个碳原子的烷氧基。
在反应式3中，A如上所述，Y是离去基团例如卤素、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，Y1是氯。
在反应式3中，通过反应步骤(d)采用乙醇可将式(XII)化合物转变为式(XIII)乙酯。能将酸转变为乙酯的任何常规方法均可用于实施所述反应。
结合以上的反应步骤(a)或(b)所述的相同方式，可将式(XIII)化合物转变为式(XIV)化合物。
在步骤(f)中，将式(XIV)化合物水解产生了式(XV)化合物。用于水解酯类的任何常规的碱式水解方法均可用于实施所述反应。
通过反应步骤(g)即与亚硫酰氯反应，可将式(XV)化合物转变为式(XVI)酰基氯。能将酸转变为酰基卤化物的任何常规方法均可用于实施所述反应步骤(g)。
通过反应步骤(h)，将式(XVII)化合物与式(XVI)酰基氯反应，可产生式(XVIII)化合物。任何常用碱均可用于实施所述反应，但优选的碱是吡啶。不用分离所得的酰基化梅尔德伦氏(Meldrum)酸，而是在处理后将其在纯乙醇中回流从而得到2-酮酯。可采用能实施反应步骤(h)的任何常规条件。
式(XVIII)化合物是其中R1为乙基的式(I)化合物。
反应式3 对于具有以下特征的式(I’)化合物可以通过反应式4以式(XIX)化合物(其t和A如下所述)为原料进行制备其中式(I’)化合物的q是1，R5是具有1至3个碳原子的烷基，X是-CH2CR12R13-，m是0，t是0或1，而n是1或2，即由下式表示的化合物 其中A如上所述，R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基，R12和R13各自独立地是氢或甲基，R9是氢、卤素或具有1至3个碳原子的烷氧基，O是OR1且其中R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基。
在反应式4中，t、n、A、R1、R9、R12、R13和R5如上所述，R6是具有1至7个碳原子的烷基，Y1是氯。
在反应式4中，通过反应步骤(i)，将式(XIX)化合物甲磺酸化，从而得到式(XX)化合物。可采用能实施甲磺酸化的任何常规条件。然后将式(XX)化合物与式(XXI)化合物一起加热，从而制得式(XXII)化合物。能产生氨基醇的任何常规条件均可用于反应步骤(j)。
在式(XXII)化合物中，通过反应步骤(k)即通过采用亚硫酰氯处理式(XXII)化合物，可将醇置换为氯，从而制得式(XXIII)化合物。能将醇置换为卤素的任何常规方法均可用于实施所述反应。
通过反应步骤(l)，即在碱存在的条件下采用二甲基甲酰胺作为溶剂，使式(XXIII)化合物与式(VI)化合物反应，制得由式(XXIV)表示的相应化合物。式(VI)化合物中的取代基位置将决定式(XXIV)化合物中的取代基位置。能在碱(优选的碱是碳酸钾)存在的条件下采用卤化物醚化羟基的任何常规方法均可用于实施所述反应步骤(l)。通过反应步骤(m)，即在作为碱的碱金属甲硅烷酰胺(例如六甲基二硅烷酰胺锂或六甲基二硅烷酰胺钠)存在的条件下，采用式(X)化合物将式(XXIV)化合物烷基化，可将式(XXIV)化合物转变为式(XXV)化合物。该反应的实施采用了如反应式1的反应步骤(c)所述的相同方式。
式(XXV)化合物是其中R1为具有1至7个碳原子的烷基的式(I’)化合物。通过酯水解，可将式(XXV)化合物转变为游离酸，即其中R1是H的式(I’)化合物。采用任何常规的酯水解方法均可制得其R1是H的式(I’)化合物。
反应式4 对于具有以下特征的式(I’)化合物可以通过反应式5以式(VIII)化合物为原料进行制备其中式(I’)化合物的X是-CH2CH(NHAc)-，m是0，q是0，t是0或1，而n是1或2，即由下式表示的化合物 其中A如上所述，R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基，R9是氢、卤素或具有1至3个碳原子的烷氧基，Q是OR1且其中R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基。
在反应式5中，t、n、A、R9和R1如上所述，R7是具有1至7个碳原子的烷基。
式(VIII)化合物可通过如以上反应式1中步骤(a)或(b)所述的相同方式进行制备。
通过反应步骤(n)，即通过采用CuBr2处理式(VIII)化合物而使其甲基酮部分发生选择性溴化反应，可将式(VIII)化合物转变为式(XXVI)化合物。能将甲基酮转变为1-溴酮的任何选择性溴化反应条件均可用于实施反应步骤(n)。
通过反应步骤(o)，即在乙醇中采用式(XXVII)化合物的钠盐处理式(XXVI)化合物，可将式(XXVI)化合物转变为式(XXVIII)化合物。所述烷基化反应的任何常规条件均可用于实施所述反应。
通过反应步骤(p)，即通过采用4当量的氢氧化钠进行脱酯反应，可将式(XXVIII)化合物转变为式(XXIX)化合物。观察到初始阶段的单脱酯反应以及随后的剩余乙酯的缓慢水解。除去溶剂，并将残余物置于乙酸中继续水解，由此制得式(XXIX)化合物。
式(XXIX)化合物是其中R1是H的式(I’)化合物。
通过使用作为脱水缩合剂的N，N-二环己烷基碳二亚胺以及式(XXX)化合物进行羧酸的酯化反应，可将式(XXIX)化合物转变为其R7为具有1至7个碳原子的烷基的式(XXXI)化合物。该反应的任何常规条件均可用于实施反应步骤(q)。
式(XXXI)化合物是其中R7为具有1至7个碳原子的烷基的式(I’)化合物。
反应式5 对于具有以下特征的式(I’)化合物可以通过反应式6以式(LX)化合物为原料进行制备其中式(I’)化合物的X是-CH2-，q和m是0，t是0或1，而n是1或2，即由下式表示的化合物 其中t、n和A如上所述，R9是氢、卤素或具有1至3个碳原子的烷氧基，R1是乙基。
在反应式6中，A、t、R9和n如上所述，Y是离去基团，Y1是氯。
在反应式6中，通过如以上反应式1中反应步骤(a)或(b)所述的相同方式将式(LX)化合物转变为式(LXI)化合物。
在步骤(q’)中，通过如以上反应式3中反应步骤(f)所述的相同方式将式(LXI)化合物水解，从而产生式(LXII)化合物。
通过反应步骤(r’)即通过采用如以上反应式3中反应步骤(g)所述的相同方式，将式(LXII)化合物转变为式(LXIII)化合物。
首先在低温下用2当量的正丁基锂处理式(LXIV)化合物，然后加入式(LXIII)化合物，从而制得式(LXV)化合物(Weirenga，W.；Skulnick，H.I.，J.O.C.1979年，44期，第310-311页)。式(LXV)化合物是其中R1是乙基的式(I)化合物。
反应式6 对于具有以下特征的式(I’)化合物可以通过反应式7以式(LX)化合物为原料进行制备其中式(I’)化合物的q是1，R5是具有1至3个碳原子的烷基，X是-CH2-，m是0，t是0或1，而n是1或2，即由下式表示的化合物
其中A如上所述，R9是氢、卤素或具有1至3个碳原子的烷氧基，R1是乙基。
在反应式7的反应式中，A、t、R9和n如上所述，Y1是氯。R5是具有1至3个碳原子的烷基。
在反应式7中，通过反应步骤(t’)，即将式(LX)化合物与式(XXIII)化合物(根据反应式4所述的相同方式制备)反应，从而制得式(LXVI)化合物。该反应可采用如以上反应式4中的反应步骤(l)所述的相同方式进行实施。
在步骤(u’)中，通过如以上反应式3中步骤(f)所述的相同方式将式(LXVI)化合物水解，从而产生式(LXVII)化合物。
通过反应步骤(v’)即通过采用如以上反应式3中步骤(g)所述的相同方式，将式(LXVII)化合物转变为式(LXVIII)化合物。
首先在低温下用2当量的正丁基锂处理式(LXIV)化合物，然后加入式(LXIII)化合物，从而制得式(LXV)化合物(Weirenga，W.；Skulnick，H.I.，J.O.C.1979年，44期，第310-311页)。
式(LXIX)化合物是其中R1为具有两个碳原子的烷基的式(I’)化合物。
反应式7 对于具有以下特征的式(I’)化合物可以通过反应式8以式(VI)化合物为原料进行制备其中式(I’)化合物的q是1，R5是具有1至3个碳原子的烷基，R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基，R9是氢、卤素或具有1至3个碳原子的烷氧基，Q是OR1且其中R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基，X是-CH2CH(NHAc)-，m是0，t是0或1，而n是1或2，即由下式表示的化合物
其中，t、n、A和R1如上所述。
在反应式8中，t、n、A、R9和R1如上所述。R7是具有1至7个碳原子的烷基。R5是具有1至3个碳原子的烷基。Y1是氯。
通过如以上反应式4中反应步骤(l)所述的相同方式制备式(XXIV)化合物。
通过反应步骤(x’)，即通过采用CuBr2处理式(XXIV)化合物而使其甲基酮部分发生选择性溴化反应，可将式(XXIV)化合物转变为式(LXX)化合物。能将甲基酮转变为1-溴酮的任何选择性溴化反应条件均可用于实施反应步骤(x’)。
通过反应步骤(y’)，即在乙醇中采用式(XXVII)化合物的钠盐处理式(LXX)化合物，可将式(LXX)化合物转变为式(LXXI)化合物。任何常规条件均可用于实施所述烷基化反应。
通过反应步骤(z’)，即通过采用4当量的氢氧化钠进行脱酯反应，可将式(LXXI)化合物转变为式(LXXII)化合物。这表明在初始阶段的单脱酯反应之后发生了剩余乙酯的缓慢水解。除去溶剂，并将残余物置于乙酸中继续水解，由此制得式(LXXII)化合物。
式(LXXII)化合物是其R1为H的式(I’)化合物。
通过使用作为脱水缩合剂的N，N-二环己烷基碳二亚胺以及式(XXX)化合物进行羧酸的酯化反应，可将式(LXXII)化合物转变为其R7为具有1至7个碳原子的烷基的式(LXXIII)化合物。该反应的任何常规条件均可用于实施反应步骤(a”)。
式(LXXIII)化合物是其中R1为具有1至7个碳原子的烷基的式(I’)化合物。
反应式8 对于具有以下特征的式(I’)化合物可以通过反应式9以式(LXXIV)化合物为原料进行制备其中式(I’)化合物的X是-CH2CH(NHAc)-，R9是氢、卤素或具有1至3个碳原子的烷氧基，Q是OR1且其中R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基，m是1，q是0，t是0或1，而n是1或2，即由下式表示的化合物
其中，A如上所述，R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基。
在反应式9中，t、n、A、R9和R1如上所述。R7是具有1至7个碳原子的烷基。R5是具有1至3个碳原子的烷基。
式(LXXIV)化合物可按照如“Murphy等人的J.C.S.Perkin 1，1980年，第1555-1566页”中所述的方法进行制备。
通过反应步骤(b”)，即通过采用式(VII)化合物按照如反应式1的反应步骤(a)所述的相同方法或者采用式(IX)化合物并以碳酸钾为烷基化用的碱，可将式(LXXIV)化合物烷基化而制得式(LXXV)化合物。该反应是采用如以上反应式4中的反应步骤(l)所述的相同方式来实施的。
然后通过反应步骤(c”)即在0℃滴加30重量％的HBr乙酸溶液而使式(LXXV)化合物选择性地溴化，从而制得式(LXXVI)化合物。能将带有取代基的丙酮选择性地转变为1-溴丙酮的任何常规方法均可用于所述的反应步骤(c”)。
通过反应步骤(d”)，即通过采用如以上反应式5的反应步骤(o)所述的相同方式，将式(LXXVI)化合物转变为式(LXXVII)化合物。
通过反应步骤(e”)，即通过采用4当量的氢氧化钠进行脱酯反应，可将式(LXXVII)化合物转变为式(LXXVIII)化合物。观察到初始阶段的单脱酯反应以及随后的剩余乙酯的缓慢水解。除去溶剂，并将残余物置于乙酸中继续水解，由此制得式(LXXVIII)化合物。
式(LXXVIII)化合物是其R1是H的式(I’)化合物。
通过使用作为脱水缩合剂的N，N-二环己烷基碳二亚胺以及式(XXX)化合物进行羧酸的酯化反应，可将式(LXXVIII)化合物转变为其R7为具有1至7个碳原子的烷基的式(LXXIX)化合物。该反应的任何常规条件均可用于实施反应步骤(f”)。
式(LXXIX)化合物是其中R1为具有1至7个碳原子的烷基的式(I’)化合物。
反应式9 对于具有以下特征的式(I’)化合物可以通过反应式10以式(LXXIV)化合物为原料进行制备其中式(I’)化合物的q是1，R5是具有1至3个碳原子的烷基，X是-CH2CH(NHAc)-，m是1，t是0或1，而n是1或2，R9是氢、卤素或具有1至3个碳原子的烷氧基，Q是OR1且其中R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基，即由下式表示的化合物
其中，A如上所述，R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基。
在反应式10中，t、n、A、R9和R1如上所述。R7是具有1至7个碳原子的烷基。R5是具有1至3个碳原子的烷基。Y1是氯。
式(LXXIV)化合物可按照如“Murphy等人的J.C.S.Perkin 1，1980年，第1555-1566页”中所述的方法进行制备。
在反应式10中，通过反应步骤(g”)，即将式(LXXIV)化合物与式(XXIII)化合物(根据反应式4所述的相同方式制备)反应，从而制得式(LXXX)化合物。该反应可采用如以上反应式4中的反应步骤(l)所述的相同方式进行实施。
然后通过反应步骤(h”)，即在0℃滴加30重量％的HBr乙酸溶液而使式(LXXX)化合物选择性地溴化，从而制得式(LXXXI)化合物。能将带有取代基的丙酮转变为1-溴丙酮的任何常规方法均可用于所述的反应步骤(h”)。
通过反应步骤(i”)，即通过采用如以上反应式5的反应步骤(o)所述的相同方式，将式(LXXXI)化合物转变为式(LXXXII)化合物。
通过反应步骤(i”)，即通过采用如以上反应式5的反应步骤(p)所述的相同方式，将式(LXXXII)化合物转变为式(LXXXIII)化合物。
式(LXXXIII)化合物是其R1是H的式(I’)化合物。
通过使用作为脱水缩合剂的N，N-二环己烷基碳二亚胺以及式(XXX)化合物进行羧酸的酯化反应，可将式(LXXXIII)化合物转变为其R7为具有1至7个碳原子的烷基的式(LXXXIV)化合物。该反应的任何常规条件均可用于实施反应步骤(k”)。
式(LXXXIV)化合物是其中R1为具有1至7个碳原子的烷基的式(I’)化合物。
反应式10 对于具有以下特征的式(I’)化合物可以通过反应式11以式(LXXIV)化合物为原料进行制备式(I’)化合物的X是-CH2CR12R13-，R9是氢、卤素或具有1至3个碳原子的烷氧基，Q是OR1且其中R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基，q是0，m是1，t是0或1，而n是1或2，即由下式表示的化合物
其中A如上所述，R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基，R12和R13各自独立地是氢或甲基。
在反应式11中，A、t、R9、R12、R13和n如上所述。R6是具有1至7个碳原子的烷基，而Y是离去基团。
采用如以上反应式9的反应步骤(b”)所述的相同方式，可从式(LXXIV)化合物制得式(LXXV)化合物。
通过反应步骤(l”)，即通过采用式(X)化合物将式(LXXV)化合物选择性地烷基化，可将式(LXXV)化合物转变为式(LXXXV)化合物。可采用能将具有取代基的酮转变为γ-酮酯的常用碱来实施所述反应。在实施该反应时，通常优选二异丙基酰胺锂作为碱。烷基化反应将发生于位阻较小的甲基上。通常该反应可在-78℃并于例如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷惰性溶剂中实施。
式(LXXXV)化合物是其中R1为具有1至7个碳原子的烷基的式(I’)化合物。通过酯水解，可将式(LXXXV)化合物转变为游离酸，即其中R1是H的式(I’)化合物。采用任何常规的酯水解方法均可制得其R1是H的式(I’)化合物。
反应式11 对于具有以下特征的式(I’)化合物可以通过反应式12以式(XIII)化合物(其m如下所述)为原料进行制备其中式(I’)化合物的q是1，R5是具有1至3个碳原子的烷基，X是-CH2-，m是1，t是0或1，而n是1或2，即由下式表示的化合物 其中A如上所述，R9是氢、卤素或具有1至3个碳原子的烷氧基，R1是乙基。
在反应式12中，A如上所述，Y1是氯。
通过反应步骤(m”)，即通过采用如以上反应式4中的反应步骤(l)所述的相同方式，将式(XIII)化合物(根据以上反应式4的步骤(d)所述的相同方式制备)转变为式(LXXXVI)化合物。
在步骤(n”)中，将式(LXXXVI)化合物水解而产生了式(LXXXVII)化合物。用于水解酯类的任何常规的碱式水解方法均可用于实施所述反应。
通过反应步骤(o”)即与亚硫酰氯反应，可将式(LXXXVII)化合物转变为式(LXXXVIII)酰基氯。能将酸转变为酰基卤化物的任何常规方法均可用于实施所述反应。
通过反应步骤(p”)，将式(XVII)化合物与式(LXXXVIII)化合物反应，可产生式(LXXXIX)化合物。任何常用碱均可用于实施所述反应，但优选的碱是吡啶。可采用能实施所述反应步骤(p”)的任何常规条件。
式(LXXXIX)化合物是其R1是乙基的式(I’)化合物。
反应式12 对于具有以下特征的式(I’)化合物可以通过反应式13以式(LXXIV)化合物为原料进行制备其中式(I’)化合物q是1，R5是具有1至3个碳原子的烷基，X是-CH2CR12R13-，R9是氢、卤素或具有1至3个碳原子的烷氧基，Q是OR1且其中R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基，m是1，t是0或1，而n是1或2，即由下式表示的化合物
其中A如上所述，R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基，R12和R13各自独立地是氢或甲基。
在反应式13中，R9、R12、R13、R5、A、t和n如上所述。R6是具有1至7个碳原子的烷基。
采用如以上反应式10中的反应步骤(g”)所述的相同方式，可由式(LXXIV)化合物制得式(LXXX)化合物。
通过反应步骤(q”)，即通过采用式(X)化合物将式(LXXX)化合物烷基化，可将式(LXXX)化合物转变为式(XC)化合物。该反应采用能将酮转变为3-酮酯的常用碱来实施。在实施该反应时，通常优选二异丙基酰胺锂作为碱。烷基化反应将发生于位阻较小的甲基上。通常该反应可在-78℃并于例如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷惰性溶剂中实施。
式(XC)化合物是其中R1为具有1至7个碳原子的烷基的式(I’)化合物。通过酯水解，可将式(XC)化合物转变为游离酸，即其中R1是H的式(I’)化合物。采用任何常规的酯水解方法均可制得其R1是H的式(I’)化合物。
反应式13 对于具有以下特征的式(II)化合物可以通过反应式14以式(XXVI)化合物为原料进行制备其中式(II)化合物的Z是
m是0，r是1，q是0，t是0或1，而n是1或2，R4是-NHCO2C(CH3)3、-NHCH3或-NHCH2CH3，即由下式表示的化合物 其中A和R1如上所述。
在反应式14中，t、n、A和R1如上所述。R7是具有1至7个碳原子的烷基。R8是具有1至2个碳原子的烷基。Y1是卤素，优选是溴。
在反应式14中，通过反应步骤(r)，即在碱存在下将式(XXVI)化合物(根据以上反应式5的步骤(n)所述的相同方式制备)与式(XXXII)化合物反应，从而制得式(XXXIII)化合物。在实施该反应时，通常优选三乙胺作为碱。能使叔丁氧羰基-半胱氨酸乙酯(Boc-cys-OEt)与卤素反应的任何常规方法均可用于实施所述反应。
式(XXXIII)化合物是其中R4为-NHCO2C(CH3)3且R1为乙基的式(II)化合物。
通过酯水解，可将式(XXXIII)化合物转变为游离酸，即其中R1是H的式(II)化合物。采用任何常规的酯水解方法均可制得其R1为H且R4为-NHCO2C(CH3)3的式(II)化合物。
首先通过反应步骤(s)即通过采用三氟乙酸脱去保护基叔丁氧基，然后通过反应步骤(t)即通过采用具有1或2个碳原子的低级烷基进行置换反应，可将式(XXXIII)化合物转变为式(XXXV)化合物。能使胺与卤代烷缩合的任何常规方法均可用于实施所述反应。
式(XXXV)化合物是其中R4为具有1至2个碳原子的胺且R1为具有2个碳原子的烷基的式(II)化合物。通过反应步骤(u)即通过采用碱式水解，可将式(XXXV)化合物转变为游离酸，即其中R1是H的式(XXXVI)化合物。所述的式(XXXVI)化合物是其中R4为-NHCH3或-NHCH2CH3且R1为H的式(II)化合物。
通过使用作为脱水缩合剂的N，N-二环己烷基碳二亚胺以及式(XXX)化合物进行羧酸的酯化反应，可将式(XXXVI)化合物转变为其R7为具有1至7个碳原子的烷基的式(XXXVII)化合物。该反应的任何常规条件均可用于实施反应步骤(v)。
所述的式(XXXVII)化合物是其中R1为具有1至7个碳原子的烷基且R4为-NHCH3或-NHCH2CH3的式(II)化合物。
反应式14 对于具有以下特征的式(II)化合物可以通过反应式15以式(VIII)化合物(其中t、n和A如下所述)为原料进行制备其中式(II)化合物的Z是
m和q是0，r是1，t是0或1，n是1或2，即由下式表示的化合物 其中A如上所述。
在反应式15中，采用如以上反应式5中的反应步骤(n)所述的相同方式，将式(VIII)化合物(根据以上反应式1的步骤(a)或(b)所述的相同方式制备)转变为式(XXVI)化合物。
在碱存在下将式(XXVI)化合物与式(XXXVIII)化合物反应，制得式(XXXIX)化合物，优选的碱是三乙胺。能使硫醇与卤化物缩合的任何常规方法均可用于实施反应步骤(w)。
对于具有以下特征的式(II)化合物可以通过反应式15以式(VIII)化合物为原料进行制备其中式(II)化合物的Z是 m是0，r是1，t是0或1，n是1或2，R4是H，即由下式表示的化合物 其中t、n、A和R1如上所述。
在反应式15中，t、n、A和R1如上所述。R6是具有1至7个碳原子的烷基。
采用如以上反应式1中的反应步骤(a)或(b)所述的相同方式制备式(VIII)化合物。
采用如以上反应式5中的反应步骤(n)所述的相同方式，由式(VIII)化合物制备式(XXVI)化合物。
在碱存在下将式(XXVI)化合物与式(XL)化合物反应，制得式(XLI)化合物，优选的碱是三乙胺。能使硫醇与1-溴酮反应的任何常规方法均可用于实施反应步骤(x)。
所述的式(XLI)化合物是其中R1为具有1至7个碳原子的烷基的式(II)化合物。通过酯水解，可将式(XLI)化合物转变为游离酸，即其中R1是H的式(II)化合物。采用任何常规的酯水解方法均可制得其R1为H的式(II)化合物。
反应式15 对于具有以下特征的式(II)化合物可以通过反应式16以式(XLII)化合物为原料进行制备其中式(II)化合物的Z是 r是0，m是1，t是0或1，而n是1或2，即由下式表示的化合物
其中n、t和A如上所述。
在反应式16中，A如上所述。Y是离去基团例如卤素、甲磺酸氧基或甲苯磺酸氧基。Y1是卤素，优选是溴。
在反应式16中，通过反应步骤(y)，即以卤素选择性地置换伯醇的羟基，将式(XLII)化合物转变为式(XLIII)化合物。任何常规卤化剂均可用于实施所述反应，但优选的卤化剂是三溴化磷。该反应是在低温下进行的。所述方法的任何常规条件均可用于实施反应步骤(y)。式(XLIII)化合物可直接使用而无需进一步纯化。
在碱存在下将式(XLIII)化合物与式(XXXVIII)化合物反应，制得式(XLIV)化合物。能使硫醇与卤化物缩合的任何常规方法均可用于实施所述反应(z)。任何常规的碱均可用于实施所述反应，优选的碱是三乙胺。
通过反应步骤(a’)，即通过与式(VII)化合物反应，可使式(XLIV)化合物转变为式(XLV)化合物。该反应是采用如以上反应式1的步骤(a)所述的相同方式来实施的。
对于具有以下特征的式(II)化合物可以通过反应式16以式(XLII)化合物为原料进行制备其中式(II)化合物的Z是 r是0，m是1，t是0或1，n是1或2，R4是H，即由下式表示的化合物 其中A和R1如上所述。
在反应式16中，t、n和A如上所述。Y是离去基团例如卤素、甲磺酸氧基或甲苯磺酸氧基。Y1是卤素，优选是溴。R6是具有1至7个碳原子的烷基。
采用如以上反应步骤(y)所述的相同方式，将式(XLII)化合物转变为式(XLIII)化合物。
通过反应步骤(b’)，即通过采用如以上反应式15的反应步骤(x)所述的相同方式，将式(XLIII)化合物与式(XL)化合物反应，从而制得式(XLVI)化合物。
通过反应步骤(c’)，将式(XLVI)化合物转变为式(XLVIII)化合物。该反应是采用如以上反应式1的反应步骤(a)或(b)所述的相同方式来实施的。
所述的式(XLVII)化合物是其中R1为具有1至7个碳原子的烷基的式(II)化合物。通过酯水解，将式(XLVII)化合物转变为游离酸，即其中R1是H的式(II)化合物。采用任何常规的酯水解方法均可制得其R1为H的式(II)化合物。
反应式16 对于具有以下特征的式(II)化合物可以通过反应式17以式(XLIII)化合物为原料进行制备其中式(II)化合物的Z是 r是0，m是1，t是0或1，而n是1或2，制得即由下式表示的化合物
其中t、n、A和R1如上所述，R4是-NHCO2C(CH3)3、-NHCH3或-NHCH2CH3。
在反应式17中，t、n、A和R1如上所述。Y是离去基团例如卤素、甲磺酸氧基或甲苯磺酸氧基。R7是具有1至7个碳原子的烷基，R8是具有1至2个碳原子的烷基。Y1是卤素，优选是溴。
在反应式17中，通过反应步骤(d’)，即在碱存在下使式(XLIII)化合物(根据以上反应式16中的反应步骤(y)所述的相同方式制备)与式(XXXII)化合物反应，制得式(XLVIII)化合物。在实施该反应时，通常优选三乙胺作为碱。能使叔丁氧羰基-半胱氨酸乙酯(Boc-cys-OEt)与卤化物反应的任何常规方法均可用于实施所述反应。
通过使式(XLVIII)化合物与式(VII)化合物或式(IX)化合物反应，可制得式(XLIX)化合物。该反应是采用如以上反应式1中的反应步骤(a)或(b)所述的相同方式来进行的。式(XLIX)化合物是其中R4为-NHCO2C(CH3)3且R1为具有2个碳原子的烷基的式(II)化合物。
通过酯水解，可将式(XLIX)化合物转变为游离酸，即其中R1是H的式(II)化合物。采用任何常规的酯水解方法均可制得其R1为H且R4为-NHCO2C(CH3)3的式(II)化合物。
首先通过反应步骤(f’)即通过采用三氟乙酸脱去保护基叔丁氧基，然后通过反应步骤(g’)即通过采用具有1或2个碳原子的低级烷基进行置换反应，可将式(XLIX)化合物转变为式(L)化合物。能使胺与卤代烷缩合的任何常规方法均可用于实施所述反应。
式(L)化合物是其中R4为具有1至2个碳原子的胺且R1为具有2个碳原子的烷基的式(II)化合物。
通过反应步骤(h’)即通过采用碱式水解，可将式(L)化合物转变为游离酸，即其中R1是H的式(LI)化合物。
所述的式(LI)化合物是其中R4为-NHCH3或-NHCH2CH3且R1为H的式(II)化合物。采用任何常规的酯水解方法均可制得其R1为H的式(II)化合物。
通过使用作为脱水缩合剂的N，N-二环己烷基碳二亚胺以及式(XXX)化合物进行羧酸的酯化反应，可将式(LI)化合物转变为其R7为具有1至7个碳原子的烷基的式(LII)化合物。该反应的任何常规条件均可用于实施反应步骤(i′)。
所述的式(LII)化合物是其中R1为具有1至7个碳原子的烷基且R4为-NHCH3或-NHCH2CH3的式(II)化合物。
反应式17 可通过反应式18以式(LIII)化合物(其中n、A和Y如上所述)为原料制备如下所示的式(III)化合物 其中n是1或2，A如上所述。在反应式18中，通过如以上反应式1中反应步骤(a)或(b)所述的相同方式将式(LIII)化合物转变为式(LIV)化合物。
通过反应步骤(k’)，即在氯化铵存在的条件下，在二甲基甲酰胺中，将式(LIV)化合物与叠氮化钠一起加热，从而将式(LIV)化合物转变为式(III)化合物。能将腈转变为三唑的任何常规条件均可用于实施所述反应。
反应式18 可通过反应式19由2’，6’-二氟苯乙酮制备如下所示的式(IV)化合物
其中，R1如上所述。
在反应式19中，R6是具有1至7个碳原子的烷基。
通过反应步骤(1’)，即通过采用如以上反应式1中反应步骤(c)所述的相同方式，将式(LV)化合物转变为式(LVI)化合物。
所述的式(LVI)化合物是其中R1为具有1至7个碳原子的烷基的式(IV)化合物。通过酯水解，可将式(LVI)化合物转变为游离酸，即其中R1是H的式(IV)化合物。采用任何常规的酯水解方法均可制得其R1为H的式(IV)化合物。
反应式19 可通过反应式20以式(VI)化合物为原料制备如下所示的式(V)化合物 其中n、A和R1如上所述，R14是羟基。
在反应式20中，n和A如上所述。Y是离去基团例如卤素、甲磺酸氧基或甲苯磺酸氧基。R7是具有1至7个碳原子的烷基，R8是具有1至2个碳原子的烷基。
采用如以上反应式1中的反应步骤(a)或(b)所述的相同方式，可将式(VI)化合物转变为式(VIIII)化合物。
通过反应步骤(m’)，即在室温下、在新鲜制备的醇钠存在的条件下，使式(VIII)化合物与式(LVII)化合物反应，从而制得式(LVIII)化合物。该烷基化反应的任何常规条件均可用于实施所述反应。
式(LVIII)化合物是其中R1为具有2个碳原子的烷基的式(V)化合物。通过反应步骤(n’)即通过采用酯水解的方式，可将式(LVIII)化合物转变为游离酸，即其中R1是H的式(V)化合物。采用任何常规的酯水解方法均可制得其R1为H的式(V)化合物。
通过使用作为脱水缩合剂的N，N-二环己烷基碳二亚胺以及式(XXX)化合物进行羧酸的酯化反应，可将式(LVIII)化合物转变为其R7为具有1至7个碳原子的烷基的式(LIX)化合物。该反应的任何常规条件均可用于实施反应步骤(o′)。
所述的式(LIX)化合物是其中R1为具有1至7个碳原子的烷基的式(V)化合物。
反应式20 对于具有以下特征的式(I’)化合物可以通过反应式21以如下所示的式(XI)化合物为原料进行制备，其中原料式(XI)化合物是
在所述的式(I’)化合物中X是-CH2CH2-，R9是氢、卤素或具有1至3个碳原子的烷氧基，q和m是0，t是0或1，而n是1或2，即由下式表示的化合物 其中Q是NR10R11且其中R10是氢而R11是羟基。t、n、A和R9如上所述。
在反应反应式21中，A、t、R9、R6和n如上所述。
可采用如反应式1所述的相同方式制备式(XI)化合物。
通过反应步骤(s”)，即在例如乙醇或四氢呋喃等有机溶剂中采用羟胺盐酸盐来处理式(XI)化合物，可将式(XI)化合物转变为式(XCII)化合物。该反应是在采用例如氢氧化钾等的无机碱的条件下实施的。用于合成异羟肟酸的任何常规条件均可用于实施该反应。
对于具有以下特征的式(I’)化合物可以通过反应式21以如下所示的式(XI)化合物为原料进行制备，其中原料式(XI)化合物是 在所述的式(I’)化合物中X是-CH2-CH2-，q和m是0，t是0或1，而n是1或2，R9是氢、卤素或具有1至3个碳原子的烷氧基，即由下式表示的化合物 其中t、n、A和R9如上所述。Q是NR10R11且其中R10和R11是氢。
在反应式21中，A、t、R9和n如上所述。R1是H，R6是具有1至7个碳原子的烷基。
可采用如反应式1所述的相同方式制备式(XI)化合物。式(XI)化合物是其中R1为具有1至7个碳原子的烷基的式(I’)化合物。通过酯水解，可将式(XI)化合物转变为游离酸，即其中R1是H的式(I’)化合物。
通过反应步骤(t”)，即首先在例如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺等有机溶剂中用例如苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷膦六氟磷酸盐等激活反应物，然后再添加氨水或氨，可将式(XI)化合物转变为式(XCIII)化合物。该反应可在使用例如三乙胺或二异丙基乙胺等有机碱的条件下实施。合成酰胺的任何常规条件均可用于实施所述反应步骤(t”)。
对于具有以下特征的式(I’)化合物可以通过反应式21以如下所示的式(XI)化合物为原料进行制备，其中原料式(XI)化合物是 在所述的式(I’)化合物中X是-CH2-CH2-，q和m是0，t是0或1，而n是1或2，R9是氢、卤素或具有1至3个碳原子的烷氧基，即由下式表示的化合物
其中t、n、A和R9如上所述。Q是NR10R11且其中R10和R11各自独立地是氢或具有1至3个碳原子的烷基。
在反应式21中，A、t、R9和n如上所述。R1是H，R6是具有1至7个碳原子的烷基。
可采用如反应式1所述的相同方式制备式(XI)化合物。式(XI)化合物是其中R1为具有1至7个碳原子的烷基的式(I’)化合物。通过酯水解，可将式(XI)化合物转变为游离酸，即其中R1是H的式(I’)化合物。
通过先使式(XI)化合物与例如亚硫酰氯等氯化剂反应，然后将酰基卤化物与相应的胺反应，可将式(XI)化合物转变为式(XCIV)化合物。能使胺与酰基卤化物缩合的任何常规方法均可用于实施反应步骤(u”)，或者通过采用作为缩合剂的1，3-二环己基碳二亚胺使相应的胺与式(XI)化合物反应来可将式(XI)化合物转变为式(XCIV)化合物。
能使胺与酸缩合的任何常规方法均可用于实施反应步骤(u”)。
反应式21 对于具有以下特征的式(I’)化合物可以通过反应式22以如下所示的式(XXV)化合物为原料进行制备，其中原料式(XXV)化合物是
在所述的式(I’)化合物中X是-CH2-CH2-，q是1，R5是具有1至3个碳原子的烷基，R9是氢、卤素或具有1至3个碳原子的烷氧基，m是0，t是0或1，而n是1或2，即由下式表示的化合物 其中Q是NR10R11且其中R10是氢，而R11是羟基。A、t、n和R9如上所述。
在反应式22中，q、A、t、R5、R9和n如上所述。R6是具有1至7个碳原子的烷基。
采用如反应式4所述的相同方式制备式(XXV)化合物。
通过反应步骤(v”)，即通过采用如反应式21的反应步骤(s”)所述的相同方式，可将式(XXV)化合物转变为式(XCV)化合物。
对于具有以下特征的式(I’)化合物可以通过反应式22以如下所示的式(XXV)化合物为原料进行制备，其中原料式(XXV)化合物是 在所述的式(I’)化合物中X是-CH2-CH2-，q是1，R5是具有1至3个碳原子的烷基，R9是氢、卤素或具有1至3个碳原子的烷氧基，m是0，t是0或1，而n是1或2，R1是氢，即由下式表示的化合物
其中q、t、n、A、R5和R9如上所述。Q是NR10R11且其中R10和R11是氢。
在反应式22中，q、A、t、R5、R9和n如上所述。R1是氢，而R6是具有1至7个碳原子的烷基。
采用如反应式4所述的相同方式制备式(XXV)化合物。式(XXV)化合物是其中R1为具有1至7个碳原子的烷基的式(I’)化合物。通过酯水解，可将式(XXV)化合物转变为游离酸，即其中R1是H的式(I’)化合物。
通过反应步骤(w”)，即通过采用如反应式21的反应步骤(t”)所述的相同方式，可将式(XXV)化合物转变为式(XCVI)化合物。
对于具有以下特征的式(I’)化合物可以通过反应式22以如下所示的式(XXV)化合物为原料进行制备，其中原料式(XXV)化合物是 在所述的式(I’)化合物中X是-CH2-CH2-，q是1，R5是具有1至3个碳原子的烷基，R9是氢、卤素或具有1至3个碳原子的烷氧基，m是0，t是0或1，而n是1或2，即由下式表示的化合物 其中q、t、n、A、R5和R9如上所述。Q是NR10R11且其中R10和R11各自独立地是氢或具有1至3个碳原子的烷基。
在反应式22中，q、A、t、R5、R9和n如上所述。R6是具有1至7个碳原子的烷基，R1是氢。
采用如反应式4所述的相同方式制备式(XXV)化合物。式(XXV)化合物是其中R1为具有1至7个碳原子的烷基的式(I’)化合物。通过酯水解，可将式(XXV)化合物转变为游离酸，即其中R1是H的式(I’)化合物。
通过反应步骤(x”)，即通过采用如反应式21的反应步骤(u”)所述的相同方式，可将式(XXV)化合物转变为式(XCVII)化合物。
反应式22 对于具有以下特征的式(I’)化合物可以通过反应式23以如下所示的式(LXXXV)化合物为原料进行制备，其中原料式(LXXXV)化合物是
在所述的式(I’)化合物中X是-CH2-CH2-，R9是氢、卤素或具有1至3个碳原子的烷氧基，m是1，q是0，t是0或1，而n是1或2，即由下式表示的化合物 其中Q是NR10R11且其中R10是氢，而R11是羟基。t、n、A和R9如上所述。
在反应式23中，A、t、R9和n如上所述。R6是具有1至7个碳原子的烷基。
采用如反应式11所述的相同方式制备式(LXXXV)化合物。
通过反应步骤(y”)，即通过采用如反应式21的反应步骤(s”)所述的相同方式，可将式(LXXXV)化合物转变为式(XCVIII)化合物。
对于具有以下特征的式(I’)化合物可以通过反应式23以如下所示的式(LXXXV)化合物为原料进行制备，其中原料式(LXXXV)化合物是 在所述的式(I’)化合物中X是-CH2-CH2-，R9是氢、卤素或具有1至3个碳原子的烷氧基，m是1，q是0，t是0或1，而n是1或2，即由下式表示的化合物
其中t、n、A和R9如上所述。Q是NR10R11且其中R10和R11是氢。
在反应式23中，A、t、R5、R9和n如上所述。R1是氢。R6是具有1至7个碳原子的烷基。
采用如反应式11所述的相同方式制备式(LXXXV)化合物。式(LXXXV)化合物是其中R1为具有1至7个碳原子的烷基的式(I’)化合物。通过酯水解，可将式(LXXXV)化合物转变为游离酸，即其中R1是H的式(I’)化合物。
通过反应步骤(z”)，即通过采用如反应式21的反应步骤(t”)所述的相同方式，可将式(LXXXV)化合物转变为式(XCIX)化合物。
对于具有以下特征的式(I’)化合物可以通过反应式23以如下所示的式(LXXXV)化合物为原料进行制备，其中原料式(LXXXV)化合物是 在所述的式(I’)化合物中X是-CH2-CH2-，R9是氢、卤素或具有1至3个碳原子的烷氧基，m是1，q是0，t是0或1，而n是1或2，即由下式表示的化合物 其中t、n、A和R9如上所述，Q是NR10R11且其中R10和R11是彼此独立的氢或具有1至3个碳原子的烷基。
在反应式23中，A、t、R9和n如上所述。R1是氢。R6是具有1至7个碳原子的烷基。
采用如反应式11所述的相同方式制备式(LXXXV)化合物。式(LXXXV)化合物是其中R1为具有1至7个碳原子的烷基的式(I，)化合物。通过酯水解，可将式(LXXXV)化合物转变为游离酸，即其中R1是H的式(I’)化合物。
通过反应步骤(a_)，即通过采用如反应式21的反应步骤(u”)所述的相同方式，可将式(LXXXV)化合物转变为式(C)化合物。
反应式23 对于具有以下特征的式(I’)化合物可以通过反应式24以如下所示的式(XC)化合物为原料进行制备，其中原料式(XC)化合物是
在所述的式(I’)化合物中X是-CH2-CH2-，R9是氢、卤素或具有1至3个碳原子的烷氧基，q是1，R5是具有1至3个碳原子的烷基，m是1，t是0或1，而n是1或2，即由下式表示的化合物 其中Q是NR10R11且其中R10是氢，R11是羟基，t、n、A、R5和R9如上所述。
在反应式24中，q、A、t、n、R5、R9和R6如上所述。
采用如反应式13所述的相同方式制备式(XC)化合物。
通过反应步骤(b_)，即通过采用如反应式21的反应步骤(s”)所述的相同方式，可将式(XC)化合物转变为式(CII)化合物。
对于具有以下特征的式(I’)化合物可以通过反应式24以如下所示的式(XC)化合物为原料进行制备，其中原料式(XC)化合物是 在所述的式(I’)化合物中X是-CH2-CH2-，R9是氢、卤素或具有1至3个碳原子的烷氧基，q是1，R5是具有1至3个碳原子的烷基，m是1，t是0或1，而n是1或2，即由下式表示的化合物
其中，q、t、n、A、R5和R9如上所述，Q是NR10R11且其中R10和R11是氢。
在反应式24中，q、A、t、R5、R9和n如上所述。R1是氢，R6是具有1至7个碳原子的烷基。
采用如反应式13所述的相同方式制备式(XC)化合物。式(XC)化合物是其中R1为具有1至7个碳原子的烷基的式(I’)化合物。通过酯水解，可将式(XC)化合物转变为游离酸，即其中R1是H的式(I’)化合物。
通过反应步骤(c_)，即通过采用如反应式21的反应步骤(t”)所述的相同方式，可将式(XC)化合物转变为式(CIII)化合物。
对于具有以下特征的式(I’)化合物可以通过反应式24以如下所示的式(XC)化合物为原料进行制备，其中原料式(XC)化合物是 在所述的式(I’)化合物中X是-CH2-CH2-，R9是氢、卤素或具有1至3个碳原子的烷氧基，q是1，R5是具有1至3个碳原子的烷基，m是1，t是0或1，而n是1或2，即由下式表示的化合物 其中，q、t、n、A、R5和R9如上所述，Q是NR10R11U且其中R10和R11彼此独立地是氢或具有1至3个碳原子的烷基。
在反应式24中，q、A、t、R5、R9和n如上所述。R1是氢，R6是具有1至7个碳原子的烷基。
采用如反应式13所述的相同方式制备式(XC)化合物。式(XC)化合物是其中R1为具有1至7个碳原子的烷基的式(I’)化合物。通过酯水解，可将式(XC)化合物转变为游离酸，即其中R1是H的式(I’)化合物。
通过反应步骤(d_)，即通过采用如反应式21的反应步骤(u”)所述的相同方式，可将式(XC)化合物转变为式(CIV)化合物。
反应式24
对于具有以下特征的式(V’)化合物可以通过反应式25以如下所示的式(XI)化合物为原料进行制备，其中原料式(XI)化合物是 在所述的式(V’)化合物中n是1或2，t是0，R1、R9和R14是H，即由下式表示的化合物 其中t、n、A、R9、R14和R1如上所述。
在反应式25中，A、t和n如上所述。R6是具有1至7个碳原子的烷基。
采用如反应式1所述的相同方式制备式(XI)化合物。
通过反应步骤(e_)，即在有机溶剂例如乙醚或四氯化碳中用溴或类似试剂处理式(XI)化合物，可将式(XI)化合物转变为式(CV)化合物，优选有机溶剂为乙醚。
有关反应温度，可采用以冰冷却至室温之间的温度，优选用冰冷却。
通过反应步骤(f_)即进行脱溴化氢反应，可将式(CV)化合物转变为式(CVI)化合物。该反应是在例如四氯化碳等有机溶剂中采用常用碱优选采用三乙胺的条件下实施的。脱溴化氢反应的任何常规条件均可用于实施所述反应步骤(f_)。
式(CVI)化合物是其中R1为具有1至7个碳原子的烷基的式(V’)化合物。通过酯水解，可将式(CVI)化合物转变为游离酸，即其中R1是H的式(V’)化合物。任何常规的酯水解方法均可用于制备其R1是H的式(V’)化合物。
反应式25 对于具有以下特征的式(CXVI)化合物可以通过反应式26以如下所示的式(XI)化合物为原料进行制备，其中原料式(XI)化合物是 在所述的式(CXVI)化合物中X是-CH2-CH2-，t是0或1，而n是1或2，R1和R9是氢，即由下式表示的化合物 其中，t、n、A和R9如上所述，R1是H。
在反应式26中，A、t、n和R9如上所述。R1是H，R6是具有1至7个碳原子的烷基。
采用如反应式1所述的相同方式，可制备式(XI)化合物。式(XI)化合物是其中R1为具有1至7个碳原子的烷基的式(I’)化合物。通过酯水解，可将式(XI)化合物转变为游离酸，即其中R1是H的式(I’)化合物。任何常规的酯水解方法均可用于制备其R1是H的式(I’)化合物。
通过反应步骤(g_)，即进行Wolff-Kishner还原反应，在有机溶剂例如乙二醇等中用水合肼和氢氧化钾处理式(XI)化合物，可将式(XI)化合物转变为式(CVII)化合物。Woff-Kishner还原反应的任何常规条件均可用于实施所述反应步骤(g_)。
反应式26 对于具有以下特征的式(XCI)化合物可以通过反应式27以如下所示的式(XI)化合物为原料进行制备，其中原料式(XI)化合物是 在所述的式(XCI)化合物中n是1或2，R9是H，R1是氢或具有1至3个碳原子的烷基，即由下式表示的化合物 其中n、A、R9和R1如上所述。
在反应式27中，R9是氢原子，t是0，R6是具有1至7个碳原子的烷基，A和n如上所述。
采用如反应式1所述的相同方式制备式(XI)化合物。
通过反应步骤(h_)，即选择性地将酮基还原为醇，可将式(XI)化合物转变为式(CVIII)化合物。该反应是在采用如硼氢化钠的乙醇溶液或双(3-甲基-2-丁基)硼烷的四氢呋喃溶液等常规的还原剂的条件下实施的。所述选择性还原反应的任何常规条件均可用于实施所述反应步骤(h_)。
通过反应步骤(i_)，即通过采用如三溴化磷的四氢呋喃溶液或二噁烷溶液、溴化氢的乙酸溶液或二噁烷溶液、四溴化碳或双(1，2-二苯基膦基)乙烷等类似试剂使式(CVIII)化合物发生溴化反应，可将式(CVIII)化合物转变为式(CIX)化合物。所述溴化反应的任何常规条件均可用于实施所述反应步骤(i_)。
通过反应步骤(j_)即进行脱溴化氢反应，可将式(CIX)化合物转变为式(CX)化合物。该反应是在例如四氯化碳等有机溶剂中采用常用碱优选采用三乙胺的条件下实施的。所述脱溴化氢反应的任何常规条件均可用于实施所述反应步骤(j_)。
式(CX)化合物是其中R1为具有1至3个碳原子的烷基的式(XCI)化合物。通过酯水解，可将式(CX)化合物转变为游离酸，即其中R1是H的式(XCI)化合物。任何常规的酯水解方法均可用于制备其R1是H的式(XCI)化合物。
反应式27 对于具有以下特征的式(CXVII)化合物，可以通过反应式28使如下所示的式(CXI)化合物与式(CXII)化合物反应进行制备，其中式(CXI)化合物是 式(CXII)化合物是 在所述的式(CXVII)化合物中X是-CH2-CH2-，n是0或2，R15是氢或具有1至3个碳原子的低级烷基，R9是羟基、氢、具有1至3个碳原子的烷氧基或卤素原子，R1是氢或具有1至3个碳原子的烷基，即由下式表示的化合物
其中，n、A、R9和R15如上所述。
在反应式28中，A、n、R9和R15如上所述。R6是具有1至3个碳原子的烷基。
通过反应步骤(k_)，即通过在如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺等有机溶剂中，采用如二乙基氰基磷酸酯或1-乙基-3-(3’-二甲基氨丙基)碳二亚胺等缩合剂处理式(CXI)化合物，然后添加式(CXII)化合物，由此可将式(CXI)化合物转变为式(CXIII)化合物。
其反应温度可以是从0℃至室温。
通过反应步骤(l_)，即通过采用式(X)化合物将式(CXIII)化合物烷基化，可将式(CXIII)化合物转变为式(CXIV)化合物。该反应是采用如反应式1的反应步骤(c)所述的相同方式来实施的。
式(CXIV)化合物是其中R9为具有1至3个碳原子的烷氧基或卤素原子的式(CXVII)化合物。通过脱甲基化即通过使用如三溴化硼的二氯甲烷溶液或类似试剂可将所述R9转变为羟基。所述脱甲基反应的任何常规条件均可用于实施所述反应。
式(CXIV)化合物是其中R1为具有1至3个碳原子的烷基的式(CXVII)化合物。通过酯水解，可将式(CXIV)化合物转变为游离酸，即其中R1是H的式(CXVII)化合物。采用任何常规的酯水解方法均可制得其R1是H的式(CXVII)化合物。
可通过采用卤代烷醚化以下式(CI)化合物，再通过酯水解反应可制得由通式(CXI)表示的化合物。

其中，R16是具有1至3个碳原子的低级烷基。R9是羟基。
式(CI)化合物和卤代烷之间的反应可在例如N，N-二甲基甲酰胺等有机溶剂中在采用如碳酸钾或碳酸铯等碱的条件下进行。所述烷基化反应的任何常规条件均可用于实施所述反应。所述酯水解反应可在例如盐酸、盐酸与如乙醇等有机溶剂的混合液或采用乙酸等酸性条件下进行。实施该反应的反应温度可以是室温至溶剂回流温度。用于酸式酯水解的任何常规条件均可用于实施所述反应。此外，如果需要的话，也可通过采用如氢氧化钠的水溶液或者氢氧化钠溶液与如乙醇等有机溶剂的混合液等碱性条件，进行酯水解。用于碱式水解的任何常规条件均可用于实施所述反应。
可在如二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺等有机溶剂中，通过使式(VII)化合物与例如三甲基氯甲硅烷或亚硫酰氯等氯化剂反应制备通式(CXII)化合物。该反应温度可以是室温至溶剂回流温度。用于氯化反应的任何常规条件均可用于实施所述反应。
通过加布里埃耳(Gabriel)合成法，即通过在例如N，N-二甲基甲酰胺或二噁烷等有机溶剂中采用邻苯二甲酰亚胺钾处理上述氯甲基中间体，可将所述氯甲基中间体转变为式(CXII)化合物。然后在例如乙醇或二噁烷等有机溶剂中通过交换反应使所述的邻苯二甲酰亚胺与肼反应，从而制得式(CXII)化合物。加布里埃耳合成中常用的任何常规条件均可用于实施所述反应。
反应式28 通过引用以下的实施例，本发明将能得到更好的理解，所述的实施例仅用于解释而不是对所述的本发明进行限制。
实施例化学合成实施例实施例14-(4-(2-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成 步骤A4-(2-氟苄氧基)苯乙酮的制备在室温下，将由4-羟基苯乙酮(2.80g，20.6mmol)溶于干DMF(15ml)制成的溶液添加到由NaH(60％分散在油中，0.794g)与干DMF(20ml)形成的悬浮液中。当不再产生氢气时，滴加2-氟苄基溴(3g，15.8mmol)。将所得的反应混合物在室温下搅拌6小时，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并将其真空浓缩。用乙酸乙酯(EtOAc)溶解粗残余物，然后用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，将其过滤后浓缩。用快速硅胶柱色谱法(以2∶1的己烷∶乙酸乙酯为洗脱液)纯化所得残余物，从而得到灰白色固体状的标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.5(s，3H)；5.2(s，2H)；6.9-7.1(m，4H)；7.2-7.3(m，1H)；7.4(t，1H)；7.9(d，2H)。
步骤B4-(4-(2-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯的制备在-60℃、氩气氛围中，将双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂的溶液(1.0M(摩尔/升)，7ml)加入搅拌中的、由4-(2-氟苄氧基)苯乙酮(来自步骤A，1.5g，6.1mmol)溶于干THF(20ml)和DMPU(N，N’-二羟甲基亚丙基脲)(5ml)而制得的溶液。在-60℃下搅拌10分钟后，快速加入溴乙酸叔丁酯(4.75g，24.4mmol)。再将所得反应混合物搅拌10分钟，然后升温至室温持续反应4小时。用乙酸乙酯溶解粗混合物，用水和盐水进行洗涤。用乙酸乙酯多次萃取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥，将其过滤、浓缩后，用快速硅胶柱色谱法(以2∶1的己烷∶乙酸乙酯为洗脱液)纯化所得残余物，从而得到标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.4(s，9H)；2.7(t，2H)；3.2(t，2H)；5.1(s，2H)；6.9-7.1(m，4H)；7.2-7.3(m，1H)；7.4(t，1H)；7.9(d，2H)。
步骤C4-(4-(2-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制备用三氟乙酸(5ml)处理由4-(4-(2-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯(步骤B，1.27g，4.2mmol)溶于二氯甲烷(25ml)形成的溶液。
将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后真空浓缩。用快速硅胶柱色谱法(以95∶5的氯仿∶甲醇为洗脱液，用乙酸防拖尾)进行纯化，从而得到白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3CD3OD)2.6(t，2H)；3.2(t，2H)；5.1(s，2H)；6.9-7.1(m，4H)；7.2-7.3(m，1H)；7.4(t，2H)；7.9(d，2H)。
实施例24-(4-(2-甲氧基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成 步骤A4-(2-甲氧基苄氧基)苯乙酮的制备在5-10℃下将由2-甲氧基苄基醇(2.99g，21.7mmol)溶于干THF(5ml)和干DMF(5ml)形成的溶液加入到搅拌中的、由4-羟基苯乙酮(3.25g，23.8mmol)、三苯基膦(7.36g，28.0mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(4.51g，25.9mmol)溶于干THF(20ml)形成的溶液中。将所得反应混合物在0℃搅拌2小时，升至室温，真空浓缩。用乙酸乙酯溶解所得残余物，用饱和NaHCO3洗涤两次。用NaSO4干燥所得有机层，过滤后浓缩，用快速硅胶柱色谱法(以99∶1的氯仿∶甲醇为洗脱液)进行纯化，从而得到白色固体状的标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.5(s，3H)；3.9(s，3H)；5.2(s，2H)；6.9-7.1(m，4H)；7.3(m，1H)；7.4(d，1H)；7.9(d，2H)。
步骤B4-(4-(2-甲氧基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制备在-60℃、氩气氛围中，将双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂的溶液(1.0M，5ml)加入搅拌中的、由4-(2-甲氧基苄氧基)苯乙酮(来自步骤A，1.22g，4.7mmol)溶于干THF(20ml)和DMPU(5ml)而制得的溶液。在-60℃下搅拌10分钟后，快速加入溴乙酸乙酯(2.59g，15.6mmol)。再将所得反应混合物搅拌10分钟，然后升温至室温持续反应2小时。用乙酸乙酯溶解粗混合物，用水洗涤。用乙酸乙酯多次萃取水层，将合并的有机层用Na2SO4干燥，将其过滤后浓缩。用快速硅胶柱色谱法(以4∶1的己烷∶乙酸乙酯为洗脱液)纯化所得残余物，从而得到白色固体状的标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.2(t，3H)；2.6(t，2H)；3.2(t，2H)；3.8(s，3H)；4.1(q，2H)；5.1(s，2H)；6.9-7.0(m，4H)；7.1-7.3(m，2H)；7.9(d，2H)。
步骤C4-(4-(2-甲氧基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制备用1N(当量)氢氧化钠(6ml)处理由4-(4-(2-甲氧基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯(来自步骤B，1.49g，4.3mmol)溶于纯乙醇(20ml)形成的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用1M盐酸酸化。过滤出所得的白色固体，用冷水洗涤后真空干燥，从而得到标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3CD3OD)2.6(t，2H)；3.2(t，2H)；3.8(s，3H)；5.1(s，2H)；6.9-7.0(m，4H)；7.2-7.3(m，2H)；7.8(d，2H)。
实施例33-[(4-(2-氟苄氧基)苯基)甲硫基]丙酸的合成 步骤A4-羟基苄基溴的制备在-5℃下，将由干吡啶(0.201ml)溶于干THF(0.4ml)形成的溶液加入到搅拌中的、由PBr3(1.38g，5.0mmol)溶于干THF(2ml)形成的溶液。在所得的反应混合物中滴加由4-羟基苄基醇(1.89g，15.2mmol)溶于干THF(23ml)形成的溶液。将所得的反应混合物在室温下静置18小时，然后用THF稀释，再用硅藻土垫过滤。蒸发所得滤液，将所得的半固体重新溶于干甲苯(16ml)。将所得溶液在-20℃下保持2小时，然后用硅藻土垫过滤，从而得到作为淡黄色溶液的标题化合物，该化合物无需纯化即可直接使用。
步骤B3-((4-羟基苯基)甲硫基)丙酸乙酯将3-巯基丙酸乙酯(2.66g，19.8mmol)添加到由NaH(60％分散在油中，0.731g，21.7mmol)与干DMF(15ml)形成的溶液中。当不再产生氢气时，加入来自步骤A的4-羟基苄基溴。将所得的反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，再将其真空浓缩。用乙酸乙酯(EtOAc)溶解粗残余物，然后用水和盐水洗涤。用乙酸乙酯多次洗涤所得水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，将其过滤后浓缩。用快速硅胶柱色谱法(以95∶5的二氯甲烷∶乙酸乙酯为洗脱液)进行纯化，从而得到标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.2(t，3H)；2.4-2.6(m，4H)；3.6(s，2H)；4.1(q，2H)；6.7(d，2H)；7.2(d，2H)。
步骤C3-[(4-(2-氟苄氧基)苯基)甲硫基]丙酸乙酯的制备将3-((4-羟基苯基)甲硫基)丙酸乙酯(来自步骤B，2.5g，1.0mmol)添加到由NaH(60％分散在油中，0.054g，1.3mmol)与干DMF(10ml)形成的溶液中。当不再产生氢气时，加入2-氟苄基溴(0.263g，1.3mmol)。将所得的反应混合物在室温下搅拌4小时，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，再将其真空浓缩。用乙酸乙酯(EtOAc)溶解粗残余物，然后用水和盐水洗涤两次。用乙酸乙酯多次洗涤所得水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，将其过滤后浓缩。用快速硅胶柱色谱法(以4∶1的己烷∶乙酸乙酯为洗脱液)进行纯化，从而得到标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.2(t，3H)；2.4-2.6(m，4H)；3.6(s，2H)；4.2(q，2H)；5.15(s，2H)；6.9(d，2H)；7.2-7.4(m，5H)；7.5(t，1H)。
步骤D3-[(4-(2-氟苄氧基)苯基)甲硫基]丙酸的制备在室温下，将1N氢氧化钠(0.5ml)加入到由3-[(4-(2-氟苄氧基)苯基)甲硫基]丙酸乙酯(来自步骤C，0.122g，0.35mmol)溶于乙醇(5ml)形成的溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用1M盐酸酸化，真空浓缩后得到白色固体，用快速硅胶柱色谱法(以92.5∶7.5的氯仿∶甲醇为洗脱液，用乙酸防拖尾)纯化所得白色固体，从而得到白色固体状的标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.4-2.6(m，4H)；3.7(s，2H)；5.1(s，2H)；6.9(d，2H)；7.2-7.4(m，5H)；7.5(t，1H)。
实施例44-(4-(3-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成 步骤A4-(3-氟苄氧基)苯乙酮的制备采用实施例1中步骤A的方法，以3-氟苄基溴为原料，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.5(s，3H)；5.1(s，2H)；7.0(m，3H)；7.2-7.3(t，2H)；7.4(m，1H)；7.9(d，2H)。
步骤B4-(4-(3-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯的制备采用实施例1中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.4(s，9H)；2.7(t，2H)；3.2(t，2H)；5.1(s，2H)；7.0(m，3H)；7.2(t，2H)；7.4(m，1H)；8.0(d，2H)。
步骤C4-(4-(3-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制备采用实施例1中步骤C的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.8(t，2H)；3.2(t，2H)；5.1(s，2H)；6.9-7.1(m，3H)；7.2-7.3(m，2H)；7.4(q，1H)；7.9(d，2H)。
实施例54-(4-(4-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成 步骤A4-(4-氟苄氧基)苯乙酮的制备采用实施例1中步骤A的方法，以4-氟苄基溴为原料，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.5(s，3H)；5.1(s，2H)；7.0(d，2H)；7.1(t，2H)；7.4(m，2H)；7.9(d，2H)。
步骤B4-(4-(4-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯的制备采用实施例1中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.4(s，9H)；2.8(t，2H)；3.2(t，2H)；5.1(s，2H)；7.0(m，2H)；7.2(t，2H)；7.4(m，2H)；8.0(d，2H)。
步骤C4-(4-(4-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制备采用实施例1中步骤C的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.8(t，2H)；3.2(t，2H)；5.1(s，2H)；6.9-7.1(m，2H)；7.2-7.3(d，2H)；7.4(m，2H)；7.9(d，2H)。
实施例64-(4-((2-吡啶基)甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成 步骤A4-((2-吡啶基)甲氧基)苯乙酮的制备在室温下，将由4-羟基苯乙酮(1.99g，14.6mmol)溶于干DMF(5ml)制成的溶液添加到由NaH(60％分散在油中，0.604g)与干DMF(20ml)形成的悬浮液中。当不再产生氢气时，加入2-吡啶甲基氯盐酸盐(2g，12.1mmol)。将所得的反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，再将其真空浓缩。用乙酸乙酯溶解粗残余物，然后用水和盐水洗涤。所得水层用乙酸乙酯洗涤两次。用Na2SO4干燥合并的有机层，将其过滤后浓缩。用快速硅胶柱色谱法(以1∶1的己烷∶乙酸乙酯为洗脱液)纯化所得残余物，从而得到标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.5(s，3H)；5.2(s，2H)；7.0(d，2H)；7.2(m，1H)；7.5(d，1H)；7.7(t，1H)；7.9(d，2H)；8.6(s，1H)。
步骤B4-(4-((2-吡啶基)甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯的制备在-60℃、氩气氛围中，将双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂的溶液(1.0M，5ml)加入搅拌中的、由4-((2-吡啶基)甲氧基)苯乙酮(来自步骤A，0.968g，3.6mmol)溶于干THF(16ml)和DMPU(4ml)而制得的溶液。在-60℃下搅拌10分钟后，快速加入溴乙酸叔丁酯(2.64g，13.5mmol)。再将所得反应混合物搅拌10分钟，然后升温至室温持续反应4小时。用乙酸乙酯溶解粗混合物，用水和盐水进行洗涤。用乙酸乙酯多次萃取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥，将其过滤、浓缩后，用快速硅胶柱色谱法(以2∶1的己烷∶乙酸乙酯为洗脱液)进行纯化，从而得到标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.4(s，9H)；2.7(t，2H)；3.2(t，2H)；5.3(s，2H)；7.0(d，2H)；7.2(m，1H)；7.5(d，1H)；7.7(t，1H)；7.9(d，2H)；8.6(s，1H)。
步骤C4-(4-((2-吡啶基)甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制备用三氟乙酸(5ml)处理由4-(4-((2-吡啶基)甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯(来自步骤B，1.27g，4.2mmol)溶于二氯甲烷(25ml)形成的溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后真空浓缩。用快速硅胶柱色谱法(以95∶5的氯仿∶甲醇为洗脱液，用乙酸防拖尾)进行纯化，从而得到白色固体状的标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3CD3OD)2.7(t，2H)；3.2(t，2H)；5.3(s，2H)；7.0(d，2H)；7.3(m，1H)；7.5(d，1H)；7.9(m，3H)；8.6(s，1H)。
实施例74-(4-(苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成
步骤A4-(苄氧基)苯乙酮的制备采用实施例1中步骤A的方法，以苄基溴为原料，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.5(s，3H)；5.1(s，2H)；7.0(d，2H)；7.3-7.5(m，5H)；7.9(d，2H)。
步骤B4-(4-(苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯的制备采用实施例1中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.4(s，9H)；2.6(t，2H)；3.2(t，2H)；5.2(s，2H)；7.0(d，2H)；7.3-7.5(m，5H)；7.9(d，2H)。
步骤C4-(4-(苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制备采用实施例1中步骤C的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.8(t，2H)；3.2(t，2H)；5.1(s，2H)；7.0(d，2H)；7.3-7.5(m，5H)；7.9(d，2H)。
实施例84-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成 步骤A4-(2，6-二氟苄氧基)苯乙酮的制备在室温下，将由4-羟基苯乙酮(3.61g，26.5mmol)溶于干DMF(5ml)制成的溶液添加到由NaH(60％分散在油中，1.21g)与干DMF(40ml)形成的悬浮液中。当不再产生氢气时，滴加2，6-二氟苄基溴(5g，24.1mmol)。将所得的反应混合物在室温下搅拌6小时，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，再将其真空浓缩。用乙酸乙酯溶解粗残余物，然后用水和盐水洗涤。用乙酸乙酯多次萃取所得水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，将其过滤后浓缩。用快速硅胶柱色谱法(以2∶1的己烷∶乙酸乙酯为洗脱液)纯化所得残余物，从而得到标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.5(s，3H)；5.2(s，2H)；6.9-7.0(m，4H)；7.3-7.4(m，1H)；7.9(d，2H)。
步骤B4-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯的制备在-60℃、氩气氛围中，将双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂的溶液(1.0M，30ml)加入搅拌中的、由4-(2，6-二氟苄氧基)苯乙酮(来自步骤A，0.6g，22.8mmol)溶于干THF(60ml)和DMPU(12ml)而制得的溶液。在-60℃下搅拌10分钟后，快速加入溴乙酸叔丁酯(8.97g，46mmol)。再将所得反应混合物搅拌10分钟，然后升温至室温持续反应4小时。用乙酸乙酯溶解粗混合物，用水和盐水进行洗涤。用乙酸乙酯多次萃取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥，将其过滤、浓缩后，用快速硅胶柱色谱法(以2∶1的己烷∶乙酸乙酯为洗脱液)进行纯化，从而得到白色固体状的标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.4(s，9H)；2.6(t，2H)；3.2(t，2H)；5.2(s，2H)；6.9-7.0(m，4H)；7.3-7.4(m，1H)；7.9(d，2H)。
步骤C4-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制备用三氟乙酸(20ml)处理由4-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯(来自步骤B，4.76g，12.6mmol)溶于二氯甲烷(40ml)形成的溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后真空浓缩。用快速硅胶柱色谱法(以95∶5的氯仿∶甲醇为洗脱液，用乙酸防拖尾)进行纯化，从而得到白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.8(t，2H)；3.2(t，2H)；5.2(s，2H)；6.9-7.0(m，4H)；7.4(m，1H)；7.9(d，2H)。
实施例94-(4-(2-氯苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成 步骤A4-(2-氯苄氧基)苯乙酮的制备采用实施例1中步骤A的方法，以2-氯苄基溴为原料，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.5(s，3H)；5.2(s，2H)；7.0(d，2H)；7.2-7.5(m，4H)；7.9(d，2H)。
步骤B4-(4-(2-氯苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯的制备采用实施例1中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.4(s，9H)；2.6(t，2H)；3.2(t，2H)；5.2(s，2H)；7.0(d，2H)；7.2-7.5(m，4H)；7.9(d，2H)。
步骤C4-(4-(2-氯苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制备采用实施例1中步骤C的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3CD3OD)2.6(t，2H)；3.2(t，2H)；5.2(s，2H)；7.0(d，2H)；7.2(m，2H)；7.3(m，1H)；7.4(m，1H)；7.9(d，2H)。
实施例104-(4-(2-(2-氟苯基)乙氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成 步骤A4-(2-(2-氟苯基)乙氧基)苯乙酮的制备采用实施例2中步骤A的方法，以2-氟苯乙醇为原料，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.3(s，3H)；2.9(t，2H)；4.2(t，2H)；6.9(d，2H)；7.1(m，2H)；7.3(m，2H)；7.9(d，2H)。
步骤B4-(4-(2-(2-氟苯基)乙氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯的制备采用实施例2中步骤B的方法，以溴乙酸叔丁酯为原料，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.4(s，9H)；2.6(t，2H)；3.2(m，4H)；4.2(t，2H)；6.9(d，2H)；7.1(m，2H)；7.3(t，2H)；7.9(d，2H)。
步骤C4-(4-(2-(2-氟苯基)乙氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制备用三氟乙酸(10ml)处理由4-(4-(2-(2-氟苯基)乙氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯(来自步骤B，1.2g，3.2mmol)溶于二氯甲烷(25ml)形成的溶液。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后真空浓缩。用快速硅胶柱色谱法(以95∶5的氯仿∶甲醇为洗脱液，用乙酸防拖尾)进行纯化，从而得到白色固体状的标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.8(t，2H)；3.3(t，2H)；4.2(t，2H)；6.9(d，2H)；7.1(m，2H)；7.3(t，2H)；7.9(d，2H)。
实施例114-(4-(2-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的合成 步骤A4-(4-(2-氟苄氧基)苯乙酮的制备
采用实施例1中步骤A的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.5(s，3H)；5.2(s，2H)；6.9-7.1(m，4H)；7.2-7.3(m，1H)；7.4(t，1H)；7.9(d，2H)。
步骤B4-(4-(2-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制备在-60℃、氩气氛围中，将双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂的溶液(1.0M，35ml)加入搅拌中的、由4-(2-氟苄氧基)苯乙酮(7.26g，29.7mmol)溶于干THF(80ml)和DMPU(16ml)而制得的溶液。在-60℃下搅拌10分钟后，快速加入溴乙酸乙酯(10.12g，60.5mmol)。再将所得反应混合物搅拌10分钟，然后升温至室温持续反应4小时。用乙酸乙酯溶解粗混合物，用水和盐水进行洗涤。用乙酸乙酯多次萃取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥，将其过滤、浓缩后，用快速硅胶柱色谱法(以4∶1的己烷∶乙酸乙酯为洗脱液)进行纯化，从而得到白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.2(t，3H)；2.7(t，2H)；3.2(t，2H)；4.2(q，2H)；5.1(s，2H)；6.9(d，2H)；7.2(m，2H)；7.4(m，1H)；7.5(m，1H)；7.9(d，2H)。
实施例124-(4-(2-甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成 步骤A4-(2-甲基苄氧基)苯乙酮的制备采用实施例1中步骤A的方法，以2-甲基苄基溴为原料，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，3H)；2.5(s，3H)；5.2(s，2H)；6.9(d，2H)；7.2-7.3(m，3H)；7.4(m，1H)；7.9(d，2H)。
步骤B4-(4-(2-甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯的制备采用实施例1中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.5(s，9H)；2.4(s，3H)；2.6(t，2H)；3.2(t，2H)；5.2(s，2H)；6.9(d，2H)；7.2-7.3(m，3H)；7.4(m，1H)；7.9(d，2H)。
步骤C4-(4-(2-甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制备采用实施例1中步骤C的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，3H)；2.8(t，2H)；3.2(t，2H)；5.1(s，2H)；6.9(d，2H)；7.2-7.3(m，3H)；7.4(m，1H)；7.9(d，2H)。
实施例134-[4-(2-(N-(2-氟苄基)-N-甲氨基)乙氧基)苯基]-4-氧代丁酸的合成 步骤A2-氟苄基甲磺酸酯的制备在室温下、氩气氛围中，将三乙胺(12.03g，118.9mmol)加入到由2-氟苄醇(10g，79.28mmol)溶于干二氯甲烷(200ml)而形成的溶液中。在0℃，将甲磺酰氯(10.71g，93.5mmol)加入到以上反应混合物中，然后继续搅拌3小时。将水(100ml)加入所得反应混合物中，用二氯甲烷萃取混合物两次。用水和盐水洗涤合并的有机层。用Na2SO4干燥所得反应混合物，过滤后将其浓缩，从而得到黄色油状的标题化合物，该化合物无需纯化可直接使用。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.3(t，3H)；2.4-2.6(m，4H)；5.25(s，2H)；6.9-7.5(m，4H)。
步骤B2-(N-(2-氟苄基)-N-甲氨基)乙醇的制备氩气氛围下，将2-氟苄基甲磺酸酯(来自步骤A，5g，24.5mmol)与2-(甲氨基)乙醇(18.4g，244.9mmol)的混合物在120℃下边搅拌边加热7小时。将混合物冷却至室温后浓缩。用快速硅胶柱色谱法(以90∶10的氯仿∶甲醇为洗脱液，用三乙胺防拖尾)纯化所得粗残余物，从而得到标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.3(s，3H)；2.6(m，2H)；3.6(m，4H)；6.9-7.5(m，4H)。
步骤C2-(N-(2-氟苄基)-N-甲氨基)乙基氯的制备将亚硫酰氯(16ml)加入到由2-(N-(2-氟苄基)-N-甲氨基)乙醇(来自步骤B，7.51g，41mmol)溶于干甲苯(50ml)形成的溶液中。在室温下将所得反应混合物搅拌16小时后浓缩。用氯仿稀释所得粗混合物，并将其用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥所得有机层，将其过滤后浓缩，从而得到无需纯化即可使用的标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.3(s，3H)；2.8(t，2H)；3.6(t，2H)；3.7(s，2H)；7.0-7.15(m，2H)；7.25(m，1H)；7.4(t，1H)。
步骤D4-(2-(N-(2-氟苄基)-N-甲氨基)乙氧基)苯乙酮的制备将K2CO3(7.77g，56.2mmol)加入到由2-(N-(2-氟苄基)-N-甲氨基)乙基氯(来自步骤C，7.48g，37mmol)和4-羟基苯乙酮(10.07g，74mmol)溶于干DMF(10ml)形成的溶液中。在80℃加热所得混合物6小时，冷却后用水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取两次。用Na2SO4干燥合并的有机层，将其过滤后浓缩。用快速硅胶柱色谱法(以2∶1的己烷∶乙酸乙酯为洗脱液)纯化所得粗残余物，从而得到淡黄色油状的标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.35(s，3H)；2.4(s，3H)；2.8(t，2H)；3.7(s，2H)；4.2(t，2H)；6.9(d，2H)；7.0-7.15(m，2H)；7.25(m，1H)；7.4(t，1H)；7.9(d，2H)。
步骤E4-[4-(2-(N-(2-氟苄基)-N-甲氨基)乙氧基)苯基]-4-氧代丁酸叔丁酯的制备在-65℃、氩气氛围中，用超过10分钟的时间，将双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1.0M，20ml)缓慢地加入到搅拌中的、由4-(2-(N-(2-氟苄基)-N-甲氨基)乙氧基)苯乙酮(来自步骤D，4.91g，16.3mmol)溶于干THF(60ml)和DMPU(15ml)而制得的溶液。搅拌15分钟后，快速加入溴乙酸叔丁酯(6.35g，32.6mmol)。再将所得反应混合物在-65℃搅拌10分钟，然后将该反应升温至室温持续反应2小时，用水淬灭后，用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用快速硅胶柱色谱法(以1∶1的己烷∶乙酸乙酯为洗脱液)纯化，从而得到标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.5(s，9H)；2.4(s，3H)；2.6(t，2H)；2.8(t，2H)；3.2(t，2H)；3.7(br，2H)；4.2(br，2H)；6.9(d，2H)；7.0-7.15(m，2H)；7.25(m，1H)；7.4(t，1H)；7.9(d，2H)。
步骤F4-[4-(2-(N-(2-氟苄基)-N-甲氨基)乙氧基)苯基]-4-氧代丁酸的制备用三氟乙酸(10ml)处理由4-[4-(2-(N-(2-氟苄基)-N-甲氨基)乙氧基)苯基]-4-氧代丁酸叔丁酯(来自步骤E，2.23g，5.3mmol)溶于二氯甲烷(20ml)形成的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩。用快速硅胶柱色谱法(以92.5∶7.5～90∶10的氯仿∶甲醇为洗脱液，用乙酸防拖尾)进行纯化，从而得到标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3CD3OD)2.5(t，2H)；2.6(s，3H)；3.0(t，2H)；3.4(t，2H)；4.2-4.5(m，4H)；6.9(d，2H)；7.0-7.15(m，2H)；7.3(m，1H)，7.5(t，1H)；7.9(d，2H)。
实施例144-(3-(2-甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成 步骤A3-(2-甲基苄氧基)苯乙酮的制备采用实施例12中步骤A的方法，以3-羟基苯乙酮为原料，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.3(s，3H)；2.5(s，3H)；5.1(s，2H)；7.2-7.3(m，4H)；7.4(m，2H)；7.6(m，2H)。
步骤B4-(3-(2-甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯的制备采用实施例1中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.5(s，9H)；2.4(s，3H)；2.6(t，2H)；3.2(t，2H)；5.2(s，2H)；7.2-7.3(m，4H)；7.4(m，2H)；7.6(m，2H)。
步骤C4-(3-(2-甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制备采用实施例1中步骤C的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，3H)；2.8(t，2H)；3.3(t，2H)；5.1(s，2H)；7.2-7.3(m，4H)；7.4(m，2H)；7.6(m，2H)。
实施例154-(3-(2-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的合成 步骤A3-(2-氟苄氧基)苯乙酮的制备采用实施例1中步骤A的方法，以3-羟基苯乙酮为原料，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.5(s，3H)；5.2(s，2H)；7.1(m，4H)；7.3(m，2H)；7.6(m，2H)。
步骤B4-(3-(2-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制备采用实施例11中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.3(s，9H)；2.8(t，2H)；3.3(t，2H)；5.1(s，2H)；7.1(t，2H)；7.2(d，2H)；7.4(m，1H)；7.5(t，1H)；7.6(d，2H)实施例164-(4-(2-甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的合成 步骤A4-(2-甲基苄氧基)苯乙酮的制备采用实施例12中步骤A的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，3H)；2.5(s，3H)；5.2(s，2H)；6.9(d，2H)；7.2-7.3(m，3H)；7.4(m，1H)；8.0(d，2H)。
步骤B4-(4-(2-甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制备采用实施例11中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.2(t，3H)；2.4(s，3H)；2.7(t，2H)；3.2(t，2H)；4.2(q，2H)；5.1(s，2H)；7.0(d，2H)；7.2-7.3(m，3H)；7.4(m，1H)；8.0(d，2H)。
实施例174-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的合成 步骤A4-(2，6-二氟苄氧基)苯乙酮的制备采用实施例8中步骤A的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.5(s，3H)；5.2(s，2H)；6.9-7.0(m，4H)；7.3-7.4(m，1H)；7.9(d，2H)。
步骤B4-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制备在-60℃、氩气氛围中，将双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂的溶液(1.0M，30ml)加入搅拌中的、由4-(2，6-二氟苄氧基)苯乙酮(来自步骤A，0.6g，22.8mmol)溶于干THF(60ml)和DMPU(12ml)而制得的溶液。在-60℃下搅拌10分钟后，快速加入溴乙酸乙酯(7.61g，45.6mmol)。再将所得反应混合物搅拌10分钟，然后升温至室温持续反应4小时。用乙酸乙酯溶解粗混合物，用水和盐水进行洗涤。用乙酸乙酯多次萃取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥，将其过滤、浓缩后，用快速硅胶柱色谱法(以4∶1的己烷∶乙酸乙酯为洗脱液)进行纯化，从而得到白色固体状的标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.3(t，3H)；2.8(t，3H)；3.2(t，2H)；4.1(q，2H)；5.2(s，2H)；6.9-7.0(m，4H)；7.3-7.4(m，1H)；7.9(d，2H)。
实施例184-(4-(2-(2-噻吩基)乙氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成 步骤A4-(2-(2-噻吩基)乙氧基)苯乙酮的制备采用实施例2中步骤A的方法，以2-(2-噻吩基)乙醇为原料，并用快速硅胶柱色谱法(以3∶1的己烷∶乙酸乙酯为洗脱液)进行纯化，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.5(s，3H)；3.3(t，2H)；4.2(t，2H)；6.9-7.1(m，4H)；7.2(d，1H)；7.9(d，2H)。
步骤B4-(4-(2-(2-噻吩基)乙氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制备采用实施例2中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.3(t，3H)；2.8(t，2H)；3.3(m，4H)；4.1(q，2H)；4.2(t，2H)；6.9-7.1(m，4H)；7.2(d，1H)；7.9(d，2H)。
步骤C4-(4-(2-(2-噻吩基)乙氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制备采用实施例2中步骤C的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.8(t，2H)；3.3(m，4H)；4.2(t，2H)；6.9-7.1(m，4H)；7.2(d，1H)；7.9(d，2H)。
实施例194-(2，6-二氟苯基)-4-氧代丁酸的合成 步骤A4-(2，6-二氟苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯的制备在-60℃、氩气氛围中，将双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂的溶液(1.0M，45ml)加入搅拌中的、由2，6-二氟苯乙酮(5g，32mmol)溶于干THF(40ml)和DMPU(8ml)而制得的溶液。在-60℃下搅拌10分钟后，快速加入溴乙酸叔丁酯(6.99g，35.8mmol)。再将所得反应混合物搅拌10分钟，然后升温至室温持续反应4小时。用乙酸乙酯溶解粗混合物，用水和盐水进行洗涤。用乙酸乙酯多次萃取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥，将其过滤、浓缩后，用快速硅胶柱色谱法(以2∶1的己烷∶乙酸乙酯为洗脱液)进行纯化，从而得到标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.4(s，9H)；2.8(t，2H)；3.2(t，2H)；6.9-7.0(m，2H)；7.4(m，1H)。
步骤B化合物AS的制备用三氟乙酸(20ml)处理由4-(2，6-二氟苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯(来自步骤A，9.52g，35.2mmol)溶于二氯甲烷(30ml)形成的溶液。将混合物在室温下搅拌3小时，然后浓缩。用快速硅胶柱色谱法(以95∶5的氯仿∶甲醇为洗脱液，用乙酸防拖尾)进行纯化，从而得到白色固体状的标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.8(t，2H)；3.2(t，2H)；6.9-7.0(m，2H)；7.4(m，1H)。
实施例204-(4-(2，5-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成 步骤A4-(2，5-二甲基苄氧基)苯乙酮的制备采用实施例8中步骤A的方法，以2，5-二甲基苄基氯为原料，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.3(s，3H)；2.5(s，3H)；5.1(s，2H)；6.9-7.2(m，5H)；7.9(d，2H)。
步骤B4-(4-(2，5-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制备采用实施例17中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.2(s，3H)；2.3(s，6H)；2.8(t，2H)；3.2(t，2H)；4.4(q，2H)；5.1(s，2H)；7.0(d，2H)；7.2-7.3(m，3H)；7.9(d，2H)。
步骤C4-(4-(2，5-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制备
室温下将1N氢氧化钠(10ml)加入到由4-(4-(2，5-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯(来自步骤B，2.62g，7.7mmol)溶于纯乙醇(30ml)形成的溶液。将反应混合物搅拌3小时，然后用1M盐酸酸化。过滤出产生的白色固体，用水洗涤后真空干燥，从而得到白色固体状的标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.3(s，6H)；2.8(t，2H)；3.2(t，2H)；5.1(s，2H)；7.0(d，2H)；7.2-7.3(m，3H)；8.0(d，2H)。
实施例214-(4-(2，5-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成 步骤A4-(2，5-二氟苄氧基)苯乙酮的制备采用实施例8中步骤A的方法，以2，5-二氟苄基溴为原料，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.5(s，3H)；5.1(s，2H)；6.9-7.0(m，3H)；7.2(m，2H)；8.0(d，2H)。
步骤B4-(4-(2，5-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制备采用实施例17中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.2(s，3H)；2.8(t，2H)；3.2(t，2H)；4.4(q，2H)；5.1(s，2H)；6.9-7.0(m，3H)；7.2(m，2H)；8.0(d，2H)。
步骤C4-(4-(2，5-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制备室温下将1N氢氧化钠(40ml)加入到由4-(4-(2，5-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯(来自步骤B，16.51g，47.4mmol)溶于纯乙醇(100ml)形成的溶液。将反应混合物搅拌3小时，然后用1M盐酸酸化，再真空浓缩。用氯仿溶解粗混合物，并用水洗涤。用氯仿多次洗涤水层。用Na2SO4干燥合并的有机层。用快速硅胶柱色谱法(以95∶5的氯仿∶甲醇为洗脱液，用乙酸防拖尾)进行纯化，从而得到白色固体状的标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.8(t，2H)；3.3(t，2H)；5.1(s，2H)；6.9-7.0(m，3H)；7.2(m，2H)；8.0(d，2H)。
实施例224-(4-(2，4-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成 步骤A4-(2，4-二氟苄氧基)苯乙酮的制备采用实施例8中步骤A的方法，以2，4-二氟苄氧基溴为原料，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.5(s，3H)；5.1(s，2H)；6.9-7.0(m，2H)；7.1(d，2H)；7.4(m，1H)；8.0(d，2H)。
步骤B4-(4-(2，4-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制备采用实施例17中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.2(s，3H)；2.8(t，2H)；3.2(t，2H)；44(q，2H)；5.1(s，2H)；6.9-7.0(m，2H)；7.1(d，2H)；7.4(m，1H)；8.0(d，2H)。
步骤C4-(4-(2，4-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制备采用实施例21中步骤C的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.8(t，2H)；3.2(t，2H)；5.1(s，2H)；6.9-7.0(m，2H)；7.1(d，2H)；7.4(m，1H)，8.0(d，2H)。
实施例234-(3-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成 步骤A3-(2，6-二氟苄氧基)苯乙酮的制备采用实施例8中步骤A的方法，以3-羟基苯乙酮为原料，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.5(s，3H)；5.2(s，2H)；6.9-7.0(m，2H)；7.2(m，1H)；7.4(m，2H)；7.9(d，2H)。
步骤B4-(3-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制备采用实施例17中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.2(s，3H)；2.8(t，2H)；3.2(t，2H)；4.4(q，2H)；5.1(s，2H)；6.9-7.0(m，2H)；7.2(m，1H)；7.4(m，2H)；7.9(d，2H)。
步骤C4-(3-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制备
采用实施例21中步骤C的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.8(t，2H)；3.2(t，2H)；5.1(s，2H)；6.9-7.0(m，2H)；7.2(m，1H)；7.4(m，2H)；7.9(d，2H)。
实施例244-(4-((环己基)甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成 步骤A4-((环丙基)甲氧基)苯乙酮的制备采用实施例8中步骤A的方法，以环丙基甲基溴为原料，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)0.4(m，2H)；0.6(m，2H)；1.2(m，1H)；2.5(s，3H)；3.8(d，2H)；6.9(d，2H)；7.9(d，2H)。
步骤B4-(4-((环丙基)甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯的制备采用实施例8中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)0.4(m，2H)；0.6(m，2H)；1.2(m，1H)；1.4(s，9H)；2.6(t，2H)；3.2(t，2H)；3.8(d，2H)；6.9(d，2H)；7.9(d，2H)。
步骤C4-(4-((环丙基)甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制备采用实施例8中步骤C的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)0.4(m，2H)；0.6(m，2H)；1.2(m，1H)；2.8(t，2H)；3.2(t，2H)；3.8(d，2H)；6.9(d，2H)；7.9(d，2H)。
实施例254-(4-(2-三氟甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成 步骤A4-(2-三氟甲基苄氧基)苯乙酮的制备采用实施例8中步骤A的方法，以2-(三氟甲基)苄基溴为原料，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.5(s，3H)；5.3(s，2H)；6.9(d，2H)；7.4(t，1H)；7.6(t，1H)；7.7(d，2H)；7.9(d，2H)。
步骤B4-(4-(2-三氟甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯的制备采用实施例8中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.4(s，9H)；2.7(t，2H)；3.2(t，2H)；5.3(s，2H)；6.9(d，2H)；7.4(t，1H)；7.6(t，1H)；7.7(d，2H)；7.9(d，2H)。
步骤C4-(4-(2-三氟甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制备采用实施例8中步骤C的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.8(t，2H)；3.2(t，2H)；5.3(s，2H)；6.9(d，2H)；7.4(t，1H)；7.6(t，1H)；7.7(t，2H)；7.9(d，2H)。
实施例263-[(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)甲硫基]丙酸的合成 步骤A4-羟基苄基溴的制备采用实施例3中步骤A的方法，制得无需纯化即可直接使用的标题化合物。
步骤B3-[(4-羟苯基)甲硫基]丙酸乙酯的制备采用实施例3中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.2(t，3H)；2.4-2.6(m，4H)；3.6(s，2H)；4.1(q，2H)；6.7(d，2H)；7.2(d，2H)。
步骤C3-[(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)甲硫基]丙酸乙酯的制备采用实施例3中步骤C的方法，以2，6-二氟苄基溴为原料，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.2(t，3H)；2.4-2.6(m，4H)；3.6(s，2H)；4.2(q，2H)；5.15(s，2H)；6.9(d，4H)；7.2-7.4(m，3H)。
步骤D3-[(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)甲硫基]丙酸的制备采用实施例3中步骤D的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.5-2.6(m，4H)；3.7(s，2H)；5.1(s，2H)；6.9-7.0(m，4H)；7.2-7.4(m，3H)。
实施例274-(2-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成
步骤A2-(2，6-二氟苄氧基)苯乙酮的制备采用实施例8中步骤A的方法，以2-羟基苯乙酮为原料，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.5(s，3H)；5.2(s，2H)；6.9-7.0(m，3H)；7.1(d，1H)；7.4(m，1H)；7.5(t，1H)；7.8(d，1H)。
步骤B4-(2-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制备采用实施例17中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.2(s，3H)；2.6(t，2H)；3.2(t，2H)；4.1(q，2H)；5.2(s，2H)；6.9-7.0(m，3H)；7.1(d，1H)；7.4(m，1H)；7.5(t，1H)；7.8(d，1H)。
步骤C4-(2-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制备采用实施例21中步骤C的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.6(t，2H)；3.2(t，2H)；5.2(s，2H)；6.9-7.0(m，3H)；7.1(d，1H)；7.4(m，1H)；7.5(t，1H)；7.8(d，1H)。
实施例284-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)甲基-3-氧代丁酸乙酯的合成 步骤A4-羟基苄甲酸乙酯的制备将纯乙醇(3.26g，78.84mmol)加入到搅拌中的、由4-羟基苄醇(4g，26.28mmol)、干DMF(15ml)、吡啶(1ml)和N，N-二环己基碳二亚胺(6.50g，31.5mmol)组成的溶液中。在室温下将反应混合物搅拌18小时后过滤。将滤液减压浓缩，再用快速硅胶柱色谱法(以2∶1的己烷∶乙酸乙酯为洗脱液)进行纯化，从而得到标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.2(t，3H)；3.5(s，2H)；4.1(q，2H)；6.7(d，2H)；7.1(d，2H)。
步骤B4-(2，6-二氟苄氧基)苄甲酸乙酯的制备将4-羟基苄甲酸乙酯(来自步骤A，1.59g，8.8mmol)添加到由NaH(60％分散在油中，0.393g，9.8mmol)与干DMF(20ml)形成的溶液中。当不再产生氢气时，滴加2，6-二氟苄基溴(1.64g，7.9mmol)。将所得的反应混合物在室温下搅拌4小时，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，再将其真空浓缩。用乙酸乙酯溶解粗残余物，然后用水和盐水洗涤两次。用Na2SO4干燥所得有机层，将其过滤后浓缩，再用快速硅胶柱色谱法(以2∶1的己烷∶乙酸乙酯为洗脱液)纯化所得残余物，从而得到标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.2(t，3H)；3.5(s，2H)；4.1(q，2H)；5.1(s，2H)；6.9(m，4H)；7.2-7.4(m，3H)。
步骤C4-(2，6-二氟苄氧基)苄甲酸的制备在室温下，将1N氢氧化钠(10ml)加入到搅拌中的、由4-(2，6-二氟苄氧基)苄甲酸乙酯(来自步骤B，2.14g，6.9mmol)溶于纯乙醇(30ml)形成的溶液。将反应混合物搅拌3小时，然后用1M盐酸酸化，再进行过滤。用水洗涤所得白色沉淀，并将其置于高真空下干燥，从而得到标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)3.6(s，2H)；5.1(s，2H)；6.9(m，4H)；7.2-7.4(m，3H)。
步骤D4-(2，6-二氟苄氧基)苄基碳酰氯的制备将亚硫酰氯加入到4-(2，6-二氟苄氧基)苄甲酸(来自步骤C，1.61g，5.79mmol)中。将反应混合物回流3小时，再真空浓缩，从而得到无需纯化即可直接使用的淡黄色油。
4-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)甲基-3-氧代丁酸乙酯的制备在0℃，用10分钟的时间，将吡啶(2ml)加入到由梅尔德伦酸(0.846g，5.8mmol)溶于二氯甲烷(5ml)形成的溶液中。再在所得溶液中加入由4-(2，6-二氟苄氧基)苄基碳酰氯(来自步骤D，1.71g，5.7mmol)溶于二氯甲烷(5ml)形成的溶液，从而得到橙色溶液。在0℃，将暗橙色溶液搅拌1小时，然后将其温度升至室温后再搅拌1小时。用二氯甲烷稀释所得反应混合物，再将其倾倒在含2M HCl的冰水上。分相后，将水相用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用2M HCl和盐水洗涤两次，然后将其用Na2SO4干燥，过滤后浓缩为固体。将所得固体悬浮于纯乙醇(15ml)中回流2.5小时。真空除去溶剂，从而得到黑油状产物。将所得的残余物用快速硅胶柱色谱法(以2∶1的己烷∶乙酸乙酯为洗脱液)纯化，从而得到白色固体状的标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.2(t，3H)；3.4(s，2H)；3.7(s，2H)；4.2(q，2H)；5.1(s，2H)；6.9(m，4H)；7.1(d，2H)；7.3(m，1H)。
实施例293-(2-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-2-氧乙基)硫-(1H-1，2，4)-三唑的合成 步骤A4-(2，6-二氟苄氧基)苯乙酮的制备采用实施例8中步骤A的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.5(s，3H)；5.2(s，2H)；6.9-7.0(m，4H)；7.3-7.4(m，1H)；7.9(d，2H)。
步骤B2-溴-1-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-1-乙酮的制备室温下，将由4-(2，6-二氟苄氧基)苯乙酮(来自步骤A，2.74g，10.4mmol)溶于二氯甲烷(20ml)形成的溶液加入到搅拌中的、由溴化铜(II)(3.70g，16.6mmol)溶于乙酸乙酯(20ml)制得的溶液中。将该反应混合物回流16小时，然后在其中加入水。将粗混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，并用水和盐水进行冲洗，然后用Na2SO4干燥，过滤后浓缩，再用快速硅胶柱色谱法(以4∶1的己烷∶乙酸乙酯为洗脱液)进行纯化，从而得到作为白色鳞状固体的标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)4.4(s，2H)；5.2(s，2H)；6.9-7.1(m，4H)，7.3(m，1H)；8.0(d，2H)。
步骤C3-(2-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-2-氧代乙基)硫-(1H-1，2，4)-三唑的制备室温下，将由2-溴-1-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-1-乙酮(步骤B，0.851g，2.4mmol)溶于干二氯甲烷(5ml)形成的溶液，加入到由1H-1，2，4-三唑-3-硫醇(0.250g，2.4mmol)和三乙胺(2.50g，2.4mmol)溶于干二氯甲烷(20ml)制得的溶液中。将所得反应混合物搅拌50分钟，然后将其真空浓缩。用乙酸乙酯溶解粗残余物，然后用0.1M HCl和盐水洗涤。用Na2SO4干燥所得有机层，将其过滤后浓缩，再用快速硅胶柱色谱法(以9∶1的氯仿∶甲醇为洗脱液)进行纯化，从而得到标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)4.5(s，2H)；5.1(s，2H)；6.8-7.0(m，4H)，7.2(m，1H)；7.9(d，2H)；8.0(s，1H)。
实施例305-((4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)甲基)-1H-四唑的合成 步骤A4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)乙腈的制备将2，6-二氟苄基溴(7.77g，37.5mmol)加入到由4-羟基苯乙腈(5g，37.5mmol)和K2CO3(6.74g，48.8mmol)溶于干DMF(20ml)而形成的溶液中。室温下将所得反应混合物搅拌4小时，然后真空浓缩。用乙酸乙酯溶解粗残余物，然后用水和盐水洗涤。用乙酸乙酯多次洗涤水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥后，过滤浓缩，从而得到白色固体状的标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)3.65(s，2H)；5.1(s，2H)；6.9-7.0(m，4H)；7.2-7.4(m，3H)。
步骤B5-((4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)甲基)-1H-四唑的制备将由4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)乙腈(来自步骤A，5g，19.3mmol)、NaN3(1.3g，20mmol)和NH4Cl(1.06g，20mmol)组成的混合物溶于干DMF(60ml)而形成的溶液在90℃加热16小时。真空除去所述溶剂，将所得的油状残余物在乙酸乙酯与水之间分配(用浓盐酸酸化至pH＝1)。用水洗涤所得的有机层，将其用Na2SO4干燥后过滤，再将其浓缩成褐色半固体。用快速硅胶柱色谱法(以9∶1的氯仿∶甲醇为洗脱液)进行纯化，从而得到淡奶油色固体状的标题化合物。
1H NMR(270MHz，DCl3)4.0(s，2H)；5.1(s，2H)；6.7-6.9(m，4H)；7.0(d，2H)；7.2(m，1H)。
实施例31(2RS)2-(N-叔丁氧羰基)-3-[2-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-2-氧代乙基]硫基丙酸的合成 步骤A4-(2，6-二氟苄氧基)苯乙酮的制备
将2，6-二氟苄基溴(5g，24.1mmol)加入由K2CO3(4.33g，31.3mmol)和4-羟基苯乙酮(3.28g，24mmol)溶于干DMF(15ml)形成的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5小时后，用水淬灭，然后真空浓缩。用乙酸乙酯溶解粗残余物，然后用水和盐水洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取两次。用Na2SO4干燥合并的有机层，再将其过滤后浓缩，然后用快速硅胶柱色谱法(以2∶1的己烷∶乙酸乙酯为洗脱液)进行纯化，从而得到标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.5(s，3H)；5.2(s，2H)；6.9-7.0(m，4H)；7.3-7.4(m，1H)；7.9(d，2H)。
步骤B2-溴-1-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-1-乙酮的制备采用实施例29的步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)4.4(s，2H)；5.2(s，2H)；6.9-7.1(m，4H)；7.3(m，1H)；8.0(d，2H)。
步骤C(2RS)2-(N-叔丁氧羰基)-3-[2-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-2-氧代乙基]硫基丙酸乙酯的制备将叔丁氧羰基-半胱氨酸乙酯(2.94g，8.6mmol)加入到搅拌中的、由2-溴-1-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-1-乙酮(来自步骤B，2.07g，8.3mmol)溶于干二氯甲烷(20ml)和三乙胺(8.39g，83mmol)形成的溶液中。在室温下将所得反应混合物搅拌1小时，然后真空浓缩。用乙酸乙酯溶解粗残余物，然后用0.1M HCl和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，再将其过滤后浓缩，然后用快速硅胶柱色谱法(以97.5∶2.5的氯仿∶甲醇为洗脱液)进行纯化，从而得到标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.2(t，3H)；1.4(s，9H)；3.0(m，2H)；3.8(s，2H)；4.2(q，2H)；4.5(br，1H)；5.2(s，2H)；5.4(d，1H)；6.9-7.1(m，4H)；7.3(m，1H)；7.9(d，2H)。
步骤D(2RS)2-(N-叔丁氧羰基)-3-[2-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-2-氧代乙基]硫基丙酸的制备将1N氢氧化钠(3ml)加入到由(2RS)2-(N-叔丁氧羰基)-3-[2-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-2-氧代乙基]硫基丙酸乙酯(来自步骤C，0.761g，1.5mmol)溶于纯乙醇(10ml)形成的溶液。在室温下将反应混合物搅拌4小时，然后用1M盐酸酸化，再进行真空浓缩。用氯仿溶解所得粗残余物，并用水和盐水洗涤该残余物。用Na2SO4干燥所得有机层，再将其过滤后浓缩，然后用快速硅胶柱色谱法(以92.5∶7.5的氯仿∶甲醇为洗脱液)进行纯化，从而得到标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.4(s，9H)；3.0(t，2H)；4.0(q，2H)；4.5(br，1H)；5.2(s，2H)；5.4(d，1H)；6.9-7.1(m，4H)；7.3(m，1H)；7.9(d，2H)。
实施例322-羟基-4-氧代-4-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)丁-2-烯酸乙酯的合成 步骤A4-(2，6-二氟苄氧基)苯乙酮的制备采用实施例31中步骤A的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.5(s，3H)；5.2(s，2H)；6.9-7.0(m，4H)；7.3-7.4(m，1H)；7.9(d，2H)。
步骤B2-羟基-4-氧代-4-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)丁-2-烯酸乙酯的制备将由4-(2，6-二氟苄氧基)苯乙酮(来自步骤A，5.64g，21.5mmol)和草酸二乙酯(3.14g，21.5mmol)组成的混合物加入到溶于纯乙醇(25ml)的乙醇钠(0.490g，22.4mmol金属钠)冰冷却溶液。将其在室温下静置过夜后，用水(50ml)稀释该混合物，再将其用10％盐酸酸化后用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层，然后将其用Na2SO4干燥，过滤后浓缩，再用快速硅胶柱色谱法(以4∶1的己烷∶乙酸乙酯为洗脱液)进行纯化，从而得到标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.4(t，3H)；4.4(q，2H)；5.2(s，2H)；6.9-7.1(m，5H)；7.3-7.4(m，1H)；8.0(d，2H)。
实施例33(2RS)2-(N-乙酰基)-4-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成
步骤A4-(2，6-二氟苄氧基)苯乙酮的制备采用实施例31中步骤.A的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.5(s，3H)；5.2(s，2H)；6.9-7.0(m，4H)；7.3-7.4(m，1H)；7.9(d，2H)。
步骤B2-溴-1-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-1-乙酮的制备采用实施例29中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)4.4(s，2H)；5.2(s，2H)；6.9-7.1(m，4H)；7.3(m，1H)；8.0(d，2H)。
步骤C(N-乙酰基)(2-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-2-氧代乙基)丙酸二乙酯的制备将2-溴-1-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-1-乙酮(来自步骤B，1.42g，4.1mmol)加入到由乙酰胺基丙二酸二乙酯(0.949g，4.3mmol)和乙醇钠(0.301g，4.4mmol)溶于纯乙醇而形成的溶液中。在室温下将该反应混合物搅拌2小时，然后真空浓缩。将所得粗产物在乙酸乙酯和0.1N NaOH之间分配。用水和0.001M盐酸洗涤所得有机层，然后用Na2SO4干燥，过滤后浓缩。用快速硅胶柱色谱法(以2∶1的己烷∶乙酸乙酯为洗脱液)进行纯化，从而得到标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.2(t，6H)；2.0(s，3H)；4.2-4.3(m，6H)；5.2(s，2H)；6.9-7.1(m，4H)；7.3-7.4(m，1H)；7.9(d，2H)。
步骤D(2RS)2-(N-乙酰基)-4-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制备将NaOH(0.539g，13.2mmol)加入到由(N-乙酰基)(2-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-2-氧代乙基)丙酸二乙酯(来自步骤C，1.28g，2.6mmol)溶于水(20ml)形成的溶液中。将所得反应混合物回流16小时，然后加入冰醋酸(18ml)，再继续回流3小时。真空浓缩该混合物，然后用快速硅胶柱色谱法(以9∶1的氯仿∶甲醇为洗脱液)进行纯化，从而得到标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3CD3OD)2.0(s，3H)；3.5(m，2H)；4.8(t，1H)；5.1(s，2H)；6.9-7.1(m，4H)；7.3-7.4(m，1H)；7.9(d，2H)。
实施例344-(3-((环丙基)甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成 步骤A3-((环丙基)甲氧基)苯乙酮的制备采用实施例31中步骤A的方法，以环丙基甲基溴和3-羟基苯乙酮为原料，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)0.4(m，2H)；0.6(m，2H)；1.2(m，1H)；2.5(s，3H)；3.8(d，2H)；7.1(m，1H)；7.4(m，1H)；7.5-7.6(m，2H)。
步骤B4-(3-((环丙基)甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯的制备采用实施例8中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)0.4(m，2H)；0.6(m，2H)；1.2(m，1H)；1.4(s，9H)；2.6(t，2H)；3.2(t，2H)；3.8(d，2H)；7.1(m，1H)；7.4(m，1H)；7.5-7.6(m，2H)。
步骤C4-(3-((环丙基)甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制备采用实施例8中步骤C的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)0.4(m，2H)；0.6(m，2H)；1.2(m，1H)；2.8(t，2H)；3.2(t，2H)；3.8(d，2H)；7.1(m，1H)；7.4(m，1H)；7.5-7.6(m，2H)。
实施例354-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成 步骤A2，6-二甲基苄醇的制备在冰水浴条件下，将甲基碘(8.28ml，133.16mmol)加入到由2，6-二甲基苯甲酸(10g，66.5mmol)和碳酸钾(9.18g，66.5mmol)溶于二甲基甲酰胺(67ml)形成的溶液中，然后将所得混合物搅拌16小时。在该反应混合物中加入甲苯和水，再分别用3％K2CO3、1N盐酸和盐水洗涤所得有机层。然后用Na2SO4干燥，过滤后浓缩。将所得的油状残余物重新溶于干THF(135ml)，然后加入到LiAlH4(3.79g，99.8mmol)中，再将其置于冰水浴中搅拌4小时。将1N盐酸缓慢地加入到以上反应混合物中，然后加入乙酸乙酯，再用盐水洗涤所得有机层，用Na2SO4干燥该有机层，过滤后浓缩。所得油状残余物无需进一步纯化即可直接使用。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，6H)；4.7(s，2H)；7.0-7.15(m，3H)。
步骤B3-(2，6-二甲基苄氧基)苯乙酮的制备在室温下，在搅拌中的、由3’-羟基苯乙酮(8.07g，59.24mmol)和三苯基膦(16.93g，64.5mmol)溶于干THF(180ml)而形成的溶液中滴加由2，6-二甲基苄醇(8.05g，59.24mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(11.24g，64.57mmol)溶于干THF(45ml)和干DMF(18ml)而形成的溶液。在室温下将所得混合物搅拌1.5小时后，用乙醚稀释该反应混合物，再用水、1N NaOH和盐水洗涤两次，然后用Na2SO4干燥，将其过滤后浓缩。用快速硅胶柱色谱法(以2∶1的己烷∶乙酸乙酯为洗脱液)进行纯化，从而得到标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，6H)；2.6(s，3H)；5.1(s，2H)；7.1(dd，2H)；7.2(m，2H)；7.4(t，1H)；7.6(m，2H)。
步骤C4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制备采用实施例17中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.2(s，3H)；2.4(s，6H)；2.8(t，2H)；3.2(t，2H)；4.4(q，2H)；5.1(s，2H)；7.1(d，2H)；7.2(m，2H)；7.4(t，1H)；7.6(m，2H)。
步骤D4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制备在室温下，将1N氢氧化钠(50ml)加入到由4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯(来自步骤C，12.31g，36.2mmol)溶于纯乙醇(160ml)形成的溶液。将该反应混合物搅拌3小时，然后用1M盐酸酸化。滤出所产生的白色沉淀，用水洗涤后真空干燥，从而得到白色固体状的标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，6H)；2.8(t，2H)；3.3(t，2H)；5.1(s，2H)；7.1(d，2H)；7.2-7.3(m，2H)；7.4(t，1H)；7.6(m，2H)。
实施例364-(3-(2-氟-6-甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成 步骤A2-氟-6-甲基苯甲酸的制备按照国际专利公开号WO 97/34893第43页中实施例89(d)所述的方法进行合成。
步骤B2-氟-6-甲基苄醇的制备采用实施例35中步骤A的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，3H)；4.7(s，2H)；6.85(t，1H)；6.95(d，1H)；7.15(m，1H)。
步骤C3-(2-氟-6-甲基苄氧基)苯乙酮的制备采用实施例35中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，3H)；2.6(s，3H)；5.1(s，2H)；7.1(m，2H)；7.2(m，2H)；7.4(t，1H)；7.6(m，2H)。
步骤D4-(3-(2-氟-6-甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制备采用实施例17中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.2(s，3H)；2.4(s，3H)；2.8(t，2H)；3.3(t，2H)；4.4(q，2H)；5.2(s，2H)；6.9-7.1(m，2H)；7.2(m，2H)；7.4(t，1H)；7.6(m，2H)。
步骤E4-(3-(2-氟-6-甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制备在室温下将1N氢氧化钠(40ml)加入到由4-(3-(2-氟-6-甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯(来自步骤D，8.56g，24.9mmol)溶于纯乙醇(100ml)形成的溶液。将反应混合物搅拌3小时，用1M盐酸酸化后浓缩。用氯仿溶解所得粗残余物，并用0.1M盐酸和盐水进行洗涤，用Na2SO4干燥，再将其过滤后浓缩。然后用快速硅胶柱色谱法(以95∶5的氯仿∶甲醇为洗脱液，用乙酸防拖尾)进行纯化，从而得到白色固体状的标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，3H)；2.8(t，2H)；3.3(t，2H)；5.1(s，2H)；6.9-7.1(m，2H)；7.2(m，2H)；7.4(t，1H)；7.6(m，2H)。
实施例374-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的合成 步骤A2，6-二甲基苄醇的制备采用实施例35中步骤A的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，6H)；4.7(s，2H)；7.0-7.15(m，3H)。
步骤B3-(2，6-二甲基苄氧基)苯乙酮的制备采用实施例35中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，6H)；2.6(s，3H)；5.1(s，2H)；7.1(dd，2H)；7.2(m，2H)；7.4(t，1H)；7.6(m，2H)。
步骤C4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制备采用实施例17中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.2(s，3H)；2.4(s，6H)；2.8(t，2H)；3.2(t，2H)；4.4(q，2H)；5.1(s，2H)；7.1(d，2H)；7.2(m，2H)；7.4(t，1H)；7.6(m，2H)。
实施例384-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸钠的合成 步骤A2，6-二甲基苄醇的制备采用实施例35中步骤A的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，6H)；4.7(s，2H)；7.0-7.15(m，3H)。
步骤B3-(2，6-二甲基苄氧基)苯乙酮的制备采用实施例35中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，6H)；2.6(s，3H)；5.1(s，2H)；7.1(dd，2H)；7.2(m，2H)；7.4(t，1H)；7.6(m，2H)。
步骤C4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制备采用实施例17中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.2(s，3H)；2.4(s，6H)；2.8(t，2H)；3.2(t，2H)；4.4(q，2H)；5.1(s，2H)；7.1(d，2H)；7.2(m，2H)；7.4(t，1H)；7.6(m，2H)。
步骤D4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制备采用实施例36中步骤E的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，6H)；2.8(t，2H)；3.3(t，2H)；5.1(s，2H)；7.1(d，2H)；7.2-7.3(m，2H)；7.4(t，1H)；7.6(m，2H)。
步骤E4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸钠的制备通过温热，将4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸(来自步骤D，5.5g，17.6mmol)溶于纯乙醇(20ml)，然后在0℃条件下在以上溶液中加入NaOH(0.705g)。将反应混合物搅拌1小时，真空浓缩后，将其冷冻干燥，从而得到白色固体。
1H NMR(270MHz，D2O)2.0(s，6H)；2.5(t，2H)；3.0(t，2H)；4.8(s，2H)；6.8(d，2H)；6.9(m，2H)；7.2(t，1H)；7.5(d，2H)。
实施例394-(4-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成 步骤A2，6-二甲基苄醇的制备采用实施例35中步骤A的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，6H)；4.7(s，2H)；7.0-7.15(m，3H)。
步骤B4-(2，6-二甲基苄氧基)苯乙酮的制备采用实施例35中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，6H)；2.6(s，3H)；5.1(s，2H)；7.0-7.2(m，5H)；8.0(d，2H)。
步骤C4-(4-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制备采用实施例17中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.2(s，3H)；2.4(s，6H)；2.8(t，2H)；3.3(t，2H)；4.4(q，2H)；5.1(s，2H)；7.0-7.2(m，5H)；8.0(d，2H)。
步骤D4-(4-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制备采用实施例36中步骤E的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，6H)；2.8(t，2H)；3.3(t，2H)；5.1(s，2H)；7.0-7.2(m，5H)；8.0(d，2H)。
实施例404-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸钾的合成 步骤A2，6-二甲基苄醇的制备采用实施例35中步骤A的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，6H)；4.7(s，2H)；7.0-7.15(m，3H)。
步骤B3-(2，6-二甲基苄氧基)苯乙酮的制备采用实施例35中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.3(s，6H)；2.6(s，3H)；5.1(s，2H)；7.1(d，2H)；7.2(m，2H)；7.45(t，1H)；7.6(m，2H)。
步骤C4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制备采用实施例17中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.2(s，3H)；2.4(s，6H)；2.8(t，2H)；3.2(t，2H)；4.4(q，2H)；5.1(s，2H)；7.1(d，2H)；7.2(m，2H)；7.45(t，1H)；7.6(m，2H)。
步骤D4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制备采用实施例36中步骤E的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，6H)；2.5(t，2H)；3.2(t，2H)；5.1(s，2H)；7.1(d，2H)；7.2-7.3(m，2H)；7.45(t，1H)；7.6(m，2H)。
步骤E4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸钾的制备通过温热，将4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸(来自步骤D，6g，19.4mmol)溶于纯乙醇(20ml)，然后在0℃条件下在以上溶液中加入KOH(1.21g)。将反应混合物搅拌1小时，真空浓缩后，将其冷冻干燥，从而得到白色固体状的标题化合物。
1H NMR(270MHz，D2O)2.3(s，6H)；2.5(t，2H)；3.3(t，2H)；5.1(s，2H)；7.1(d，2H)；7.2-7.3(m，2H)；7.45(t，1H)；7.6(m，2H)。
实施例414-(3-(2，6-二甲氧基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成 步骤A2，6-二甲氧基苄醇的制备采用实施例35中步骤A的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)3.9(s，6H)；4.8(s，2H)；6.5(d，2H)；7.25(m，1H)。
步骤B3-(2，6-二甲氧基苄氧基)苯乙酮的制备采用实施例35中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.6(s，3H)；3.9(s，6H)；5.2(s，2H)；6.6(d，2H)；7.3(m，3H)；7.5(d，1H)；7.7(d，1H)。
步骤C4-(3-(2，6-二甲氧基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制备采用实施例17中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.2(t，3H)；2.8(t，2H)；3.3(t，2H)；3.8(s，6H)；4.1(q，2H)；5.2(s，2H)；6.5(d，2H)；7.3-7.4(m，3H)；7.6(d，1H)；7.7(d，1H)。
步骤D4-(3-(2，6-二甲氧基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制备采用实施例36中步骤E的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.8(t，2H)；3.3(t，2H)；3.8(s，6H)；5.2(s，2H)；6.5(d，2H)；7.3-7.4(m，3H)；7.6(d，1H)；7.7(d，1H)。
实施例424-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代-2，2-二甲基丁酸的合成 步骤A2，6-二甲基苄醇的制备采用实施例35中步骤A的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，6H)；4.7(s，2H)；7.0-7.15(m，3H)。
步骤B3-(2，6-二甲基苄氧基)苯乙酮的制备采用实施例35中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，6H)；2.6(s，3H)；5.1(s，2H)；7.1(dd，2H)；7.2(m，2H)；7.4(t，1H)；7.6(m，2H)。
步骤C4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代-2，2-二甲基丁酸乙酯的制备在-60℃、氩气氛围中，将双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂的溶液(1.0M，17.74ml)加入搅拌中的、由3-(2，6-二甲基苄氧基)苯乙酮(来自步骤B，4.11g，16.1mmol)溶于干THF(60ml)和DMPU(12ml)而制得的溶液。在-60℃下搅拌10分钟后，快速加入2-溴异丁酸乙酯(4.73g，24.2mmol)。再将所得反应混合物搅拌10分钟，然后升温至室温持续反应4小时。用乙酸乙酯溶解粗混合物，用水进行洗涤。用乙酸乙酯多次萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，再用Na2SO4干燥，将其过滤、浓缩后，用快速硅胶柱色谱法(以4∶1的己烷∶乙酸乙酯为洗脱液)纯化所得残余物，从而得到白色固体状的标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.2(t，3H)；1.3(s，6H)；2.3(s，6H)；3.3(s，2H)；4.1(q，2H)；5.1(s，2H)；7.1(d，2H)；7.2(m，2H)；7.4(t，1H)；7.6(m，2H)。
步骤D4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代-2，2-二甲基丁酸的制备采用实施例36中步骤E的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.3(s，6H)；2.3(s，6H)；3.3(s，2H)；5.1(s，2H)；7.1(d，2H)；7.2(m，2H)；7.4(t，1H)；7.6(m，2H)。
实施例434-(3-(4-(三氟甲基)苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成 步骤A3-(4-(三氟甲基)苄氧基)苯乙酮的制备采用实施例31中步骤A的方法，以4-(三氟甲基)苄基溴和3-羟基苯乙酮为原料，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.5(s，3H)；5.1(s，2H)；7.1(d，2H)；7.4-7.6(m，6H)。
步骤B4-(3-(4-(三氟甲基)苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制备采用实施例17中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.3(t，3H)；2.7(t，2H)；3.3(t，2H)；4.1(q，2H)；5.1(s，2H)；7.1(d，2H)；7.4-7.6(m，6H)。
步骤C4-(3-(4-(三氟甲基)苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制备采用实施例36中步骤E的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.7(t，2H)；3.3(t，2H)；5.1(s，2H)；7.1(d，2H)；7.4-7.6(m，6H)。
实施例444-(3-((环丁基)-甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成 步骤A3-((环丁基)-甲氧基)苯乙酮的制备采用实施例31中步骤A的方法，以环丁基甲基溴和3-羟基苯乙酮为原料，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.9(m，4H)；2.1(m，2H)；2.5(s，3H)；2.7(m，1H)；4.0(d，2H)；7.1(dd，1H)；7.4(t，1H)；7.5-7.6(m，2H)。
步骤B4-(3-((环丁基)-甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制备采用实施例35中步骤C的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.2(t，3H)；1.9(m，4H)；2.1(m，2H)；2.7(m，1H)；2.8(t，2H)；3.3(t，2H)；4.0(d，2H)；4.1(q，2H)；7.1(dd，1H)；7.4(t，1H)；7.5-7.6(m，2H)。
步骤C4-(3-((环丁基)-甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制备采用实施例36中步骤E的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.9(m，4H)；2.1(m，2H)；2.7(m，1H)；2.8(t，2H)；3.3(t，2H)；4.0(d，2H)；7.1(dd，1H)；7.4(t，1H)；7.5-7.6(m，2H)。
实施例454-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)丁酸的合成 步骤A2，6-二甲基苄醇的制备采用实施例35中步骤A的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，6H)；4.7(s，2H)；7.0-7.15(m，3H)。
步骤B3-(2，6-二甲基苄氧基)苯乙酮的制备采用实施例35中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，6H)；2.6(s，3H)；5.1(s，2H)；7.1(dd，2H)；7.2(m，2H)；7.4(t，1H)；7.6(m，2H)。
步骤C4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制备采用实施例17中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.2(s，3H)；2.4(s，6H)；2.8(t，2H)；3.2(t，2H)；4.4(q，2H)；5.1(s，2H)；7.1(d，2H)；7.2(m，2H)；7.4(t，1H)；7.6(m，2H)。
步骤D4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制备采用实施例36中步骤E的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，6H)；2.8(t，2H)；3.3(t，2H)；5.1(s，2H)；7.1(d，2H)；7.2-7.3(m，2H)；7.4(t，1H)；7.6(m，2H)。
步骤E4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)丁酸的制备将由4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸(来自步骤D，3g，9.6mmol)、肼(1.41ml，28.8mmol)和氢氧化钾(1.61g，28.8mmol)溶于乙二醇(12ml)形成的溶液回流4小时，将水(18ml)和6N盐酸(10ml)加入到以上的反应混合物中。将粗反应混合物浓缩，再将所得残余物溶于乙酸乙酯，将其用水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤后浓缩。用快速硅胶柱色谱法(以95∶5的氯仿∶甲醇为洗脱液，用乙酸防拖尾)进行纯化，从而得到白色固体状的标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.4(m，8H)；2.8(t，2H)；3.3(t，2H)；5.1(s，2H)；7.1(d，2H)；7.2-7.3(m，2H)；7.4(t，1H)；7.6(m，2H)。
实施例464-[[4-(2，6-二甲基苄氧基)-3-甲氧基]苯基]-4-氧代丁酸的合成 步骤A2，6-二甲基苄醇的制备采用实施例35中步骤A的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，6H)；4.7(s，2H)；7.0-7.15(m，3H)。
步骤B4-(2，6-二甲基苄氧基)-3-甲氧基苯乙酮的制备采用实施例35中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，6H)；2.6(s，3H)；3.9(s，3H)；5.1(s，2H)；7.1(d，2H)；7.2(m，2H)；7.6(m，2H)。
步骤C4-[[4-(2，6-二甲基苄氧基)-3-甲氧基]苯基]-4-氧代丁酸乙酯的制备采用实施例17中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.2(s，3H)；2.4(s，6H)；2.8(t，2H)；3.3(t，2H)；3.9(s，3H)；4.4(q，2H)；5.1(s，2H)；7.0-7.2(m，4H)；7.6(m，2H)。
步骤D4-[[4-(2，6-二甲基苄氧基)-3-甲氧基]苯基]-4-氧代丁酸的制备采用实施例36中步骤E的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，6H)；2.8(t，2H)；3.3(t，2H)；3.9(s，3H)；5.1(s，2H)；7.0-7.2(m，4H)；7.6(m，2H)。
实施例474-[5-[[N-(4-三氟甲基苄基)氨羰基]-2-甲氧基]苯基]-4-氧代丁酸的合成 步骤A2-甲氧基-5-乙酰基苯甲酸甲酯的制备将碳酸铯(24.15g，74.1mmol)和甲基碘(9.64g，68mmol)加入到搅拌中的、由2-羟基-5-乙酰基苯甲酸甲酯(12g，61.7mmol)溶于DMF(200ml)形成的溶液中。
在0℃将以上反应混合物搅拌16小时，然后用乙酸乙酯稀释，先后用Na2S2O5水溶液和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤后浓缩。用快速硅胶柱色谱法(以1∶2的乙酸乙酯∶己烷为洗脱液)进行纯化，从而得到灰白色固体状的标题化合物。
1H NMR(270MHz，DMSO)2.6(s，3H)；3.8(s，3H)；3.9(s，3H)；7.3(d，1H)；8.1(dd，1H)；8.2(s，1H)。
步骤B2-甲氧基-5-乙酰基苯甲酸的制备将2-甲氧基-5-乙酰基苯甲酸甲酯(来自步骤A，3g，14.4mmol)溶于乙酸(80ml)，然后用浓盐酸(28ml)处理。将反应混合物回流4小时，减压浓缩后冷冻干燥，从而得到无需进一步纯化即可使用的奶油色固体。
1H NMR(270MHz，DMSO)2.6(s，3H)；3.9(s，3H)；7.3(d，1H)；8.1(dd，1H)；8.2(s，1H)。
步骤C5-乙酰基-2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲酰胺的制备将4-(三氟甲基)苄胺(2.48g，14.1mmol)加入到搅拌中的、由2-甲氧基-5-乙酰基苯甲酸(来自步骤B，2.5g，12.8mmol)、HOBt.H2O(2.08g，15.4mmol)和EDC(3.70g，19.3mmol)溶于CH2Cl2(20ml)和DMF(5ml)形成的溶液中，并在室温下将该混合物搅拌16小时。减压浓缩所述的反应混合物，然后将其重新溶于乙酸乙酯。将有机层先后用3％K2CO3、1N盐酸和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤后浓缩。用快速硅胶柱色谱法(以95∶5的氯仿∶甲醇为洗脱液)进行纯化，从而得到白色固体状的标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.6(s，3H)；4.0(s，3H)；4.8(d，2H)；7.0(d，1H)；7.5(d，2H)；7.6(d，2H)；8.1(dd，1H)；8.8(s，1H)。
步骤D4-[5-[[N-(4-三氟甲基苄基)氨羰基]-2-甲氧基]苯基]-4-氧代丁酸乙酯的制备采用实施例17中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.2(s，3H)；2.6(t，2H)；3.3(t，2H)；4.0(s，3H)；4.4(q，2H)；4.8(s，2H)；7.0(d，1H)；7.4(d，2H)；7.6(d，2H)；8.1(dd，1H)；8.8(s，1H)。
步骤E4-[5-[[N-(4-三氟甲基苄基)氨羰基]-2-甲氧基]苯基]-4-氧代丁酸的制备采用实施例36中步骤E的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3CD3OD)2.6(t，2H)；3.3(t，2H)；4.0(s，3H)；4.7(s，2H)；7.0(d，1H)；7.4(d，2H)；7.6(d，2H)；8.1(dd，1H)；8.8(s，1H)。
实施例484-[5-[[N-(2，6-二甲基苄基)氨羰基]-2-甲氧基]苯基]-4-氧代丁酸的合成 步骤A2，6-二甲基苄醇的制备采用实施例35中步骤A的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，6H)；4.7(s，2H)；7.0-7.15(m，3H)。
步骤BN-(2，6-二甲基苄基)邻苯二甲酰亚胺的制备室温下，将三甲基氯硅烷(15.75ml，145mmol)加入到搅拌中的、由2，6-二甲基苄醇(来自步骤A，6.59g，48.4mmol)溶于DMSO(20ml)形成的溶液中，然后将所得混合物搅拌1小时。在该反应混合物中加入乙酸乙酯和水，用盐水洗涤所得有机层，然后用Na2SO4干燥，过滤后浓缩，从而得到油状残余物。将该油状残余物重新溶于DMF(100ml)，并在所得溶液中加入邻苯二甲酰亚胺钾(10.76g，58.1mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时，再在其中加入乙酸乙酯，然后先后用3％的Na2CO3和1N盐酸洗涤，用Na2SO4干燥，过滤后浓缩，由此得到白色固体。用快速硅胶柱色谱法(以95∶5的氯仿∶甲醇为洗脱液)进行纯化，从而得到白色固体状的标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.3(s，6H)；4.8(s，2H)；7.0(m，3H)；7.8(s，4H)。
步骤C2，6-二甲基苄胺的制备将肼单水合物(2.16ml，44.52mmol)加入到搅拌中的、由N-(2，6-二甲基苄基)邻苯二甲酰亚胺(来自步骤B，7.77g，29.3mmol)溶于乙醇(80ml)形成的溶液中，将所得的反应混合物回流3.5小时。在所述反应混合物中加入浓盐酸以使之pH＝1，再继续回流3.5小时，加入水，将该反应混合物过滤，浓缩所得的滤液，再用2N氢氧化钠溶液将其pH值调至10。用二氯甲烷溶解所得的残余物，并将其用盐水洗涤，再用Na2SO4干燥，过滤后浓缩，由此得到无需进一步纯化即可直接使用的油状产物。
1H NMR(270MHz，DMSO)2.3(s，6H)；3.8(s，2H)；7.0(m，3H)。
步骤D5-乙酰基-2-甲氧基-N-[[2，6-二甲基苯基]甲基]苯甲酰胺的制备将2，6-二甲基苄胺(来自步骤C，1.72g，12.8mmol)加入到搅拌中的、由2-甲氧基-5-乙酰基苯甲酸(实施例47，步骤B，2.5g，12.8mmol)、HOBt(2.08g，15.4mmol)和EDC(3.70g，19.3mmol)溶于CH2Cl2(20ml)和DMF(5ml)形成的溶液中，然后将该混合物在室温下搅拌16小时。减压浓缩所述的反应混合物，然后将其重新溶于乙酸乙酯。将有机层先后用3％K2CO3、1N盐酸和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤后浓缩。用快速硅胶柱色谱法(以95∶5的氯仿∶甲醇为洗脱液)进行纯化，从而得到白色固体状的标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.5(s，6H)；2.6(s，3H)；3.9(s，3H)；4.7(s，2H)；7.0(d，1H)；7.2(m，3H)；7.6(br，1H)；8.1(dd，1H)；8.8(s，1H)。
步骤E4-[5-[[N-(2，6-二甲基苄基)氨羰基]-2-甲氧基]苯基]-4-氧代丁酸乙酯的制备采用实施例17中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.2(t，3H)；2.4(s，6H)；2.7(t，2H)；3.3(t，2H)；3.9(s，3H)；4.4(q，2H)；4.7(s，2H)；7.0(m，3H)；7.2(m，1H)；8.1(dd，1H)；8.7(s，1H)。
步骤F4-[5-[[N-(2，6-二甲基苄基)氨羰基]-2-甲氧基]苯基]-4-氧代丁酸的制备采用实施例36中步骤E的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3CD3OD)2.4(s，6H)；2.7(t，2H)；3.3(t，2H)；3.9(s，3H)；4.7(s，2H)；7.0(m，3H)；7.2(m，1H)；8.1(dd，1H)；8.7(s，1H)。
实施例494-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁烷羰基异羟肟酸的合成 步骤A2，6-二甲基苄醇的制备采用实施例35中步骤A的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，6H)；4.7(s，2H)；7.0-7.15(m，3H)。
步骤B3-(2，6-二甲基苄氧基)苯乙酮的制备采用实施例35中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，6H)；2.6(s，3H)；5.1(s，2H)；7.1(dd，2H)；7.2(m，2H)；7.4(t，1H)；7.6(m，2H)。
步骤C4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制备采用实施例17中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.2(s，3H)；2.4(s，6H)；2.8(t，2H)；3.2(t，2H)；4.4(q，2H)；5.1(s，2H)；7.1(d，2H)；7.2(m，2H)；7.4(t，1H)；7.6(m，2H)。
步骤D4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁烷羰基异羟肟酸的制备在35℃下，将氢氧化钾的干乙醇溶液加入到盐酸羟胺的干乙醇溶液中。冷却所得混合物，在其中加入4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯(步骤C)和氢氧化钾粉末。
几小时后，用水稀释所得反应混合物，然后用盐酸中和，将其过滤后重结晶，从而得到标题化合物。
实施例504-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酰胺的合成 步骤A2，6-二甲基苄醇的制备采用实施例35中步骤A的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，6H)；4.7(s，2H)；7.0-7.15(m，3H)。
步骤B3-(2，6-二甲基苄氧基)苯乙酮的制备采用实施例35中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，6H)；2.6(s，3H)；5.1(s，2H)；7.1(dd，2H)；7.2(m，2H)；7.4(t，1H)；7.6(m，2H)。
步骤C4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制备采用实施例17中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.2(s，3H)；2.4(s，6H)；2.8(t，2H)；3.2(t，2H)；4.4(q，2H)；5.1(s，2H)；7.1(d，2H)；7.2(m，2H)；7.4(t，1H)；7.6(m，2H)。
步骤D4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制备采用实施例35中步骤D的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，6H)；2.8(t，2H)；3.3(t，2H)；5.1(s，2H)；7.1(d，2H)；7.2-7.3(m，2H)；7.4(t，1H)；7.6(m，2H)。
步骤E4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酰胺的制备将三乙胺和BOP加入到4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸(来自步骤D)的DMF溶液中，搅拌几小时后，在-40℃下将所得反应混合物加入到液氨，然后将该反应混合物温热16小时，从而得到标题化合物。
实施例514-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代-2-丁烯酸的合成 步骤A2，6-二甲基苄醇的制备采用实施例35中步骤A的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，6H)；4.7(s，2H)；7.0-7.15(m，3H)。
步骤B3-(2，6-二甲基苄氧基)苯乙酮的制备采用实施例35中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，6H)；2.6(s，3H)；5.1(s，2H)；7.1(dd，2H)；7.2(m，2H)；7.4(t，1H)；7.6(m，2H)。
步骤C4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制备采用实施例17中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.2(s，3H)；2.4(s，6H)；2.8(t，2H)；3.2(t，2H)；4.4(q，2H)；5.1(s，2H)；7.1(d，2H)；7.2(m，2H)；7.4(t，1H)；7.6(m，2H)。
步骤D4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代-3-溴-丁酸乙酯的制备在冰冷却状态下，将稀释在乙醚(30ml)中的溴(0.7971g，9.9mmol)滴加到由4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯(来自步骤C，3g，9mmol)溶于干乙醚(70ml)形成的溶液中。经过4个小时的搅拌后，将所得反应混合物浓缩，然后用快速硅胶柱色谱法(以1∶4的乙酸乙酯∶己烷为洗脱液)进行纯化，从而得到标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.2(s，3H)；2.4(s，6H)；3.1(m，1H)；3.5(m，1H)；4.2(q，2H)；5.1(s，2H)；5.5(m，1H)；7.1(d，2H)；7.2(m，2H)；7.4(t，1H)；7.6(m，2H)。
步骤E4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代-2-丁烯酸乙酯的制备将三乙胺(5.95g，58.9mmol)加入到由4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代-3-溴-丁酸乙酯(来自步骤D，2.47g，5.8mmol)溶于四氯化碳(50ml)形成的溶液中。在室温下搅拌4小时后，将反应混合物通过硅胶垫过滤几次，然后将其浓缩得到标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.2(s，3H)；2.4(s，6H)；4.2(q，2H)；5.1(s，2H)；6.9(dd，1H)；7.1(d，2H)；7.2(m，2H)；7.4(t，1H)；7.6(m，2H)；7.9(dd，1H)。
步骤F4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代-2-丁烯酸的制备在低温下，将氢氧化钠水溶液加入4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代-2-丁烯酸乙酯(来自步骤E)的纯乙醇溶液中，1小时后，将其浓缩，然后用快速硅胶柱色谱法(以95∶5的氯仿∶甲醇为洗脱液，用乙酸防拖尾)进行纯化。
实施例524-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-3-丁烯酸的合成 步骤A2，6-二甲基苄醇的制备采用实施例35中步骤A的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，6H)；4.7(s，2H)；7.0-7.15(m，3H)。
步骤B3-(2，6-二甲基苄氧基)苯乙酮的制备采用实施例35中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，6H)；2.6(s，3H)；5.1(s，2H)；7.1(dd，2H)；7.2(m，2H)；7.4(t，1H)；7.6(m，2H)。
步骤C4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制备采用实施例17中步骤B的方法，制得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.2(s，3H)；2.4(s，6H)；2.8(t，2H)；3.2(t，2H)；4.4(q，2H)；5.1(s，2H)；7.1(d，2H)；7.2(m，2H)；7.4(t，1H)；7.6(m，2H)。
步骤D4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-羟基-丁酸乙酯的制备在4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯(来自步骤C)的四氢呋喃溶液中，加入溶于水的硼氢化钠，室温下搅拌3～4小时之后，用酸淬灭。用二氯甲烷溶解有机层，先后用水、碳酸氢钠和盐水进行洗涤，将其用Na2SO4干燥，过滤后浓缩。如果需要的话，可用快速硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷作洗脱液)纯化所述化合物。
步骤E4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-溴-丁酸乙酯的制备在4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-羟基-丁酸乙酯(来自步骤D)的二噁烷溶液中，滴加三溴化磷的二噁烷溶液。在室温下搅拌16小时后，用水和氯仿淬灭。几分钟后，用温和的碱水溶液中和所得的反应混合物，用Na2SO4干燥有机层，过滤后浓缩，再用快速硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷作洗脱液)进行纯化。
步骤F4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-3-丁烯酸乙酯的制备将三乙胺加入到4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-溴-丁酸乙酯(来自步骤E)的四氯化碳溶液中。搅拌约4小时后，将混合物通过硅胶垫过滤几次，再将其浓缩，从而得到标题化合物。
步骤G4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-3-丁烯酸的制备在低温下，将氢氧化钠水溶液加入4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-3-丁烯酸乙酯(来自步骤F)的纯乙醇溶液中，1小时后，将其浓缩，然后用快速硅胶柱色谱法(以95∶5的氯仿∶甲醇为洗脱液，用乙酸防拖尾)进行纯化。
生物活性实施例实施例A.化合物AH改善了胰岛素依赖性糖尿病的代谢异常链脲霉素(STZ)是一种能够选择性地破坏产生胰岛素的胰腺β细胞的毒素，它被广泛用于引发实验动物的胰岛素依赖性糖尿病。
采用链脲霉素(STZ)处理(腹腔给药，每天50mg/kg，连续5天)雌性Balb/C小鼠(8周龄；体重18-20克)。最后一次施用STZ之后14天，测定血糖，以便确定这些动物是否患上了糖尿病，将这些小鼠分成2组，每组5只，其中一组每天灌喂化合物AH(250mg/kg)，给另一组施用载体(0.75％羟丙基甲基纤维素，在水中的悬浮剂)。再观察同样数量的一组未施用STZ的未患糖尿病的小鼠。定期采血样，以便确定血糖浓度，并且记录其体重。
处理数周之后，口服施用化合物AH的小鼠的血糖浓度开始下降到基线，而服用载体的对照小鼠的血糖浓度继续上升。开始给药后14周的体重、血液糖浓度、甘油三酸酯浓度和胆固醇浓度如表1所示。
表1 链脲霉素引发糖尿病的小鼠口服化合物AH 14周后的血清化学成分及体重

*与施用STZ的患糖尿病组具有显著差异，p＜0.001口服化合物AH使与胰岛素依赖性糖尿病有关的代谢异常得到了显著改善。
实施例B.口服化合物AH改善患有致死性胰岛素依赖性糖尿病的存活用单剂量的链脲霉素(175mg/kg，腹腔)处理雌性Balb/C小鼠(14周龄)，以便引发严重的胰岛素依赖性糖尿病。7天后，将这些小鼠分为3个治疗组化合物AH、匹格列酮和载体。每天灌喂处理小鼠，观察一段时间内的存活情况。
表2 12周内的存活情况

所有口服载体的患糖尿病的动物均死于严重的、不可控制的糖尿病。匹格列酮是一种用来治疗人的非胰岛素依赖性糖尿病的抗糖尿病胰岛素敏化剂，口服匹格列酮处理的5只动物中，在12周时有2只存活，但其体重下降了15-20％。口服化合物AH处理的5只动物中，在12周时有4只存活，而且其体重不但得到了恢复，而且保持在正常范围内。
实施例C.口服化合物AA降低了严重的胰岛素依赖性糖尿病的死亡率用多个高剂量的STZ(75mg/kg，腹腔给药，连续5天)处理雌性balb/C小鼠(实验开始时19周龄)。将这些动物按照糖尿病的严重程度分为两组(20只/组)。最后一次施用STZ后4天开始治疗。给一组施用载体(0.75％的HPMC 0.4ml，经口服)，给另一组施用化合物AA(30mg/kg/天)。每天进行治疗，3周后，施用载体的对照组的累积死亡率为19/20。相比之下，施用化合物AA的小鼠在此期间内的死亡率仅为5/20。
实施例D化合物AH减少了NOD小鼠的自发糖尿病的发病率和死亡率相当部分的NOD(“非肥胖型糖尿病”)小鼠由于胰岛细胞的自发性自身免疫破坏而发生了胰岛素依赖性糖尿病。每天给两组分别为20只的NOD小鼠(6周龄)口服载体(0.4ml 0.75％的羟丙基甲基纤维素水溶液；HPMC)或悬浮于HPMC中的化合物AH(200mg/kg/天)。对由于自发发生的严重胰岛素依赖性糖尿病造成的死亡率观察7个月。到该时间截止时，用载体治疗的小鼠有13/20死于不可控制的糖尿病，而用化合物AH治疗的小鼠仅有5/20死亡。
实施例E.化合物AW减少了ob/ob肥胖型糖尿病小鼠的高血糖症、高脂血症和脂肪肝ob/ob小鼠的瘦蛋白基因发生病变，瘦蛋白是一种调节食欲和能量代谢的蛋白质，因此它们就产生食欲旺盛、肥胖和胰岛素耐受性，而发展成高血糖症和脂肪肝。
从Jackson Labs(Bar Harbor，ME)购得约8周龄的雄性瘦C57BL/6小鼠(ob/+异种结合体)和肥胖(ob/ob同种结合体)C57BL/6小鼠，以每组5只随机分组，这样各组的体重和血糖浓度相似。将这些动物存放在控制的温度(23℃)、相对湿度(50±5％)和光线(7:00-19:00)下，使它们可以自由接触水和实验用食物(Formulab Diet 5008，Quality Lab Products，Elkridge，MD)。用葡萄糖试纸和Glucometer Elite XL装置(Bayer Corporation)定期检测血糖。在选定的时间点上，用肝素化的毛细管从眶后静脉窦采血样(约100微升)，用来进行血清的化学分析。在日立717型分析仪上分析血清化学(葡萄糖、甘油三酸酯、胆固醇、BUN(血尿素氮)、肌氨酸酐、AST(天冬氨酸转氨酶)、ALT(丙氨酸转氨酶)、SDH、CPK(肌酸磷酸激酶)和游离脂肪酸)采用电化学发光免疫测定仪(Origen Analyzer，Igen，Inc.，Gaithersburg，MD)测定血浆胰岛素和胰腺胰岛素。
将各组ob/ob小鼠分为以下治疗组，每天施用口服剂量的化合物AW(10、30、100、150或300mg)、罗西格利酮(1、3、10或30mg)或匹格列酮(30或100mg)。后两种化合物是治疗人的非胰岛素依赖性糖尿病的胰岛素敏化药物，这两种药物用来作为本发明的化合物的效果和安全性的对照物。本实验中化合物的剂量范围的选择同时包括了低于和高于最佳剂量的剂量。
如表3所示，与匹格列酮和罗西格利酮的效果相比，化合物AW降低了血糖。化合物AW的剂量为100到300mg/kg/天时，它降低血清甘油三酸酯和脂肪酸的效果优于匹格列酮和罗西格利酮在降低高血糖的最佳剂量下所产生的效果。
表3 化合物AW、匹格列酮(PG)和罗西格利酮(RSG)降低ob/ob小鼠的血清葡萄糖、甘油三酸酯和游离脂肪酸的效果组别 葡萄糖±SEM 甘油三酸酯±SEM 游离脂肪酸±SEMmg/dL mg/dL 微摩尔/升ob/+ 268.6±12.9 111.6±12.0 2216±197.4ob/ob384.2±53.8 106.6±2.909 3399±345.6AW-10369.6±62.5 115.6±7.83697.4±357.8AW-30280.2±46.7 96.4±7.3 2552.2±334.7AW-100 286±47.1 66.2±5.9 1476±82.1AW-150 188.6±28.8 72.6±5.6 1481±158.8AW-300 128.4±8.8 63.6±3.4 1452.6±111.1PG-30188.2±21.4 111.2±7.52606±139.2PG-100 174.6±11.5 95.2±4.8 1983.4±66.1RSG-1142.75±8.8 109.75±4.4 2090.75±67.7RSG-3190.2±12.7 107.8±3.82317.6±85.3RSG-10 188.24±21.4111.2±7.52606.4±139.2RSG-30 174.6±11.5 95.2±4.8 1983.4±66.1ob/ob小鼠发展成慢性炎性脂肪肝，这种小鼠被认为是一种非酒精性脂肪肝炎(NASH)的动物模型，NASH能够导致渐发性肝硬化和肝功能障碍。患有NASH时，脂肪的堆积增加了肝受到炎性损伤的易感性。NASH患者的一个典型症状是，在没有受到病毒性感染或酒精中毒的情况下，从受损的肝细胞中释放的酶，例如丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)和山梨醇脱氢酶(SDH)等，在血清中的水平升高。ob/ob小鼠的这些酶的增加导致了脂肪肝和二次发炎。表4显示了用化合物AW、匹格列酮和罗西格利酮治疗的小鼠血清样本中的ALT、AST和SDH，以此作为正常瘦小鼠和仅用载体治疗的糖尿病对照小鼠血清中的酶的水平。与瘦小鼠相比，在患有肥胖性糖尿病的ob/ob小鼠中，ALT、AST和SDH显著升高了。用剂量为30mg/kg/天到300mg/kg/天的化合物AW治疗时，血清肝酶随剂量而降低。相比之下，匹格列酮(30和100mg/kg/天)和罗西格利酮(1到30mg/kg/天)导致ALT和AST升高，而SDH没有变化。血清肝酶的曲线与肝的组织学相关。用载体治疗的ob/ob肥胖性糖尿病小鼠肝中的脂肪显著地堆积为不连续的细胞内小滴。每天用化合物AW治疗4周，肝中的脂肪小滴显著降低，而匹格列酮和罗西格利酮均没有使肝细胞中的脂肪小滴的大小和密度减少。
表4 化合物AW、匹格列酮和罗西格利酮对肝损伤的血清酶指示剂的作用组别 ALT(UL)±SEM AST(U/L)±SEM SDH(U/L)±SEM非肥胖的 106.4±16.3 25.6±2.7 23.2±4.5糖尿病的 447.2±63.4 645.6±104.8 745.8±102.42022-10 483.8±81.9 653.4±104.8 626.8±93.8AW-30 320.2±46.2 399.6±74.4 333.0±66.9AW-100202.8±38.0 143.8±30.4 121.2±14.1AW-150149.2±15.6 185.8±26.0 166.2±20.0AW-300188.2±10.3 335.4±44.8 207.0±29.3PG-30 713.6±80.6 1024±88.7782.0±70.6PG-100646.0±56.1 901.0±49.3 603.0±27.3RSG-1 668.8±42.9 798.0±73.8 644.5±51.6RSG-3 716.6±56.6 853.8±43.8 615.4±38.6RSG-10713.6±80.5 1024.0±88.7 782.0±70.6RSG-30646.0±56.1 901.2±49.3 603.0±27.3在为期4周的治疗中，ob/ob小鼠的体重增加了。如表5所示，与用载体治疗的小鼠相比，匹格列酮和罗西格利酮使体重增加更加严重，而随着化合物AW剂量的增加，体重的增加有所下降。
表5化合物AW、匹格列酮和罗西格利酮对ob/ob小鼠体重增加的影响

实施例F本发明的化合物对患糖尿病的小鼠的急性低血糖症的影响实验1本发明的化合物对患有非胰岛素依赖性糖尿病的动物表现出显著的抗高血糖活性。
将雄性ob/ob患有糖尿病的小鼠随机分组，每组5只。在饱食状态下的体重为50-55g，血糖约为300mg/dL。灌喂单剂量的悬浮于0.5％的羟丙基纤维素载体中的试验物质。在开始给药后的0、0.5、2、4、6和18小时，用刀片划开尾巴静脉采取血滴，用血糖试纸和Glucometer Elite XL装置(Bayer)检测血糖。相对于口服载体血糖有10％的下降即可被认为是阳性的筛选结果。通常在给药后6小时内血糖的下降最大。
表6本发明的化合物对ob/ob肥胖性糖尿病小鼠的急性低血糖症的效果

*本组中的初始血糖为416±29mg/dL，6小时的读数归一到该初始值。在该实验中的所有组中，平均初始血糖为≤300mg/dL。
实施例G本发明的化合物对患糖尿病的小鼠的急性低血糖症的影响实验2本发明的化合物对患有非胰岛素依赖性糖尿病的动物表现出显著的抗高血糖活性。
将雄性ob/ob小鼠(50-55g，血糖约为300mg/dL)分组，每组5只。口服单剂量的悬浮于0.5％的羟丙基纤维素载体中的试验药物(250mg/kg)；对照组仅口服载体。口服试验药物或载体(对照)后6小时，从尾巴静脉采取血样，用血糖计测得葡萄糖含量。
表7本发明的化合物对ob/ob肥胖性糖尿病小鼠的急性低血糖症的效果

口服本发明的化合物对患有肥胖性糖尿病的小鼠产生了显著的抗高血糖症作用。
实施例H本发明的化合物对db/db小鼠的抗糖尿病效果db/db小鼠具有瘦蛋白示警缺陷，从而导致食欲过盛、肥胖和糖尿病。此外，与胰岛功能相对良好的ob/ob小鼠不同，db/db小鼠的产生胰岛素的胰岛细胞在慢性高血糖症期间失去了功能，因此它们从高胰岛素型糖尿病(与外周胰岛素耐受性有关)转变为低胰岛素型糖尿病。
给雄性db/db小鼠每天口服载体(0.75％的羟丙基甲基纤维素)或下述抗糖尿病的化合物。从眶后静脉窦取得血样进行血清化学分析，或从尾巴静脉取得血样用试纸和血糖计进行血糖测定。
每天经口服给药4周后，化合物AW和化合物BH使血糖显著下降。尽管匹格列酮在开始的3周起初的确降低了血糖，但从第4周起其活性大大下降。本实验中采用的匹格列酮剂量是文献所报道的治疗db/db小鼠的最有效的剂量(Shimaya等，(2000)，新陈代谢(Metabolism)49411-7)。
表8

*小于载体对照值，p＜0.05在对db/db小鼠的第二个实验中，比较了化合物BI与罗西格利酮的抗糖尿病活性。与用载体治疗的对照组相比，8周的治疗之后，用化合物BI或罗西格利酮治疗的小鼠的血糖和甘油三酸酯均显著降低。本实验中采用的罗西格利酮剂量是文献所报道的治疗晚期db/db小鼠的最有效的剂量(Lenhard等，(1999)，糖尿病学(Diabetologia)42545-54)，每组6-8只小鼠。
表9

*＝小于载体对照值，p＜0.05(单因素方差分析(ANOVA))实施例I本发明的化合物对db/db小鼠的抗糖尿病效果db/db小鼠具有瘦蛋白示警缺陷，从而导致食欲过盛、肥胖和糖尿病。此外，与在C57BL/6J背景下的ob/ob小鼠不同，db/db小鼠在C57BL/KS背景下的产生胰岛素的胰岛β细胞发生了病变，因此它们从高胰岛素型糖尿病(与外周胰岛素耐受性有关)发展为低胰岛素型糖尿病。
从Jackson Labs(Bar Harbor，ME)购得约8周龄的雄性肥胖(db/db同种结合体)C57BL/Ksola小鼠，将其随机分组，每组5到7只，因此各组间的体重(50-55g)和血糖水平(饱食状态下≥300mg/dL)相近。用雄性瘦(db/+异种结合体)小鼠作为对照组。抵达后使之至少适应7天。所有动物均被存放在恒温(23℃)、相对湿度(50±5％)和光照(7:00-19:00)下，并使其能自由接触标准食物(Formulab Diet 5008，Quality Lab Products，Elkridge，MD)和水。
给治疗组每天经口服给药(1％的羟丙基甲基纤维素)、化合物BI、BO、BP、BQ或BR，给药两周。治疗期结束时，用肝素化的毛细管从db/db小鼠的眶后静脉窦抽取100μl静脉血用于血清化学分析。
本发明的化合物对未绝食血糖的作用如表10所示，对血清甘油三酸酯和游离脂肪酸的影响如表11所示。
表10化合物BI、BO、BP、BQ或BR对db/db小鼠模型血糖的影响

非肥胖的、未患糖尿病的db/+异种结合体小鼠的血糖水平为225±15mg/dL。
表11化合物BI、BO、BP、BQ或BR对db/db小鼠的血糖、甘油三酸酯和游离脂肪酸的影响

实施例J本发明的化合物对db/db小鼠的抗糖尿病效果db/db小鼠具有瘦蛋白示警缺陷，从而导致食欲过盛、肥胖和糖尿病。此外，与在C57BL/6J背景下的ob/ob小鼠不同，db/db小鼠在C57BL/KS背景下的产生胰岛素的胰岛β细胞发生了病变，因此从高胰岛素型糖尿病(与外周胰岛素耐受性有关)发展为低胰岛素型糖尿病。
从Jackson Labs(Bar Harbor，ME)购得约8周龄的雄性肥胖(db/db同种结合体)C57BL/Ksola小鼠，将其随机分组，每组5到7只，因此各组间的体重(50-55g)和血糖水平(饱食状态下≥300mg/dL)相近。用雄性瘦(db/+异种结合体)小鼠作为对照组。抵达后使之至少适应7天。所有动物均被存放在恒温(23℃)、相对湿度(50±5％)和光照(7:00-19:00)下，并使其能自由接触标准食物(chow)(Formulab Diet 5008，Quality Lab Products，Elkridge，MD)和水。
给治疗组每天经口服给药(1％的羟丙基甲基纤维素)、化合物BI、BS、BT、BU、BV或非诺贝特，给药两周。治疗期结束时，用肝素化的毛细管从db/db小鼠的眶后静脉窦抽取100μl静脉血用于血清化学分析。
本发明的化合物对未绝食血糖的作用如表12所示，对血清甘油三酸酯和游离脂肪酸的影响如表13所示。
表12化合物BI、BS、BT、BU、BV或非诺贝特对db/db小鼠的影响

非肥胖的、未患糖尿病的db/+异种结合体小鼠的血糖水平为208±6.6mg/dL。
表13化合物BI、BS、BT、BU、BV或非诺贝特对db/db小鼠的甘油三酸酯和游离脂肪酸的影响

实施例K本发明的化合物对Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠的白内障增生的缓解白内障是与衰老和糖尿病有关的渐进性视力下降和失明的主要因素之一，Zucker糖尿病肥胖(ZDF)模型与人的白内障增生有许多相似之处，包括晶状体中的生化改变和氧化应力。然而，这些大鼠通常在14-16周龄时发生白内障增生。
从Genetic Models，Inc.(Indianapolis，IN)购得12周龄的雄性ZDF大鼠和与之同龄的同类(fa/+或+/+)Zucker瘦(ZL)大鼠，实验之前使之适应1周。所有动物均被存放在恒温(23℃)、相对湿度(50±5％)和光照(7:00-19:00)下，并使其能自由接触标准食物(Formulab Diet 5008，QualityLab Products，Elkridge，MD)和自来水。给治疗组每天经口服施用载体和100mg/kg的BI或BH，给药10周。定期测定体重和血糖(每周一次，通常在上午10:00左右)，是用血糖试纸和Glucometer Elite XL装置(BayerCorporation)测定尾巴血样的血糖。治疗期结束时，用肝素化的毛细管从db/db小鼠的尾巴静脉抽取100μl静脉血(通常在上午10:00)用于血清化学分析(Anilytics，Inc.，Gaithersburg，MD)。在日立717分析仪(Anilytics，Inc.，Gaithersburg，MD)上进行血清化学分析(葡萄糖(GL)、甘油三酸酯(TG)、天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、山梨醇脱氢霉(SDH)和游离脂肪酸(FFA))。用电化学发光免疫法(ECL)(Origen Analyzer，Igen，Inc.，Gaithersburg，MD)检测血清胰岛素。杀死大鼠，摘取组织和/或器官(晶状体和肝)，称重(湿重)并用生物化学分析法处理。按照Ohkawa等(1979)，分析生物化学(Analytical Biochem)95，351-358的方法测定晶状体中的脂质过氧化的主要产物丙二醛(MDA)。
表14显示了ZDF大鼠中可见的白内障的发生。表15显示了同样的动物中白内障增生的其他定量参数。
表14化合物BH和BI对ZDF大鼠的白内障增生的缓解白内障增生 ％保护动物组别 N 左眼 右眼 左眼 右眼载体-对照6 6/6 6/6 0 0BI 6 3/6 1/6 5083BH 6 4/6 5/6 3317非肥胖的 4 0/4 0/4 无无表15化合物BH和BI对ZDF大鼠的白内障增生的缓解重量(mg) 尺寸(mm) 晶状体的MDA组别 左眼 右眼 左眼 右眼 nmol/g晶状体非肥胖的 51.2±3.5 59.0±0.43.8±0.2 3.9±0.1 0.4±0.0载体 15.1±1.4 16.8±1.71.9±0.1 2.0±0.2 2.4±0.2BI 38.1±7.3**54.9±1.2*3.4±0.2*3.8±0.1*0.8±0.1#BH 27.0±7.2 20.0±6.62.5±0.3 2.1±0.4 1.9±0.2数据为平均值±SEM。*分别与载体对照组(糖尿病)和化合物BH处理的组比较，p＜0.05；**载体对照组(糖尿病)比较，p＜0.05；#分别与载体对照组(糖尿病)和化合物BH右眼晶状体比较，p＜0.05(单因素方差分析，Tukey检验)；均为成对多组比较。
实施例L给高脂食物饲养的C57B1/6J小鼠口服BI和BL降低了循环甘油三酸酯、游离脂肪酸、胰岛素和瘦蛋白高脂食物饲养的小鼠是一种高甘油三酸酯症和高循环脂肪酸症的模型，人体中存在的胰岛素和瘦蛋白耐受性有产生肥胖、糖尿病、心血管疾病和其他疾病的危险。将约8周龄的雄性C57B1/6J小鼠随机分组，每组6只。所有动物均被存放在恒温(23℃)、相对湿度(50±5％)和光照(7:00-19:00)下，并使其能自由接触食物和水。用高脂肪食物(食物编号D12451，其中脂肪的热量占45％(Research Diets，New Brunswick，NJ))饲养6周。6周之后，在继续饲喂高脂肪食物的同时，灌喂载体(羟甲基纤维素)、BI、BL、Wy14，643或罗西格利酮达4周。药物治疗2周后测定其血浆的化学组成(Anilytics，Inc.，Gaithersburg，MD)。用药物治疗4周后，用电化学发光免疫分析仪(Origen Analyzer，Igen，Inc.，Gaithersburg，MD)测定血浆血清胰岛素(图1)和瘦蛋白(图2)。
BI和BL有效地降低了血清中的甘油三酸酯和游离脂肪酸以及胰岛素和瘦蛋白的水平。用保持常规喂养(Formulab Diet 5008，Quality LabProducts，Elkridge，MD)的同组小鼠(“非肥胖的对照”)血清值作为对照。
表16

实施例M给高脂食物饲养的Sprague Dawley大鼠口服BI降低了血液中的甘油三酸酐、游离脂肪酸、胰岛素和瘦蛋白高脂食物饲养的大鼠是一种胰岛素和瘦蛋白耐受性的模型。SpragueDawley大鼠具有完整的瘦蛋白系统，并由于外周组织如肝、脂肪组织和肌肉等对正常胰岛素的反应的下调而发生高胰岛素症，它对高脂食物有响应。
从Jackson Labs(Bar Harbor，ME)购得约17周龄的Sprague Dawley大鼠，将其随机分组，每组5-7只；各组之间的体重相似。所有动物均被存放在恒温(25℃)下，严格进行12小时的光照/12小时的黑暗循环，并使其能自由接触食物和水。在用药物治疗之前，用高脂肪食物(食物编号D12451，其中脂肪的热量占45％)(Research Diets，New Brunswick，NJ)饲养1个月。
在继续用高脂食物饲养的同时，每天施用一次载体(羟甲基纤维素)、BI(10、30和100mg/kg)或罗西格利酮(3mg/kg)，给药6周。在指定的时间点上，从尾巴静脉采取血样(约100μl)用于血清化学分析。
BI(30mg/kg)降低了血清胰岛素和甘油三酸酯；BI在任何剂量下都能降低游离脂肪酸。
表17BI和罗西格利酮对于用高脂食物饲养的Sprague-Dawley大鼠降低血糖、胰岛素、甘油三酸酯和游离脂肪酸的效果

权利要求
1.一种生物活性药剂，其中所述的药剂是由以下式(I’)表示的化合物 其中，n是1或2；m是0或1；q是0或1；t是0或1；R5是具有1至3个碳原子的烷基；R9是氢原子、卤素或具有1至3个碳原子的烷氧基；A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与式(I)化合物的剩余部分共价键连接；X是-CH2-，Q是-OR1，而且R1是乙基；或者X是-CH2CR12R13-或-CH2CH(NHAc)-，其中每个R12和R13各自独立地为氢原子或甲基，Q是OR1且其中R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基；或者X是-CH2CH2-，Q是NR10R11，其中R10和R11中的一个是氢、具有1至3个碳原子的烷基或羟基，另一个是氢或具有1至3个碳原子的烷基；或者当R1是氢时，所述药剂是还包括上述化合物的可药用盐。
2.如权利要求1所述的生物活性药剂，其中所述的药剂是由以下式(I)表示的化合物 其中，n是1或2；m是0或1；q是0或1；t是0或1；R5是具有1至3个碳原子的烷基；A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与式(I)化合物的剩余部分共价键连接；X是-CH2-，而且R1是乙基；或者X是-CH2CH2-或-CH2CH(NHAc)-，而且R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基；或者当R1是氢时，所述药剂还包括上述化合物的可药用盐。
3.如权利要求2所述的药剂，其中R1是氢或乙基。
4.如权利要求2所述的药剂，其中q是0。
5.如权利要求2所述的药剂，其中X是-CH2CH2-。
6.如权利要求2所述的药剂，其中A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基。
7.如权利要求6所述的药剂，其中所述的每个卤素取代基彼此独立地是氟或氯。
8.如权利要求7所述的药剂，其中所述苯基环A上的每个卤素取代基均为氟。
9.如权利要求8所述的药剂，其中所述苯基环A具有两个氟取代基。
10.如权利要求6所述的药剂，其中所述的烷基或烷氧基具有1个碳原子。
11.如权利要求2所述的药剂，其中，A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基。
12.如权利要求11所述的药剂，其中所述的环烷基是非取代的，或者与该环烷基上共价键连接式(I)化合物剩余部分的环碳原子相邻的一个或两个环碳原子独立地具有甲基或乙基作为单取代基。
13.如权利要求12所述的药剂，其中所述A是非取代的环丙基。
14.如权利要求2所述的药剂，其中所述q是1，而且R5是甲基。
15.如权利要求2所述的生物活性药剂，其中所述药剂是由以下式(IA)表示的化合物 其中，n是1或2；m是0或1；t是0或1；R2和R3各自独立地选自氢、卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；R5是具有1至3个碳原子的烷基；以及X是-CH2-，R1是乙基；或者X是-CH2CH2-或-CH2CH(NHAc)-，R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基；或者当R1是氢时，所述药剂还包括所述化合物的可药用盐。
16.如权利要求15所述的药剂，其中R1是氢或乙基。
17.如权利要求16所述的药剂，其中所述的化合物是4-[4-(2-(N-(2-氟苄基)-N-甲氨基)乙氧基)苯基]-4-氧代丁酸。
18.如权利要求16所述的药剂，其中所述的化合物是(2RS)2-(N-乙酰基)-4-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸。
19.如权利要求16所述的药剂，其中所述的化合物是4-(3-(4-三氟甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸。
20.如权利要求15所述的药剂，其中所述药剂是由以下式(IA1)所表示的化合物 其中，n是1或2；m是0或1；p是1，而R1是乙基；或者p是2，而R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基；R2和R3各自独立地选自氢、卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者当R1是氢时，所述药剂还包括所述化合物的可药用盐。
21.如权利要求20所述的药剂，其中R1是氢或乙基。
22.权利要求21所述的药剂，其中所述的化合物是4-(3-(2，6-二甲氧基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸。
23.如权利要求20所述的药剂，其中R2和R3中的一个是氢或卤素，另一个是卤素。
24.如权利要求23所述的药剂，其中所述的化合物是4-(4-(3-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸。
25.如权利要求23所述的药剂，其中所述的化合物是4-(4-(4-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸。
26.如权利要求23所述的药剂，其中所述的化合物是4-(4-(2-氯苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸。
27.如权利要求23所述的药剂，其中R2是氟且R3是氢。
28.如权利要求27所述的药剂，其中所述的化合物是4-(4-(2-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸。
29.如权利要求27所述的药剂，其中所述的化合物是4-(4-(2-(2-氟苯基)乙氧基)苯基)-4-氧代丁酸。
30.如权利要求27所述的药剂，其中所述的化合物是4-(4-(2-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯。
31.如权利要求27所述的药剂，其中所述的化合物是4-(3-(2-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯。
32.如权利要求21所述的药剂，其中其中R2是氟且R3是氟。
33.如权利要求32所述的药剂，其中所述的化合物是4-(4-(2，5-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸。
34.如权利要求32所述的药剂，其中所述的化合物是4-(4-(2，4-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸。
35.如权利要求32所述的药剂，其中所述的化合物是4-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)甲基-3-氧代丁酸乙酯。
36.如权利要求21所述的药剂，其中R2是甲基。
37.如权利要求36所述的药剂，其中所述的化合物是4-(3-(2-氟-6-甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸。
38.如权利要求36所述的药剂，其中所述的化合物是4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯。
39.如权利要求36所述的药剂，其中所述的化合物是4-(4-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸。
40.如权利要求2所述的药剂，其中所述的化合物是4-(3-((环丁基)-甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸。
41.如权利要求1所述的药剂，其中A是2，6-二甲基苯基；t是0，q是0，n是1，m是0，X是-CH2CR12R13-，R12是氢且R13是氢。
42.如权利要求41所述的药剂，其中所述的化合物是4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代-2，2-二甲基丁酸。
43.如权利要求41所述的药剂，其中所述的化合物是4-[[4-(2，6-二甲基苄氧基)-3-甲氧基]苯基]-4-氧代丁酸。
44.如权利要求1所述的药剂，其中所述的化合物是4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁烷羰基异羟肟酸。
45.如权利要求1所述的药剂，其中所述的化合物是-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酰胺。
46.如权利要求32所述的生物活性药剂，其中所述药剂是由以下式(IA1a)表示的化合物 其中，n是1或2；m是0；R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基；或者当R1是氢时，所述药剂还包括所述化合物的可药用盐。
47.如权利要求46所述的药剂，其中所述化合物是4-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸。
48.如权利要求46所述的药剂，其中所述化合物是4-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯。
49.如权利要求46所述的药剂，其中所述化合物是4-(3-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸。
50.如权利要求46所述的药剂，其中所述化合物是4-(2-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸。
51.如权利要求21所述的药剂，其中R2和R3中的一个是甲基、甲氧基或全氟甲基，另一个是氢或甲基。
52.如权利要求51所述的药剂，其中R2是甲基、甲氧基或全氟甲基，而R3是氢。
53.如权利要求52所述的药剂，其中所述化合物是4-(4-(2-甲氧基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸。
54.如权利要求52所述的药剂，其中所述化合物是4-(4-(2-甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸。
55.如权利要求52所述的药剂，其中所述化合物是4-(3-(2-甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸。
56.如权利要求52所述的药剂，其中所述化合物是4-(4-(2-甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯。
57.如权利要求52所述的药剂，其中所述化合物是4-(4-(2-三氟甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸。
58.如权利要求51所述的药剂，其中R2是甲基且R3是甲基。
59.如权利要求58所述的药剂，其中所述化合物是4-(4-(2，5-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸。
60.如权利要求58所述的药剂，其中所述化合物是4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸。
61.如权利要求21所述的药剂，其中R2是氢且R3是氢。
62.如权利要求61所述的药剂，其中所述化合物是4-(4-苄氧基苯基)-4-氧代丁酸。
63.如权利要求2所述的生物活性药剂，其中所述药剂是由以下式(IB)表示的化合物 其中，R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基；或者当R1是氢时，所述药剂还包括所述化合物的可药用盐。
64.如权利要求63所述的药剂，其中R1是氢或乙基。
65.如权利要求64所述的药剂，其中所述化合物是4-(4-((环丙基)-甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸。
66.如权利要求64所述的药剂，其中所述化合物是4-(3-((环丙基)-甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸。
67.如权利要求2所述的生物活性药剂，其中所述药剂是由以下式(IC)表示的化合物 其中n是1或2；R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基；以及Het是具有1或2个选自N、S和O的环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且该杂芳环通过一个环碳原子与式(IC)化合物的剩余部分共价键连接。
68.如权利要求67所述的药剂，其中R1是氢或乙基。
69.如权利要求68所述的药剂，其中所述化合物是4-(4-((2-吡啶基)-甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸。
70.如权利要求68所述的药剂，其中所述化合物是4-(4-(2-(2-噻吩基)乙氧基)苯基)-4-氧代丁酸。
71.一种生物活性药剂，其中所述的药剂是由以下式(II)表示的化合物 其中，n是1或2；t是0或1；m是0且r是1，或者m是1且r是0；A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与式(II)化合物的剩余部分共价键连接；Z是 或 R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基；R4是氢、-NHCOOC(CH3)3、-NHCH3或-NHCH2CH3；或者当R1是氢时，所述药剂还包括上述化合物的可药用盐。
72.如权利要求71所述的药剂，其中A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述环烷基是非取代的，或者该环烷基与式(II)化合物的剩余部分相邻的一个或两个环碳原子上具有甲基或乙基作为单取代基。
73.如权利要求71所述的药剂，其中A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1或2个取代基氟、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基。
74.如权利要求73所述的生物活性药剂，其中所述药剂是由以下式(IIA)表示的化合物 m是0或1；r是0或1；Z是 或 R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基；R4是氢、-NHCOOC(CH3)3、-NHCH3或-NHCH2CH3；R3是氢或卤素；或者当R1是氢时，所述药剂还包括所述化合物的可药用盐。
75.如权利要求74所述的药剂，其中R1是氢或乙基。
76.如权利要求75所述的药剂，其中所述化合物是3-[(4-(2-氟苄氧基)苯基)-甲硫基]丙酸。
77.如权利要求75所述的药剂，其中所述化合物是3-[(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-甲硫基]丙酸。
78.如权利要求75所述的药剂，其中所述化合物是3-(2-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-2-氧代乙基)硫基-(1H-1，2，4)-三唑。
79.如权利要求75所述的药剂，其中所述化合物是(2RS)2-(N-叔丁氧羰基)-3-[2-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-2-氧代乙基]硫基丙酸。
80.一种生物活性药剂，其中所述药剂是由以下式(III)表示的化合物 其中，n是1或2；A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与式(III)化合物的剩余部分共价键连接。
81.如权利要求80所述的药剂，其中A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基。
82.如权利要求81所述的药剂，其中所述的化合物是5-[(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-甲基]-1H-四唑。
83.一种生物活性药剂，其中所述药剂是由以下式(IV)表示的化合物 其中，R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基；或者当R1是氢时，所述药剂还包括上述化合物的可药用盐。
84.如权利要求83所述的药剂，其中R1是氢或乙基。
85.如权利要求84所述的药剂，其中所述的化合物是4-(2，6-二氟苯基)-4-氧代丁酸。
86.一种生物活性药剂，其中所述药剂是由以下式(V’)表示的化合物或其可药用盐 其中，n是1或2；R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基；R14是羟基或氢；A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与式(I)化合物的剩余部分共价键连接。
87.如权利要求86所述的生物活性药剂，其中所述的药剂是由以下式(V)表示的化合物或其可药用盐 其中，n是1或2；R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基；A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述环烷基是非取代的，或者该环烷基的一个或两个环碳原子上独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有1或2个选自N、S和O的环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且该杂芳环通过一个环碳原子与式(I)化合物的剩余部分共价键连接。
88.如权利要求87所述的生物活性药剂，其中所述的药剂是由以下式(VA)表示的化合物或其可药用盐 其中，n是1或2；R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基；R2和R3各自独立地选自氢、卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基。
89.如权利要求88所述的药剂，其中R1是氢或乙基。
90.如权利要求89所述的药剂，其中所述的化合物是2-羟基-4-氧-4-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)丁-2-烯酸乙酯。
91.如权利要求86所述的药剂，其中所述的化合物是4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代-2-丁烯酸。
92.一种生物活性药剂，其中所述药剂是由以下式(XCI)表示的化合物或其可药用盐 其中，n是1或2；R1是氢或具有1至3个碳原子的烷基；A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与式(XCI)化合物的剩余部分共价键连接。
93.如权利要求92所述的药剂，其中所述的化合物是4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-3-丁烯酸。
94.一种生物活性药剂，其中所述药剂是由以下式(CXVI)表示的化合物或该化合物可药用盐 其中，n是1或2；R1是氢或具有1至3个碳原子的烷基；A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与式(I)化合物的剩余部分共价键连接。
95.如权利要求94所述的药剂，其中所述的化合物是4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)丁酸。
96.一种生物活性药剂，其中所述药剂是由以下式(CXVII)表示的化合物或该化合物可药用盐 其中，n是0、1或2；R1是氢或具有1至3个碳原子的烷基；R15是氢或具有1至3个碳原子的烷基；R9是氢、卤素、羟基或具有1至3个碳原子的烷氧基；A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与式(I)化合物的剩余部分共价键连接。
97.如权利要求94所述的药剂，其中所述的化合物是4-[5-[[N-(4-三氟甲基苄基)氨羰基]-2-甲氧基]苯基]-4-氧代丁酸。
98.如权利要求96所述的药剂，其中所述的化合物是4-[5-[[N-(2，6-二甲基苄基)氨羰基]-2-甲氧基]苯基]-4-氧代丁酸。
99.式(VIII)化合物 其中，n是1或2；t是0或1；以及A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与所述化合物的剩余部分共价键连接。
100.式(XV)化合物 其中，m是1；n是1或2；t是0或1；以及A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与所述化合物的剩余部分共价键连接。
101.式(XIV)化合物 其中，m是1；n是1或2；t是0或1；以及A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与所述化合物的剩余部分共价键连接。
102.式(XXIV)化合物 其中，R5是具有1至3个碳原子的烷基；n是1或2；t是0或1；A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与所述化合物的剩余部分共价键连接。
103.式(XXV)化合物 其中，R5是具有1至3个碳原子的烷基；R6是具有1至7个碳原子的烷基；n是1或2；t是0或1；以及A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与所述化合物的剩余部分共价键连接。
104.式(XXVI)化合物 其中，n是1或2；t是0或1；以及A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与所述化合物的剩余部分共价键连接。
105.式(XXVIII)化合物 其中，n是1或2；t是0或1；以及A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与所述化合物的剩余部分共价键连接。
106.式(LXI)化合物 其中，n是1或2；t是0或1；以及A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与所述化合物的剩余部分共价键连接。
107.式(LXII)化合物 其中，n是1或2；t是0或1；以及A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与所述化合物的剩余部分共价键连接。
108.式(LXIII)化合物 其中，Y1是氯；n是1或2；t是0或1；以及A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与所述化合物的剩余部分共价键连接。
109.式(LXVI)化合物 其中，R5是具有1至3个碳原子的烷基；n是1或2；t是0或1；A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与所述化合物的剩余部分共价键连接。
110.式(LXVII)化合物 其中，R5是具有1至3个碳原子的烷基；n是1或2；t是0或1；A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与所述化合物的剩余部分共价键连接。
111.式(LXVIII)化合物 其中，R5是具有1至3个碳原子的烷基；Y1是氯；n是1或2；t是0或1；以及A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与所述化合物的剩余部分共价键连接。
112.式(XXIV)化合物 其中，R5是具有1至3个碳原子的烷基；n是1或2；t是0或1；A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与所述化合物的剩余部分共价键连接。
113.式(LXX)化合物 其中，R5是具有1至3个碳原子的烷基；n是1或2；t是0或1；A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与所述化合物的剩余部分共价键连接。
114.式(LXXI)化合物 其中，R5是具有1至3个碳原子的烷基；n是1或2；t是0或1；A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与所述化合物的剩余部分共价键连接。
115.式(LXXV)化合物 其中n是1或2；t是0或1；以及A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与所述化合物的剩余部分共价键连接。
116.式(LXXVI)化合物 其中，n是1或2；t是0或1；以及A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与所述化合物的剩余部分共价键连接。
117.式(LXXVII)化合物 其中n是1或2；t是0或1；以及A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与所述化合物的剩余部分共价键连接。
118.式(LXXX)化合物 其中，R5是具有1至3个碳原子的烷基；n是1或2；t是0或1；A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与所述化合物的剩余部分共价键连接。
119.式(LXXXI)化合物 其中，R5是具有1至3个碳原子的烷基；n是1或2；t是0或1；A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与所述化合物的剩余部分共价键连接。
120.式(LXXXII)化合物 其中，R5是具有1至3个碳原子的烷基；n是1或2；t是0或1；A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与所述化合物的剩余部分共价键连接。
121.式(LXXV)化合物 其中，n是1或2；t是0或1；以及A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与所述化合物的剩余部分共价键连接。
122.式(LXXXV)化合物 其中，R6是具有1至7个碳原子的烷基；n是1或2；t是0或1；A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与所述化合物的剩余部分共价键连接。
123.式(LXXXVI)化合物 其中，R5是具有1至3个碳原子的烷基；n是1或2；t是0或1；A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与所述化合物的剩余部分共价键连接。
124.式(LXXXVII)化合物 其中，R5是具有1至3个碳原子的烷基；n是1或2；t是0或1；A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与所述化合物的剩余部分共价键连接。
125.式(LXXXVIII)化合物 其中，R5是具有1至3个碳原子的烷基；Y1是氯；n是1或2；t是0或1；以及A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与所述化合物的剩余部分共价键连接。
126.式(LIV)化合物 其中，n是1或2；以及A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与所述化合物的剩余部分共价键连接。
127.式(XI)化合物的制造方法，所述式(XI)化合物为 其中，R6是具有1至7个碳原子的烷基；n是1或2；t是0或1；A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与所述化合物的剩余部分共价键连接，所述方法包括在碱存在的条件下，使如下所示的式(VIII)化合物与通式为BrCH2CO2R6的化合物反应，从而产生相应的式(XI)化合物，所述的式(VIII)化合物为 所述通式为BrCH2CO2R6的化合物与式(VIII)化合物中的R6、n、t和A如上所述。
128.如权利要求106所述的方法，所述方法还包括水解式(XI)化合物，以便其脱去所述R6而产生对应的酸。
129.式(XXV)化合物的制造方法，所述式(XXV)化合物为 其中，R5是具有1至3个碳原子的烷基；R6是具有1至7个碳原子的烷基；n是1或2；t是0或1；以及A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与所述化合物的剩余部分共价键连接，所述方法包括在碱金属甲硅烷酰胺存在的条件下，使如下所示的式(XXIV)化合物与通式为BrCH2CO2R6的化合物反应，从而产生相应的式(XXV)化合物，所述的式(XXIV)化合物为 所述通式为BrCH2CO2R6的化合物与式(XXIV)化合物中的R6、n、t和A如上所述。
130.如权利要求129所述的方法，所述方法还包括水解式(XXV)化合物，以便其脱去所述R6而产生对应的酸。
131.式(XXVIII)化合物的制造方法，所述式(XXVIII)化合物为 其中，n是1或2；t是0或1；以及A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与所述化合物的剩余部分共价键连接，所述方法包括使如下所示的式(XXVI)化合物与乙酰胺丙二酸二乙酯的钠盐反应，从而产生相应的式(XXVIII)化合物，所述的式(XXVI)化合物为 其中n、t和A如上所述。
132.式(LXV)化合物的制造方法，所述式(LXV)化合物为 其中，R1是乙基；n是1或2；t是0或1；以及A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与所述化合物的剩余部分共价键连接，所述方法包括a)使如下所示的式(LX)化合物i)在Mitsunobu条件下，与通式为A(CH2)t+n-OH的化合物反应，或者ii)与通式为A(CH2)t+n-Y的化合物反应，从而产生相应的式(LXI)化合物，所述的式(LX)化合物为 所述的式(LXI)化合物为 其中n、t和A如上所述，Y是一个离去基团；b)将所述式(LXI)化合物水解，从而得到相应的式(LXII)化合物 c)将所述的式(LXII)化合物与亚硫酰氯反应，从而产生相应的式(LXIII)化合物 其中Y1是氯；d)用约两当量的丁基锂处理EtOCOCH2COOH；以及e)将所述的(LXIII)化合物与由步骤d)得到的产物反应，从而产生所述式(LXV)化合物。
133.式(LXIX)化合物的制造方法，所述式(LXIX)化合物是 其中，R1是乙基；R5是具有1至3个碳原子的烷基；n是1或2；t是0或1；以及A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与所述化合物的剩余部分共价键连接，所述方法包括a)将式(LX)化合物与式(XXIII)化合物反应，从而得到相应的式(LXVI)化合物，所述式(LX)化合物是 所述式(XXIII)化合物是 其中，Y1是卤素，而R5、n和t如上所述，所述式(LXVI)化合物是 b)水解所述式(LXVI)化合物，从而得到相应的式(LXVII)化合物 c)将所述式(LXVII)化合物与亚硫酰氯反应，从而得到相应的式(LXVIII)化合物 其中，Y1是氯；d)用约两当量的丁基锂处理EtO2CCH2COOH；以及e)将所述的(LXVIII)化合物与由步骤d)得到的产物反应，从而产生所述式(LXIX)化合物。
134.式(LXXI)化合物的制造方法，所述式(LXXI)化合物是 其中，R5是具有1至3个碳原子的烷基；n是1或2；t是0或1；A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与所述化合物的剩余部分共价键连接，所述方法包括a)将式(VI)化合物与式(XXIII)化合物反应，从而得到相应的式(XXIV)化合物，所述式(VI)化合物是 所述式(XXIII)化合物是 其中，Y1是卤素，而R5、n、t和A如上所述，所述式(XXIV)化合物是 b)在选择性溴化反应条件下，用CuBr2处理所述式(XXIV)化合物，从而得到式(LXX)化合物 c)将所述式(LXX)化合物与乙酰胺基丙二酸二乙酯的钠盐反应，从而得到所述式(LXXI)化合物。
135.式(LXXVIII)化合物的制造方法，所述的式(LXXVIII)化合物是 其中，R1是氢；n是1或2；t是0或1；以及A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与所述化合物的剩余部分共价键连接，所述方法包括a)使如下所示的式(LXXIV)化合物i)在Mitsunobu反应条件下，与通式为A(CH2)t+n-OH的化合物反应，或者ii)与通式为A(CH2)t+n-Y的化合物反应，从而产生相应的式(LXXV)化合物，所述的式(LXXIV)化合物为 所述的式(LXXV)化合物为 其中n、t和A如上所述，Y是一个离去基团；b)将所述式(LXXV)化合物与HBr反应，从而得到相应的式(LXXVI)化合物 c)将所述的式(LXXVI)化合物与乙酰胺基丙二酸二乙酯的钠盐反应，从而产生相应的式(LXXVII)化合物 d)使所述的式(LXXVII)化合物发生脱酯反应，从而得到所述式(LXXVIII)化合物。
136.如权利要求135所述的方法，所述方法还包括将式(LXXVIII)化合物与R7-OH反应，从而得到相应的式(LXXIX)化合物，其中所述的R7是具有1至7个碳原子的烷基，所述的式(LXXIX)化合物为 其中，n、t、R7和A如上所述。
137.式(LXXXIII)化合物的制造方法，所述式(LXXXIII)化合物是 其中，R1是氢；R5是具有1至3个碳原子的烷基；n是1或2；t是0或1；以及A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与所述化合物的剩余部分共价键连接，所述方法包括a)将式(LXXIV)化合物与式(XXIII)化合物反应，从而得到相应的式(LXXX)化合物，所述式(LXXIV)化合物是 所述式(XXIII)化合物是 其中R5、n、t和A如上所述，Y1是氯，所述式(LXXX)化合物是 b)将所述式(LXXX)化合物与HBr反应，从而得到相应的式(LXXXI)化合物 c)将所述式(LXXXI)化合物与乙酰胺基丙二酸二乙酯的钠盐反应，从而得到相应的式(LXXXII)化合物 d)使所述的式(LXXXII)化合物发生脱酯反应，从而得到所述的式(LXXXIII)化合物。
138.如权利要求137所述的方法，所述方法还包括将式(LXXXIII)化合物与R7-OH反应，从而得到相应的式(LXXXIV)化合物，其中所述的R7是具有1至7个碳原子的烷基，所述的式(LXXIX)化合物为 其中，n、t、R5、R7和A如上所述。
139.式(LXXXV)化合物的制造方法，所述式(LXXXV)化合物是 其中，R6是具有1至7个碳原子的烷基；n是1或2；t是0或1；A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与所述化合物的剩余部分共价键连接，所述方法包括a)将式(LXXIV)化合物与i)在Mitsunobu反应条件下，与通式为A(CH2)t+n-OH的化合物反应，或者ii)与通式为A(CH2)t+n-Y的化合物反应，从而产生相应的式(LXXV)化合物，所述的式(LXXIV)化合物为 所述式(LXXV)化合物是 其中n、t和A如上所述，Y是一个离去基团；b)将所述式(LXXV)化合物与Br-CH2-CO2R6反应，从而得到所述的式(LXXXV)化合物，其中，Br-CH2-CO2R6中的R6如上所述。
140.如权利要求139所述的方法，所述方法还包括使所述的式(LXXXV)化合物发生脱酯反应以脱去R6，从而得到对应的酸。
141.式(LXXXIX)化合物的制造方法，所述的式(LXXXIX)化合物是 其中，R1是乙基；R5是具有1至3个碳原子的烷基；m是1；n是1或2；t是0或1；以及A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与所述化合物的剩余部分共价键连接，所述方法包括a)将式(XIII)化合物与式(XXIII)化合物反应，从而得到相应的式(LXXXVI)化合物，所述的式(XIII)化合物是 所述式(XXIII)化合物是 其中，Y1是氯，而m、n、t、R5和A如上所述，所述式(LXXXVI)化合物是 b)水解所述式(LXXXVI)化合物，从而得到相应的式(LXXXVII)化合物 c)将所述式(LXXXVII)化合物与亚硫酰氯反应，从而得到相应的式(LXXXVIII)化合物 其中，Y1是氯；d)将所得的酰基卤代物与梅尔德伦酸反应，从而制得所述的式(LXXXIX)化合物。
142.式(XC)化合物的制造方法，所述式(XC)化合物是 其中，R5是具有1至3个碳原子的烷基；R6是具有1至7个碳原子的烷基；n是1或2；t是0或1；以及A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与所述化合物的剩余部分共价键连接，所述方法包括a)将式(LXXX)化合物与Br-CH2-CO2R6反应，从而得到所述的式(XC)化合物，其中所述的式(LXXX)化合物是 其中，R5、R6、n、t和A如上所述。
143.如权利要求141所述的方法，所述方法还包括使所述的式(XC)化合物发生脱酯反应以脱去R6，从而制得对应的酸。
144.式(III)化合物的制造方法，所述的式(III)化合物是 其中，n是1或2；以及A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与所述化合物的剩余部分共价键连接，所述方法包括在氯化铵存在的条件下，在二甲基甲酰胺中使式(LIV)化合物与叠氮化钠反应，从而制得相应的式(III)化合物，所述的式(LIV)化合物是 其中，n和A如上所述。
145.式(LVI)化合物的制造方法，所述式(LVI)化合物是 其中，R6是具有1至7个碳原子的烷基；所述方法包括将2’，6’-二氟苯乙酮与Br-CH2-CO2R6反应，从而得到所述的式(LVI)化合物，其中，Br-CH2-CO2R6中的R6如上所述。
146.如权利要求145所述的方法，所述方法还包括使所述的式(LVI)化合物发生脱酯反应以脱去R6，从而制得对应的酸。
147.如权利要求1至98中任一项所述的生物活性药剂在制备药物方面的用途，所述的药物是用于治疗选自胰岛素耐受性和糖尿病组成的组的一种疾病的药物，所述的糖尿病包括I型糖尿病和II型糖尿病；或者是用于治疗或减轻以下与糖尿病有关的病症的发展几率的药物动脉粥样硬化、动脉硬化、肥胖症、高血压、高脂血症、脂肪肝病、肾病、神经病、视网膜病、足溃疡或白内障；或者是用于治疗选自高脂血症、恶病质和肥胖症组成的组中的病症的药物。
148.如权利要求147所述的用途，其中所述的药剂选自由以下化合物组成的组4-(4-(2-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；4-(4-(2-甲氧基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；3-[(4-(2-氟苄氧基)苯基)-甲硫基]丙酸；4-(4-(3-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；4-(4-(4-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；4-(4-((2-吡啶基)-甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸；4-(4-苄氧基苯基)-4-氧代丁酸；4-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；4-(4-(2-氯苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；4-(4-(2-(2-氟苯基)乙氧基)苯基)-4-氧代丁酸；4-(4-(2-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯；4-(4-(2-甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；4-[4-(2-(N-(2-氟苄基)-N-甲氨基)乙氧基)苯基]-4-氧代丁酸；4-(3-(2-甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；4-(3-(2-氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯；4-(4-(2-甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯；4-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯；4-(4-(2-(2-噻吩基)乙氧基)苯基)-4-氧代丁酸；4-(2，6-二氟苯基)-4-氧代丁酸；4-(4-(2，5-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；4-(4-(2，5-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；4-(4-(2，4-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；4-(3-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；4-(4-((环丙基)-甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸；4-(4-(2-三氟甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；3-[(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-甲硫基]丙酸；4-(2-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；4-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)甲基-3-氧代丁酸乙酯；3-(2-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-2-氧代乙基)硫基-(1H-1，2，4)-三唑；5-[(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-甲基]-1H-四唑；(2RS)2-(N-叔丁氧羰基)-3-[2-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-2-氧代乙基]硫基丙酸；2-羟基-4-氧代-4-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)丁-2-烯酸乙酯；(2RS)2-(N-乙酰基)4-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；4-(3-((环丙基)-甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸；4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；4-(3-(2-氟-6-甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯；4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸钠；4-(4-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸钾；4-(3-(2，6-二甲氧基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代-2，2-二甲基丁酸；4-(3-(4-三氟甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；4-(3-((环丁基)-甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸；4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；4-[[4-(2，6-二甲基苄氧基)-3-甲氧基]苯基]-4-氧代丁酸；4-[5-[[N-(4-三氟甲基苄基)氨羰基]-2-甲氧基]苯基]-4-氧代丁酸；4-[5-[[N-(2，6-二甲基苄基)氨羰基]-2-甲氧基]苯基]-4-氧代丁酸；4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁烷羰基异羟肟酸；4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酰胺；4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；以及4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-3-丁烯酸。
149.如权利要求148所述的用途，其中所述的药剂是4-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸。
150.如权利要求148所述的用途，其中所述的药剂是4-(3-(2，6-二氟苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸。
151.如权利要求148所述的用途，其中所述的药剂是4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸。
152.如权利要求147至151中任一项所述的用途，其中所述的药物是口服用的制剂。
153.治疗哺乳动物类患者的方法，所述的患者患有选自由以下各病症组成的组中的病症胰岛素耐受性综合征、糖尿病、高脂血症、脂肪肝病、恶病质、肥胖症、动脉粥样硬化以及动脉硬化；所述的方法包括给患者施用有效量的、如权利要求1至98中任一项所述的生物活性药剂以治疗该病症。
154.如权利要求153所述的方法，其中所述的药剂通过口服施用。
155.如权利要求153所述的方法，其中所述患者是人。
156.如权利要求155所述的方法，其中所述的药剂是以每天1毫克至400毫克的剂量进行施用。
157.如权利要求153所述的方法，其中所述的病症是胰岛素耐受性综合征或II型糖尿病。
158.如权利要求153所述的方法，其中所述的病症是I型糖尿病。
159.如权利要求153所述的方法，其中所述的治疗减轻了糖尿病并发症或糖尿病并发症的发展几率，其中所述的并发症是选自由与糖尿病有关的以下病症组成的组动脉粥样硬化、肥胖症、高血压、高脂血症、脂肪肝病、肾病、神经病、视网膜病、足溃疡和白内障。
160.一种药物组合物，所述的药物组合物用于治疗选自由以下各病症组成的组中的病症胰岛素耐受性综合征、糖尿病、高脂血症、脂肪肝病、恶病质、肥胖症、动脉粥样硬化以及动脉硬化，并且适于口服，所述的药物组合物包含1毫克至400毫克的、如权利要求1至98中任一项所述的药剂。
161.本发明基本如上所述。
全文摘要
本发明公开了用于治疗例如胰岛素耐受性综合征、糖尿病、高脂血症、脂肪肝病、恶病质、肥胖症、动脉粥样硬化及动脉硬化等多种代谢失调的化合物。
文档编号C07C235/84GK1608055SQ02811881
公开日2005年4月20日 申请日期2002年6月12日 优先权日2001年6月12日
发明者沙林·夏尔马, 博斯特尔·里德·W·冯, 柯温·L·霍奇, 迈克尔·K·巴纳特 申请人:维尔斯达医疗公司