专利名称:用为免疫调节剂的2-苄基-4-(4-吡啶基)噻唑类和其衍生物的制造方法
免疫调节的不正常已被发现存在于各种不同的“自体免疫”和长期的炎性疾病中，包括全身性的红斑狼疮。风湿性关节炎，Ⅰ型糖尿病，肠炎疾病和复合硬化症。虽然上述疾病的根本的致病因素可能不一样，但是却有一个共同的现象即它们都出现各种不同的自体抗体和自体反应的淋巴细胞。这种自体反应可能一部分是由于正常免疫系统的工作失去体内平衡控制。
同样，在器管移植方面，宿主淋巴细胞识别出外来组织的抗原后开始产生抗体而导致排斥移植的组织。
自体免疫或排斥过程的结果是由发炎细胞和它们所释放出的介体所造成的组织破坏，抗炎剂如NSAID′S和皮质留主要用以阻滞介体的作用或分泌，但是对改变疾病的免疫基础无效。另一方面，细胞毒素剂，如环磷酰胺则不加选择地将正常的和自体的免疫反应都消减了。用这样无选择的免疫抑制剂治疗的病人即使不受自体免疫疾病的折磨，也被感染所屈服。
本发明的实质在于提供2-苄基-4-(4-吡啶基)-噻唑作为免疫调节剂，它将能(1)比抗炎剂更早地作用以恢复免疫系统抑制或活跃机理中的正常平衡，(2)通过抑制细胞回路，不增加身体对感染的易感性而达到对移植的长时期容忍性。
本发明的另一实质是提供一种药用的组份，以备施用该有效的作为免疫调节剂的2-苄基-4-(4-吡啶基)噻唑。
本发明进一步的实质是提供一种控制移植排斥和自体免疫和长期炎症性疾病的方法，该方法是对需要作这类治疗的某一种哺乳动物施用一个或多个足够量的有效2-苄基-4-(4-吡啶基)-噻唑。
本发明最后的实质是提供制备有效2-苄基-4-(4-吡啶基)-噻唑的化学方法。
本发明的详细叙述。
A本发明的范围。
本发明关系到如下分子式的免疫调节剂。
或它的药用盐。其中R和R′各自是(1)氢，(2)卤尤其是氟代，氯代或溴代;
(3)低烷氧基尤其是C1-6烷氧基，例如，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，t-丁氧基或环氧己基，或-OCH2O-;
(4))低烷硫代基尤其是C1-6烷基硫代，或C1-6卤烷基硫代，例如，甲硫基，乙硫基，三氟代甲硫基或环己基硫代;
(5)低烷基亚硫酰基，尤其是C1-6烷基亚硫酰基，例如，甲基亚硫酰基，i-丙基亚硫酰基，和环戊基亚硫酰基;
(6))低烷基磺酰，尤其是C1-6烷基磺酰，如甲基磺酰，乙基磺酰和n-丁基磺酰;
(7)未取代的或取代的苯基低烷氧基，如苄氧基;
(8))低烷基，尤其是C1-6烷基，如甲基，乙基，丙基，t-丁基，戊基，苄基，环丙基，环戊基或环己基;
(9))低链烯基，尤其是C2-6链烯基。例如，乙烯基，烯丙基，和丁烯-2-基;
(10))低链烷酰，尤其是C1-6链烷烯，例如，甲酰，乙酰或-丙酰;
(11)卤低烷基，尤其是C1-6，卤烷基，例如，三氟甲基;
(12)-COORa，这里Ra是H或C1-6烷基;
(13)芳基，尤其是苯基或取代的苯基，例如，4-甲氧基苯基，24-二氟代苯基或3-氯代苯基;或(14)芳氧基，尤其是苯氧基或芳基-S-尤其是苯基-S-;
(15)氰基;
(16)羟基低烷基，尤其是羟基C1-3烷基如-CH2OH;
(17)卤低链烷酰，尤其是卤C1-6链烷酰相同CF3CO;
(18)低链烷酰氧，尤其是乙酰氧;
(19)未取代的或取代的杂芳基，例如(a)噻嗯基;
(b)苯并噻嗯基;
(c)呋喃基;
(d)苯并呋喃基;
(e)吡咯基;
(f)吲哚基;
(g)噻唑基，(h)苯并噻唑基;
(i)噻二唑基;
(j)苯并噻二唑基;
(k)喹啉基，(l)异喹啉基;
(m)吡啶基;
(n)哒嗪基;
(o)四唑基;或(p)三唑基;
上述的杂芳基能用一个或几个官能团来取代，例如，C1-6烷基，C1-6链烷酰，C1-6卤烷基，卤，氰基。或羟基C1-6烷基。
(20)-NRaCORb，这里Ra和Rb分别是H或C1-6烷基(21)-NO2;
(22)-NRaRb;
(23)-ORa;
(24)-CONRaRb;
(25)-CORa;
(26)-NRaCONRbRb;
(27)-NRaCORb;
(28)-OCORa;
(29)-SCORa;或(30)-OCH2O-;
R2能用一个单键或一个双键与苄基碳连结对双键连结的，R2仅能是＝O，＝S，＝NRa，或＝CH-Rc这里Rc是Ra，OORa，或卤;对于单键连结的可有R的一个或二个位置，每一R2各自是Rc;
R2是Ra，卤或卤低烷基;
n是1到4;
m是1到5;和q是0或1。
本发明的一个较佳实施方案，R和R′各自是(1)氢，(2)卤;
(3)-ORa;
(4)C1-6烷基硫代;
(5)C1-6烷基;
(6)-CF3;
(7)苯基;
(8)-CN;
(9)-NRaCORb;
(10)-NO2;
(11)-NRaRb;
(12)-CONRaRb;
(13)-NRaCONRbRa;或
(14)杂芳基或取代杂芳基尤其是吡啶基噻唑基，或噻唑基;
R2是氢;
R3是Ra;
n是1或2;
m是1或2;和q是0或1。
本发明的一个更佳实施方案R和R′各自是(1)氢;
(2)C1-6烷基;
(3)-NRaRb;
R2是氢或F;
R3是H;
n是1或2;
m是1或2;和q是0B、本发明范围内化合物的制备，分子成Ⅰ的化合物用已知的原材料按下述的合成方案制备。
C.本发明范围内化合物的实用。
本发明也关系到一种治疗遭受自身免疫疾病的病人的方法，更具体地说，它关系到一种包括施用以分子式(Ⅰ)为有效组分的治疗方法。
分子式(Ⅰ)的化合物用于治疗自身免疫，可以按配方的剂量单位口服或局部地、非肠道地、吸入喷雾及经直肠施用，其中可以包含通常药用的无毒载体。辅药和赋形剂。这里所谓的非肠道施用包括皮下注射，静脉、肌肉、胸骨的注射或输注技术。除了用于治疗热血动物象马、牛、羊、狗、猫等，本发明的化合物对人的治疗也是有效的。
包含有效组份的药用组成可以制成适于口服的形式，例如，制成片剂，锭片，锭剂，水剂或油性悬浮液，分散的粉末或颗粒，乳化剂，硬或软的胶囊，糖浆或甘香剂，用于口服的组成形式可按任何已知的药用组份的制造方法来制备。这类组份内可以包含有一种或多种选自加甜剂，调味剂，着色剂和防腐剂的添加剂，以使药物精美而且适口。药物的有效成份也可以和从药物观点看可接受的无毒的赋形剂掺合在一起制成药片，举例来说，所用的赋形剂可以是，(1)惰性的稀释剂和碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠;(2)成颗粒剂或崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸;(3)粘结剂例如淀粉，明胶和阿拉伯树胶;(4)润滑剂，如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。药片可不包涂层，但也可用一般的方法包上涂层以延迟药片在肠胃道里的分解和吸收，从而能较长时间地维持药效。例如可以应用药效延长剂的甘油一硬脂酸或甘油二硬脂酸。药片也可以用美国专利4，265，108;4，160，452;和4，256，874号所叙述的技术来涂层，以制成渗透治疗的药片来控制药物的释放。
在某些情况下，用于口服的配方也可采用硬明胶囊，这里有效组份是与惰性的固体稀释剂例如碳酸钙，磷酸钙或高岭土混合在一起的，或者也可采用明胶囊，这里有效成份是和水或油介质例如花生油，液体石腊或橄榄油混合在一起。
水状悬浮液所包含的有效成份通常是与宜于制造水状悬浮液的赋形剂混合在一起的。这类赋形剂可以是(1)悬浮剂，如羟甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟基正丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄薯树胶和阿拉伯树胶。
(2)分散剂或湿化剂，它们可以是
(a)天然磷脂如卵磷脂，(b)烯化氧与脂肪酸的缩合产品，例如聚氧乙烯硬脂酸盐，(c)环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产品，例如十七碳环氧乙烷基醇蜡醇，(d)环氧乙烷与从脂肪酸和己糖醇例如聚氧乙烯山梨醇-油酸衍生出的部分的酯的缩合产品，(e)环氧乙烷与从脂肪酸中己糖醇酐衍生的部分酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇-油酸酯。
水悬浮液也可含有一种或多种防腐剂，例如乙基，正丙基，P-羟基苯甲酸盐;一种或多种着色剂;一种或多种调味剂和一种和多种加甜剂如蔗糖或糖精。
油悬浮液的制备可以将有效成份悬浮在植物油里，例如花生油。橄榄油，芝麻油，或椰子油或悬浮在矿物油里，例如液体石腊。油悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂腊，硬石蜡或十六醇。加甜剂和香味剂的加入能使口服制剂美味可口。这些组份通过加入抗氧化剂如抗坏血酸后有利保存。
分散的粉末和颗粒适于制取水悬浮液。它能使有效组份与分散剂或湿化剂。悬浮剂和一种或多种防腐剂均匀混合在一起。适用的分散或湿化剂和悬浮剂已在下列中说明。附加的赋形剂，例如前述的加甜剂，香味剂，着色剂等也可添入。
本发明的药物组份也可做成水包油形式的乳化液。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，也可以是矿物油如液体石腊或是它们的混合物。适用的乳化剂可以是(1)天然胶如阿拉伯树胶和黄薯胶，(2)天然磷脂，例如大豆和卵磷脂，(3)从脂肪酸和巴糖醇酐衍化来的酯或部分酯，例如山梨醇一油酸，(4)所述的部分酯与环氧乙烷的缩合产品，例如聚氧乙烯山梨醇-油酸。该乳化液也可包含加甜剂和香味剂。
欲制成糖浆和配剂可在配方中添入加甜剂，例如甘油酰，丙二醇，山梨醇或蔗糖。该类配方中还可含有刺激缓和剂、防腐剂以及香味剂和着色剂。
药物的组成可以制成无菌的注射水剂或油质的悬浮剂形式。该悬浮剂可按已有的技术使用上述适当的分散剂或湿润剂和悬浮剂按配方来制造。无菌的注射制剂也可以是在不经肠道吸收的无毒的稀释剂或溶剂里的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇里的溶液。在可使用的赋形剂和溶剂方面，有水，林格氏溶液和等渗压的氯化钠溶液。此外，无菌的固定油经常作为溶剂或悬浮介质。任何温和的固定油都可用于此目的，包括合成的单甘油酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸也能用于注射制剂。
分子式(1)的化合物也可做成直肠用的栓剂来使用。这种栓剂可将药物和适当的无刺激的赋形剂混合而制成，这些赋形剂在常温下是固体的，在直肠的温度下却变成液体，因此在直肠中溶化而释放出药物。这类原料有可可脂和聚乙二醇。
作局部使用，可制成包含有免疫调节剂的油膏、软膏、凉膏、溶液或悬浮液等等来使用。
剂量限度从每天每公斤体重大约0.5毫克至100毫克，对于前述病情的治理是有用的(每一患者每天从25毫克到5毫克)。
可以与载体原料相结合以得到单一剂量的有效组份的数量将按用药的对象和施用的方式而定。例如，用于人类口服的配方可以含有从5毫克至5克的有效剂量化合物伴以适量的载体原料。载体原料的占总组成的5%至95%。一般来说剂量单位约含有有效组份在25毫克至500毫克之间。
应该指出，对某一特定患者的具体用药量受到许多因素的影响，包括施用的具体的化合物的有效性。年龄、体重、总的健康情况，性别，饮食，施药的时间。施药的路线，排泄的速度，药物的结合以及在治疗中的特定的疾病的严重程度。
D.支持本发明范围内的化合物的实用性的生物学数据。
分子式(Ⅰ)的化合物已被发现具有免疫调节的有效，因此对治疗各种“自体免疫”和长期的炎性疾病有用。它们也被发现对防止在移植手术中的对异体组织的排斥有用，下列的表说明和支持本发明化合物的实用性表1抑制过敏性的检定(a)R2＝H
R 剂量(mg/kg) 抑制%H 0.01 21.80.1 70.230 75.2O-NH20.01 82.20.1 93.610.0 52.8
O-NHCONH30.1 32.610.0 52.8100.0 75.5O-NHCONH20.01 40.4O-OH 10.0 31.40.01 15.10.1 16.4M-CH30.1 49.110.0 64.8100.0 71.2P-F 0.1 11.71.0 60.8P-F 10.0 40.9P-NO20.01 32.40.1 40.610.0 65.2100.0 82.2P-C6H310.0 36.4(b)R＝H
N-氧化物 0.01 46.00.1 55.610.0 71.8100.0 93.42-吗啉代 0.01 26.10.1 33.810.0 44.3100.0 45.12-CH 10 36.6动物(雌的BALB/C鼠)用5×103SRBC(羊红血细胞)/0.5毫升静脉(尾静脉)注射使其敏化，免疫性试验前一小时，给动物施用欲检定的药物，口服，在第四天在动物的后足爪垫上再做一次5×108SRBC/0.5毫升的敏化试验，在免疫试验前用汞位移装置测量足爪垫的体积，免疫试验过后24小时再测量一次，足爪垫肿胀抑制百分比用比较试验组对控制组足爪垫体积的增长值来计算。
例1α-溴代-4-乙酰吡啶氢溴化物。
一个带有有效的机械搅拌器250毫升滴定漏斗和一个内装温度计的十二升之颈口烧瓶内，装入冰醋酸(5000毫升)、吡啶嗡溴化物过溴化物(90%，830克，2.60摩尔)和含30%氢溴酸的醋酸(525毫升)。在室温下搅拌90分钟后，滴入4-乙酰吡啶(250克，2.07摩尔)，时间超过45分钟，当滴入结束后，该反应混合物在冰浴里冷至15℃，通过速滤收集沉淀产品，用醚清洗后，在空气中晾干，粗制的α-溴代-4-乙酰吡啶氢溴化物(566.3克，97%)再对随后的反应已具有足够的纯度，熔点177.5°-182.0℃例2苄硫基酰胺苄基氰(20.0克，0.17摩尔)和氢硫化钠无水合物(2.50克)和无水乙醇(100毫升)的混合物放在Wheatan压力瓶里被冷却至-15℃，一股硫化氢冒泡地注入混合物内约20分钟，将瓶密封，在蒸汽浴内加热2.5天。混合物冷却至-25℃，打开密封，用氮气流冲洗约一小时，所得到的混合物加水(300毫升)稀释，再用醚(3×100毫升)萃取，复合的有机提取物用盐水(100毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩成黄色的油，从己烷/乙基乙酸盐里结晶，提纯得到的苄硫基酰胺是白色什状物(23.5克，91%)熔点97°-98℃。
例32-苄基-4-(4-吡啶基)噻唑。
在无水乙醇(600毫升)里的α-溴代-4-乙酰吡啶氢溴化物(63.0克，0.22摩尔)和苄硫基酰胺(34.0克，0.22摩尔)的混合物用蒸汽浴加热90分钟，在冰浴里冷却后沉淀出的氢溴化物经过滤收集，用醚洗涤。氢溴化盐被悬浮在水里600毫升)，用2.5N氢氧化钠碱化，用醚(3×300毫升)萃取。复合的有机萃取物用盐水(2×400毫升)洗涤，干燥(Mg-SO4)和浓缩。得到的黄色油从乙烷/乙基乙酸盐里再结晶，得到2-苄基-4-(4-吡啶基)噻唑(33.0克，59%)是一种白色的晶体，熔点88°-89℃。
用基本上同例1相同的方式，从α-溴代-4-乙酰吡啶氢溴化物和适当的起始原料制备下列化合物。
开始 产品 熔点产品 原料 收得率% (℃)(1)2-(P氟代- P-氟代苄硫苄基)-4-(4- 基酰氨 25% 66-68吡啶基)噻唑(2)2-(m-甲基-苄 m-甲基苄硫 54% 152-154硫基)-4-吡啶基) 基酰胺噻唑二氢氯化物例42-(0-氨基苄基)-4-(4-吡啶基)噻唑2-(0-乙酰氨基苄基)-4-(4-吡啶基)噻唑(2.30克，0.007摩尔)在浓盐酸(2毫升)里的溶液和乙醇(3毫升)经回流加热3小时，令其冷却，用水(2毫升)和二氯甲烷(5毫升)稀释，用2.5N氢氧化钠碱化，将析层分开，水层用氯仿(2X)再萃取，结合的有机萃取物在碳酸钾上干燥，浓缩，通过一短柱硅胶用色层法将其分离，得到2-(0-氨基苄基)-4-(4-吡啶基)噻唑(1.30克，65%)熔点179°-181℃，分解。
例52-(P-硝基苄基)-4-(4-吡啶基)噻唑2-苄基-4-(4-吡啶基)噻唑(4.50克，0.018摩尔)在氯仿(25毫升)里的溶液被滴入浓硫酸(15毫升)。得到的混合物冷却至10℃，小心地一滴滴地加入发烟硝酸(1.45克，0.97毫升)，使反应温度不超过40℃。搅拌混合物30分钟，小心地用饱和的碳酸钠将其中和，然后将析层分离，水相层用氯仿(2×25毫升)再萃取，复合的有机萃取物用盐水(20毫升)洗涤。在硫酸镁上干燥，再经浓缩，得到粗制产品(4.6克)。从己烷/乙基乙酸盐再结晶，就得到纯2-(P-硝基苄基)-4-(4-吡啶基)噻唑，熔点140°-142℃。
例62-苯基-2-[4-(4-吡啶基)-2-噻唑基)]乙醛。
在2-苄基-4-(4-吡啶基)-噻唑(4.00克，0.016摩尔)和四甲基乙烯二胺(2.5毫升)在无水四氢呋喃(35毫升)里的溶液中，在-78℃及氮气氛里一滴滴加入n-丁基锂(1.6M在己烷里，11.4毫升)。所得黑色混合物在-78℃下搅拌15分钟，加热至0℃2小时，再冷却至-78℃，再滴入乙基甲酸(1.47毫升)，先在-78℃下搅拌混合物30分钟，然后在0℃下搅拌一小时，反应混合物用甲醇聚冷，浓缩，以硅胶进行色层分离。从己烷/乙基乙酸盐中再结晶，收得2-苯基-2-[4-(4-吡啶基)-2-噻唑基)]乙醛(1.76克，39%)熔点163°-1641℃。
例72-苯基-2-[4-(4-吡啶基)-2-噻唑基]乙醇。
2-苯基-2-[4-(4-吡啶基)-2-噻唑基]乙醛(0.50克，0.0018摩尔)在无水乙醇(5摩尔)里的溶液中于0℃下加入氢硼化钠(71毫克)，混合物令其升温至室温再搅拌4小时。反应用稀盐酸聚冷并移至真空中将乙醇除去，反应混合物用水稀释，用含水的碳酸氢钠中和，用二氯甲烷萃取。有机萃取物在硫酸钠上干燥，浓缩然后以硅胶作色层分离，(1∶4二氯甲烷/乙基乙酸盐为洗脱液)，收得2-苯基-2-[4-(4-吡啶基)-2-噻唑]-乙醇(360毫克，72%)，熔点120°-122℃。
例81，1-二氟代-1-苯基-1-[4-(4-吡啶基)-2-噻唑基]-甲烷步骤A2，2-二氟代-2-苯基乙酰氨基的制备。
甲基2，2-二氟代-2-苯基-乙酸盐(14.23克，0.077摩尔)在无水乙醇(100毫升)里的溶液用无水氨饱和，所得混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩至干燥为止。得到的粗制品从己烷/乙基乙酸盐里再结晶，收得2，2-二氟代一苯基一乙酰氨基(12.2克，定量的)熔点113°-114℃。
步骤B2，2-二氟代-2-苯硫基乙酰胺的制备2，2-二氟代-2-苯基-乙酰氨基(2.0克，0.0128摩尔)在干燥的二恶烷(15毫升)的溶液里加入五硫化三磷(3.40克)和碳酸氢钠(4.30克)。该不均匀的混合物在50℃下用声波搅拌2.5小时，冷却后，过滤出去不溶物质，滤并用醚(2×50毫升)洗涤，复合滤液用稀盐酸洗涤，有机层在硫酸钠上干燥，浓缩，通过短圆柱硅胶作色层分离，收得2，2-二氟代-2-苯硫基乙酰胺。(1.65克，75%)，熔点99°-100℃。
步骤C1，1-二氟代-1-苯基-[4-(4-吡啶基)-2-噻唑]甲烷的制备。
2，2-二氟代-2-苯硫基乙酰胺(1.57克，0.0092摩尔)在95%乙醇(20毫升)的溶液里加入α-溴代-4-乙酰吡啶氢溴化物(3.20克，0.012摩尔)，混合物在蒸汽浴内加温约30分钟，产品用常法离析，从乙基乙酸盐/己烷里再结晶，收得1，1-二氟代-1-苯基[4-(4-吡啶基)-2-噻唑基]甲烷，(1.27克，48%)熔点54.5°-55.5℃。
例92-苯基-2-[4-(4-吡啶基)-2-噻唑基]乙腈。
步骤A2-羟基-4-(4-吡啶基)-噻唑的制备在无水乙醇(1500毫升)里的α-溴代-4-乙酰吡啶氢溴化物(140.0克，0.50摩尔)和硫氰酸钾(53.4克，0.55摩尔)混合物被回流加热二小时，得到的混合物里加入浓盐酸。
(250毫升)和水(500毫升)，继续回流加热5小时。冷却后，通过过滤收集结晶固体，用乙醇洗涤，得到的物质被悬浮在水里用含水的碳酸氢钠中和，再经过滤和干燥得到2-羟基-4-(4-吡啶基)噻唑，(39.0克，44%)。熔点250℃。
步骤B2-氯代-4-(4-吡啶基)噻唑的制备在磷酰氯(175毫升)里的2-羟基-4-(4-吡啶基)噻唑(17.8克，0.10摩尔)混合物在140℃被加热48小时，然后小心地注入冰(4000毫升)里急冷，所得的混合物用50%氢氧化钠碱化至PH9，用二氯甲烷(5×400毫升)萃取，复合萃取物在硫酸钠上干燥，浓缩，硅胶色层分离(乙基乙酸盐作洗脱剂)，从乙基乙酸盐/己烷中再结晶，收得2-氯代-4-(4-吡啶基)噻唑(5.70克，29%)，熔点124°-125℃。
步骤C2-苯基-2-〔4-(4-吡啶基)-2-噻唑基〕乙腈的制备2-氯代-4-(4-吡啶基)-噻唑(1.00克，0.005摩尔)和苄基氰(1.18克，0.010摩尔)在干燥甲苯(10毫升)的溶液里在5℃加入氨基钠(400毫克，0.010摩尔)，混合物被加热至100℃约20分钟，冷却后，混合物用水急冷，析层分离，液相用二氯甲烷(2×50毫升)洗涤，复合萃取物在硫酸钠上干燥，浓缩，通过硅胶色层分离，(3∶1乙基乙酸盐/二氯甲烷作为洗脱剂)，用活性炭脱色，从己烷/乙基乙酸盐里再结晶，收得2-苯基-2-〔4-(4-吡啶基)-2-噻唑基)乙腈，115毫克，8%)熔点110°-111℃。
例102-(O-溴代苄基)-4-(4-吡啶基)噻唑搅拌在乾燥丙酮(75毫升)里的O-溴代苄硫基酰胺(3.00克，0.013摩尔)和α-溴代-4-乙酰吡啶氢溴化物(3.90克，0.014摩尔)的悬浮液，同时加入碳酸钾(9.70克，0.070摩尔)，得到的混合物回流加热24小时，冷却后反应混合物过滤，过滤液浓缩，所得到的棕色油溶解在乙基乙酸盐(75毫升)里，用水(50毫升)洗涤，在硫酸钠上干燥，通过硅胶短垫板过滤，浓缩后的粗制品从己烷里加以研制，收得2-(O-溴代苄基)-4-(4-吡啶基)噻唑(3.00克，70%)，熔点114°-116℃。
例112-(O-氰苄基)-4-(4-吡啶基)噻唑氢氯化物。
在乾燥的N-甲基吡咯烷酮(25毫升)里的2-(O-溴代苄基)-4-(4-吡啶基)-噻唑(2.30克，0.007摩尔)和氰化铜(2.30克，0.026摩尔)的混合物在氮气氛里175℃被加热六小时，冷却后对反应混合物过滤，滤液用1∶1水/浓氢氧化铵(4×50毫升)研制，得到的深棕色固体在二恶烷(200毫升)里加温，通过硅胶过滤，在真空里浓缩成油质残余，残余溶解在醚(65毫升)里，通过硅藻土过滤，滤液用无水盐酸酸化，收集结晶的产物，从乙醇/醚里再结晶(2X)，收得2-(O-氰苄基)-4-(4-吡啶基)噻唑氢氧化物(800毫克，29%)熔点240℃分解。
例122-(O-卡波克斯酰氨基卡基(Carboxamidobenzyl)〕-4-(4-吡啶基)噻唑。
固体2-(O-氰苄基)-4-(4-吡啶基)-噻唑(2.00克，0.007摩尔)在0℃小心地分批加入到浓硫酸(35毫升)里，在室温下搅拌过夜，反应在注入冰水后停止，小心地用碳酸氢钠中和这水性混合物，混合物用乙基乙酸盐萃取，在碳酸钾上干燥，浓缩。从乙基乙酸盐/乙烷里再结晶，收得2-(O-卡波克斯酰氨基苄基)-4-(4-吡啶基)噻唑(1.12克，54%)，熔点165°-166℃。
例131-苯基-1-〔4-(4-吡啶基)-2-噻唑基〕甲烷酮。
在苯(30毫升)和水(60毫升)里的2-苄基-4-(4-吡啶基)-噻唑(3.00克，0.01摩尔)和高锰酸钾(3.16克，0.02摩尔)的混合物里两入四己基氨碘化物(0.96克，0.02摩尔)，该两相混合物被回流加热约15小时，冷却后有机层被分离和浓缩，残留物溶解在乙基乙酸盐里，通过硅胶过滤，浓缩和色层分离(乙基乙酸盐/己烷作为洗脱剂)，从乙基乙酸盐/己烷里再结晶，收得1-苯基-1-〔4-(4-吡啶基)-2-噻唑基〕甲烷酮(0.50克，11%)熔点135°-136℃。
例141-苯基-1-〔4-(4-吡啶基)-2-噻唑基〕甲醇。
1-苯基-1-〔4-(4-吡啶基)-2-噻唑基〕甲烷酮(67.5克，0.0025摩尔)在甲醇(40毫升)的溶液里分批加入氢硼化钠(300毫克，0.0079摩尔)，混合物在室温下搅拌一小时，反应混合物被浓缩，用水稀释，用醚(3×25毫升)萃取，复合萃取物用盐水洗涤，在硫酸镁上乾燥，浓缩，色层分离，从己烷/乙基乙酸盐里再结晶，收得1-苯基-1-〔4-(4-吡啶基)-2-噻唑〕甲醇(300毫克，45%)，熔点146°-147℃。
例154-〔2-(苯基甲基)-4-噻唑基〕吡啶-1-氧化物。
在乾燥的二氯甲烷(150毫升)里的m-氯代过苯甲酸(14.5克)的悬浮液里加入2-苄基-4-(4-吡啶基)噻唑(15.1克，0.06摩尔)在二氯甲烷(125毫升)的溶液，加入时间超过30分钟，混合物在室温下搅拌过夜，然后加入m-氯代过苯甲酸(3.00克)。再搅拌6小时后，混合物用饱和的碳酸氢钠(3×100毫升)萃取，有机层在硫酸钠上乾燥，浓缩至总体积为75毫升，用醚(200毫升)稀释，收得4-〔2-(苯基甲基)-4-噻唑基〕吡啶-1-氧化物(15.3克，95%)，从乙醇/醚中再结晶，收得分析用试样，熔点170°-172℃。
例162-苄基-4-(2-氯代-4-吡啶基)噻唑。
在磷酰氯(10.0克)里的4-〔2-(苯基甲基)-4-噻唑基〕吡啶-1-氧化物(1.00克，0.0037摩尔)的悬浮液放在蒸气浴上加温过夜，冷却后反应混合物被浓缩，残留物用过量的含水的碳酸氢钠处理，收集褐色的沉淀，溶于二氯甲烷(15毫升)和醚(75毫升)内，通过硅藻土过滤，滤液被浓缩至总体积为10毫升，用己烷(50毫升)稀释，静置结晶产物收集后经干燥，收得2-苄基-4-(2-氯代-4-吡啶基)噻唑(325毫克，31%)，熔点104°-106℃。
例172-苄基-4-〔2-(1-哌啶基)-4-吡啶基〕噻唑。
2-苄基-4-(2-氯代-4-吡啶基)噻唑(1.00克，0.0035摩尔)在哌啶(15毫升)的溶液被回流加热16小时，反应混合物浓缩后溶于醚(50毫升)，通过硅藻土过滤，滤液用水(2X)洗涤，醚层乾燥，后加以浓缩，残留物溶于乙醇(20毫毫)中，用过量的无水盐酸处理，小心地用醚稀释，收得2-苄基-4-〔2-(1-哌啶基)-4-吡啶基)-噻唑二氢氯化物(525毫克，49%)，熔点145℃。
例182-苄基-4-(3-甲氧-4-吡啶基)噻唑。
步骤A3-甲氧-4-乙酰吡啶的制备一只乾燥的带有回流冷凝器和内部温度计的50毫升之颈烧瓶里注入无水甲醇(20毫升)。分批加入钠(516毫克，0.022摩尔)，当所有的钠溶于甲醇后，将甲醇蒸馏出去，冷却所得的甲氧钠，然后一滴滴地加入甲基-3-甲氧基异烟酸酯(methoxyiso-nicotinoate)(2.50克，0.015摩尔)和甲基乙酸盐(6.65克，0.090摩尔)混合物，该混合物被回流加热4小时，令其冷却后溶解在水(9.0毫升)和浓盐酸(6.0毫升)里得到的混合物回流加热2.5小时，冷却，用5%碳酸氢钠碱化，用氯仿(4×50毫升)萃取，复合提取物在硫酸钠上干燥，浓缩，通过短圆柱硅胶色层分离，收得3-甲氧-4-乙酰吡啶(1.05克，46%)，熔点36°-37℃。
步骤Bα-溴代-3-甲氧-4-乙酰-吡啶氢溴化物的制备吡啶氢溴化物过溴化物(2.33克，0.0073摩尔)在含有31%氢溴酸的乙酸(20毫升)的溶液在室温下搅拌约4小时，混合物冷却至17℃，然后加入3-甲氧-4-乙酰吡啶(1.02克，0.0062摩尔)在乙酸(5毫升)的溶液，移去冷却浴后的30分钟沉淀出黄色固体，加入醚(25毫升)，通过过滤收集粗制的α-溴代-3-甲氧-4-乙酰吡啶氢溴化物(1.60克)，用醚洗涤，空气干燥。
步骤C2-苄基-4-(3-甲氧-4-吡啶基)噻唑的制备在无水乙醇(45毫升)里的α-溴代-3-甲氧-4-乙酰吡啶氢溴化物(1.56克)和苄基硫代酰胺(758毫克，0.005摩尔)混合物被回流加热30分钟，通过冷却沉淀出黄色固体，加入醚(25毫升)，收集沉淀，用醚洗涤，浓缩过滤液，随同滤饼一起溶解于水(20毫升)中，混合物用5%碳酸氢钠碱化，用二氯甲烷(3×25毫升)萃取，复合萃取物在硫酸钠上干燥，浓缩，在硅胶上色层分离，(1∶1乙基乙酸盐/己烷作为洗脱剂)，从己烷/二氯甲烷中再结晶，收得2-苄基-4-(3-甲氧-4-吡啶基)噻唑(734毫克，42%)熔点76°-77℃。
权利要求
1.一种制备分子式(1)化合物或它的药用盐的方法，
那里R和R′各自是(1)氢；(2)卤；(3)低烷氧基；(4)低烷基硫代；(5)低烷基亚硫酸酰基；(6)低烷基磺酰；(7)未取代的或取代的苯基低烷氧基；(8)低烷基；(9)低链烯基；(10)低链烷酰；(11)卤低烷基；(12)-COORa，这里Ra是H或C1-6烷基；(13)芳基；(14)芳氧基或芳基-S-；(15)氰基；(16)羟基低烷基；(17)卤低链烷酰；(18)低链烷酰氧基；(19)未取代的或取代的杂芳基；(20)-NRa CO Rb，这里Ra和Rb各自是H或C1-6烷基；(21)-NO2(22)-NRa Rb(23)-ORa；(24)-CONRa Rb；(25)-CORa；(26)-NRa CONRb Rb；(27)-NRa CORb；(28)-OCORa；(29)-SCORa；或(30)-OCH2O-。R2能用一单键或一双键与苄基碳连结对双键的连结，R2仅能是=O，=S，=NRa，或=CH-Rc这里Rc是Ra，ORa或卤；对单键是连结，可有R2的一个或二个位置，每一R各自是Rc；R是Ra，卤或卤低烷基；n是1至4；m是1至5；和q是0或1。其特征在于(a)在一种酸或一种碱存在的情况下以一个分子式为
的化合理处理一个分子式为
的化合物。(b)在一种强碱存在的情况下以一个分子式为
的化合物处理一个分子式为
的化合物。
2.如权利要求
1所述的方法，其特征在于所述的化合物或它的药用盐其中R和R1各自是(1)氢;(2)卤;(3)-ORa;(4)C1-6烷基硫代;(5)C1-6烷基;(6)-CF3;(7)苯基;(8)-CN;(9)-NRaCORb;(10)-NO2;(11)-NRaRb;(12)-CONRaRb;(13)-NRaCONRbRb;或(14)杂芳基或取代杂芳基;R2是氢;R3是Ra;N是1或2;m是1或2;和q是0或1。
3.如权利要求
2所述的方法其特征在于所述的化合物或它的药用盐，其中R和R各自是(1)氢;(2)C1-6烷基;(3)-NRaRb;R2是氢或F;R3是H;n是1或2;m是1或2;和q是o。
4.如权利要求
1或2或3所述的方法其特征在于所述的处理方法为
例如卤，甲苯磺酰基等，当R2＝H
(或它的盐与HL)
5.如权利要求
1或2或3所述的方法，其特征在于所述的处
6.如权利要求
1或2或3所述的方法，其特征在于先制备α-溴代-4-乙酰吡啶氢溴化物;冰醋酸(5000毫升)、吡啶嗡溴化物过溴化物(90%，830克，2.60摩尔)和含30%氢溴酸的醋酸(525毫升)，在室温下搅拌90分钟后，滴入4-乙酰吡啶(250克，2.07摩尔)，时间超过45分钟，反应混合物冷至15℃，沉淀产品，用醚清洗后，在空气中晾干，粗制的α-溴代-4-乙酰吡啶氢溴化物，再制备苄硫基酰胺苄基氰(20.0克，0.17摩尔)和氢硫化钠无水合物(2.50克)和无水乙醇(100毫升)的混合物放在压力瓶里被冷却至-15℃，一股硫化氢被注入混合物内约20分钟，将瓶密封，在蒸气浴内加热2.5天，混合物冷却至-25℃，打开密封，用氮气流冲洗约一小时，所得到的混合物加水(300毫升)稀释，再用醚(3×100毫升)萃取，复合的有机提取物用盐水(100毫升)洗涤，干燥，浓缩，从己烷/乙基乙酸酸盐里结晶，提纯得到苄硫基酰胺，再制备得2-苄基-4-(4-吡啶基)噻唑在无水乙醇(600毫升)里的α-溴代-4-乙酰吡啶氢溴化物(63.0克，0.22摩尔)和苄硫基酰胺(34.0克，0.22摩尔)的混合物用蒸气浴加热90分钟，在冰浴里冷却后沉淀出的氢溴化物，用醚洗涤，氢溴化盐被悬浮在水里600毫升，用2.5N氢氧化钠碱化，用醚(3×300毫升)萃取，复合的有机萃取物用盐水(2×400毫升)洗涤，干燥(MgSO)，和浓缩，从乙烷/乙基乙酸盐里再结晶，得到2-苄基-4-(4-吡啶基)噻唑。
7.如权利要求
1或2或3所述的方法其特征在于2-(0-氨基苄基)-4-(4-吡啶基)噻唑的制备步骤是2-(0-乙酰氨基苄基)-4-(4-吡啶基)噻唑(2.30克，0.007摩尔)在浓盐酸(2毫升)里的溶液和乙醇(3毫升)经回流加热3小时，令其冷却，用水(2毫升)和二氯甲烷(5毫升)稀释，用2.5N氢氧化钠碱化，将析层分开，水层用氯仿(2X)再萃取，结合的有机萃取物在碳酸钾上干燥，浓缩，通过一短柱硅胶用色层法将其分离，得到2-(0-氨基苄基)-4-(4-吡啶基)噻唑。
8.如权利要求
1或2或3所述的方法其特征在于2-(p-硝基苄基)-4-(4-吡啶基)噻唑的制备步骤是2-苄基-4-(4-吡啶基)噻唑(4.50克，0.018摩尔)在氯仿(25毫升)里的溶液被滴入浓硫酸(15毫升)，得到的混合物冷却至10℃，滴入发烟硝酸(1.45克，0.97毫升)，使反应温度不超过40℃，搅拌混合物30分钟，用饱和的碳酸钠将其中和，然后将析层分离，水相层用氯仿(2×25毫升)再萃取，复合的有机萃取物用盐水(20毫升)洗涤，在硫酸镁上干燥，再经浓缩，得到粗制产品(4.6克)，从己烷/乙基乙酸盐再结晶，就得到纯2-(p-硝基苄基)-4-(4-吡啶基)噻唑。
9.如权利要求
1或2或3所述的方法，其特征在于在2-苯基-4-(4-吡啶基)-噻唑(4.00克，0.016摩尔)和四甲基乙烯二胺(2.5毫升)在无水四氢呋喃(35毫升)里的溶液中，在-78℃及氮气氛里滴入n-丁基锂(1.6M在己烷里，11.4毫升)。所得黑色混合物在-78℃下搅拌15分钟，加热至0℃2小时，再冷却至-78℃，再滴入乙基甲酸(1.47毫升)，先在-78℃下搅拌混合物30分钟，然后在0℃下搅拌一小时，反应混合物用甲醇骤冷，浓缩，以硅胶进行色层分离。从己烷/乙基乙酸盐中再结晶，收得2-苯基-2-[4-(4-吡啶基)-2-噻唑基)]乙醛。
10.如权利要求
1或2或3所述的方法，其特征在于2-苯基-2-[4-(4-吡啶基)-2-噻唑基]乙醇的制备步骤是2-苯基-2-[4-(4-吡啶基)-2-噻唑基]乙醛(0.50克，0.0018摩尔)在无水乙醇(5摩尔)里的溶液中于0℃下加入氢硼化钠(71毫克)，混合物令其升至室温再搅拌4小时，反应物用稀盐酸骤冷并移至真空中将乙醇除去，反应混合物用水稀释，用含水的碳酸氢钠中和，用二氯甲烷萃取，有机萃取物在硫酸钠上干燥，浓缩，然后以硅胶作色层分离，(1∶4二氯甲烷/乙基乙酸盐为洗脱液)，收得2-苯基-2-[4-(4-吡啶基)-2-噻唑基]-乙醇。
11.如权利要求
1或2或3所述的方法，其特征在于1，1-二氟代-1-苯基-1-[4-(4-吡啶基)-2-噻唑基]-甲烷步骤是步骤A，2，2-二氟代-2-苯基乙酰氨基的制备甲基2.2-二氟代-2-苯基一乙酸盐(14.28克，0.077摩尔)在无水乙醇(100毫升)里的溶液用无水氨饱和，所得混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩至干燥为此。得到的粗制品从己烷/乙基乙酸盐里再结晶，收得2.2一二氟代一苯基一乙酰氨基(12.2克，定量的)步骤B，2，2-二氟代-2-一苯硫基乙酰胺的制备2，2一二氟代-2-苯基一乙酰氨基(2.0克，0.0128摩尔)在干燥的二恶烷(15毫升)的溶液里加入五硫化三磷(3.40克)和碳酸氢钠(4.30克)，该不均匀的混合物在50℃下用声波搅拌2.5小时，冷却后，过滤出去不溶物质，滤饼用醚(2×50毫升)洗涤，复合滤液用稀盐酸洗涤，有机层在硫酸钠上干燥，浓缩，通过短圆柱硅胶作色层分离，收得2，2-二氟代-2-苯硫基乙酰胺(1.65克，75%)步骤C，1，1一二氟代-1-苯基-[4-(4-吡啶基)-2-噻唑]甲烷的制备2，2一二氟代-2-苯硫基乙酰胺(1.57克，0.0092摩尔)在95%乙醇(20毫升)的溶液里加入α-溴代-4-乙酰吡啶氢溴化物(3.20克，0.012摩尔)，混合物在蒸气浴内加温约30分钟，产品用常法离析，从乙基乙酸盐/己烷里再结晶，收得1，1一二氟代-1-苯基-[-4-(4-吡啶基)-2-噻唑基]甲烷，(1.27克，48%)，熔点54.5°-55.5℃。
12.如权利要求
1或2或3所述的方法其特征在于2-苯基-2-[4-(4-吡啶基)-2-噻唑基]乙腈的制备步骤是步骤A，2-羟基-4-(4-吡啶基)-噻唑的制备在无水乙醇(1500毫升)里的α-溴代-4-乙酰吡啶氢溴化物(140.0克，0.50摩尔)和硫氰酸钾(53.4克，0.55摩尔)混合物被回流加热二小时，得到的混合物里加入浓盐酸(250毫升)和水(500毫升)，继续回流加热5小时。冷却后，通过过滤收集结晶固体，用乙醇洗涤，得到的物质被悬浮在水里用含水的碳酸氢钠中和，再经过滤和干燥得到2-羟基-4-(4-吡啶基)噻唑，(39.0克，44%)。步骤B，2-氯代-4-(4-吡啶基)噻唑的制备在磷酰氯(175毫升)里的2-羟基-4-(4-吡啶基)噻唑(17.8克，0.10摩尔)混合物在140℃被加热48小时，然后小心地注入冰(4000毫升)里急冷，所得的混合物用50%氢氧化钠碱化至PH9，用二氯甲烷(5×400毫升)萃取，复合萃取物在硫酸钠上干燥，浓缩，硅胶色层分离(乙基乙酸盐作洗脱剂)，从乙基乙酸盐/己烷中再结晶，收得2-氯代-4-(4-吡啶基)噻唑(5.70克，29%)，步骤C，2-苯基-2-[4-(4-吡啶基)-2-噻唑基]乙腈的制备2-氯代-4-(4-吡啶基)噻唑(1.00克，0.005摩尔)和苄基氰(1.18克，0.010摩尔)在干燥甲苯(10毫升)的溶液里在5℃加入氨基钠(400毫克，0.010摩尔)，混合物被加热至100℃约20分钟，冷却后，混合物用水急冷，析层分离，液相用二氯甲烷(2×50毫升)洗涤，复合萃取物在硫酸钠上干燥，浓缩，通过硅胶色层分离，(3∶1乙基乙酸盐/二氯甲烷作为洗脱剂)，用活性炭脱色，从己烷/乙基乙酸盐里再结晶，收得2-苯基-2-[4-(4-吡啶基)-2-噻唑基]乙腈，115毫克，8%)。
13.如权利要求
1或2或3所述的方法其特征在于2-(0-溴代苄基)-4-(4-吡啶基)噻唑的制备步骤是搅拌在干燥丙酮(75毫升)里的0-溴代苄硫基酰胺(3.00克，0.013摩尔)和α-溴代-4-乙酰吡啶氢溴化物(3.90克，0.014摩尔)的悬浮液，同时加入碳酸钾(9.70克0.070摩尔)，得到的混合物回流加热24小时，冷却后反应混合物过滤，过滤液浓缩，所得到的棕色油溶解在乙基乙酸盐(75毫升)里，用水(50毫升)洗涤，在硫酸钠上干燥，通过硅胶短垫板过滤，浓缩后的粗制品从己烷里加以研制，收得2-(0-溴代苄基)-4-(4-吡啶基)噻唑。
14.如权利要求
1或2或3所述的方法，其特征在于2-(0-氰苄基)-4-(4-吡啶基)噻唑氢氯化物的制备步骤是在干燥的N-甲基吡咯烷酮(25毫升)里的2-(0-溴代苄基)-4-(4-吡啶基)-噻唑(2.30克，0.007摩尔)和氰化铜(2.30克，0.026摩尔)的混合物在氮气氛里175℃被加热六小时，冷却后对反应混合物过滤，滤液用1∶1水/浓氢氧化铵(4×50毫升)研制，得到的深棕色固体在二恶烷(200毫升)里加温，通过硅胶过滤，在真空里浓缩成油质残余，残余溶解在醚(65毫升)里，通过硅藻土过滤，滤液用无水盐酸酸化。收集结晶的产物，从乙醇/醚里再结晶(2X)，收得2-(0-氰苄基)-4-(4-吡啶基)噻唑氢氧化物。
15.如权利要求
1或2或3所述的方法，其特征在于2-[0-卡波克斯酰氨基卡基(Carboxamidobenzyl)]-4-(4-吡啶基)噻唑的制备步骤是固体2-(0-氰苄基)-4-(4-吡啶基)-噻唑(2.00克，0.007摩尔)在0℃分批加入到浓硫酸(35毫升)里，在室温下搅拌过夜，反应在注入冰水后停止，小心地用碳酸氢钠中和这水性混合物，混合物用乙基乙酸萃取，在碳酸钾上干燥，浓缩。从乙基乙酸盐/乙烷里再结晶，收得2-(0-卡波克斯酰氨基苄基)-4-(4-吡啶基)噻唑。
16.如权利要求
1或2或3所述的方法其特征在于1-苯基-1-[4-(4-吡啶基)-2-噻唑基]甲烷酮的制备步骤是在苯(30毫升)和水(60毫升)里的2-苄基-4-(4-吡啶基)-噻唑(3.00克，0.01摩尔)和高锰酸钾(3.16克，0.02摩尔)的混合物里两入四己基氨碘化物(0.96克，0.02摩尔)，该两相混合物被回流加热约15小时，冷却后有机层被分离和浓缩，残留物溶解在乙基乙酸盐里，通过硅胶过滤，浓缩和色层分离(乙基乙酸盐/己烷作为洗脱剂)，从乙基乙酸盐/己烷里再结晶，收得1-苯基-1-[4-(4-吡啶基)-2-噻唑基]甲烷酮。
17.如权利要求
1或2或3所述的方法，其特征在于1-苯基-1-[4-(4-吡啶基)-2-噻唑基]甲醇的制备步骤是1-苯基-1-[4-(4-吡啶基)-2-噻唑基]甲烷酮(67.5克，0.0025摩尔)在甲醇(40毫升)的溶液里分批加入氢硼化钠(300毫克，0.0079摩尔)，混合物在室温下搅拌一小时，反应混合物被浓缩，用水稀释，用醚(3×25毫升)萃取，复合萃取物用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，浓缩，色层分离，从己烷/乙基乙酸盐里再结晶，收得1-苯基-1-[4-(4-吡啶基)-2-噻唑]甲醇。
18.如权利要求
1或2或3所述的方法其特征在于4-[2-(苯基甲基)-4-噻唑基]吡啶-1-氧化物的制备步骤是在干燥的二氯甲烷(150毫升)里的m-氯代过苯甲酸(14.5克)的悬浮液里加入2-苄基-4-(4-吡啶基)噻唑(15.1克，0.06摩尔)在二氯甲烷(125毫升)的溶液，加入时间超过30分钟，混合物在室温下搅拌过夜，然后加入m-氯化过苯甲酸(3.00克)，再搅拌6小时后，混合物用饱和的碳酸氢钠(3×100毫升)萃取，有机层在硫酸钠上干燥，浓缩至总体积为75毫升，用醚(200毫升)稀释，收得4-[2-(苯基甲基)-4-噻唑基]吡啶-1-氧化物。
19.如权利要求
1或2或3所述的方法其特征在于2-苄基-4-(2-氯代-4-吡啶基)噻唑，的制备步骤是在磷酰氯(10.0克)里的4-[2-(苯基甲基)-4-噻唑基]吡啶-1-氧化物(1.00克，0.0037摩尔)的悬浮液放在蒸气浴上加温过夜。冷却后反应混合物被浓缩，残留物用过量的含水的碳酸氢钠处理。收集褐色的沉淀，溶于二氯甲烷(15毫升)和醚(75毫升)内，通过硅藻土过滤，滤液被浓缩至总体积为10毫升，用己烷(50毫升)稀释，静置结晶产物收集后经干燥，收得2-苄基-4-(2-氯代-4-吡啶基)噻唑。
20.如权利要求
1或2或3所述的方法其特征在于2-苄基-4-[2-(1-哌啶基)-4-吡啶基]噻唑的制备步骤是2-苄基-4-(2-氯代-4-吡啶基)噻唑(1.00克，0.0035摩尔)在哌啶(15毫升)的溶液被回流加热16小时，反应混合物浓缩后溶于醚(50毫升)，通过硅藻土过滤，滤液用水(2X)洗涤，醚层乾燥，后加以浓缩，残留物溶于乙醇(20毫升中，用过量的无水盐酸处理，小心地用醚稀释，收得2-苄基-4-[2-(1-哌啶基)-4-吡啶基)-噻唑二氢氯化物。
21.如权利要求
1或2或3所述的方法其特征在于2-苄基-4-(3-甲氧-4-吡啶基)噻唑的制备步骤A，3-甲氧-4-乙酰吡啶的制备在无水甲醇(20毫升)里分批加入钠(516毫克，0.022摩尔)，当所有的钠溶于甲醇后，将甲醇蒸馏出去，冷却所得的甲氧钠，然后滴入甲基-3-甲氧基异烟酸酯(methoxyiso nicotinoate)(2.50克，0.015摩尔)和甲基乙酸盐(6.65克，0.090摩尔)混合物，该混合物被回流加热4小时，令其冷却后溶解在水(9.0毫升)和浓盐酸(6.0毫升)里得到的混合物回流加热2.5小时，冷却，用5%碳酸氢钠碱化，用氯仿(4×50毫升)萃取，复合提取物在硫酸钠上干燥，浓缩。通过短圆柱硅胶色层分离，收得3-甲氧-4-乙酰吡啶(1.05克，46%)。步骤B，α-溴代-3-甲氧-4-乙酰-吡啶氢溴化物的制备吡啶氢溴化物过溴化物(2.33克，0.0073摩尔)在含有31%氢溴酸的乙酸(20毫升)的溶液在室温下搅拌约4小时，混合物冷却至17℃，然后加入3-甲氧-4-乙酰吡啶(1.02克0.0062摩尔)在乙酸(5毫升)的溶液，移去冷却浴后的30分钟沉淀出黄色固体，加入醚(25毫升)，通过过滤收集粗制的α-溴代-3-甲氧-4-乙酰吡啶氢溴化物(1.60克)，用醚洗涤，空气干燥。步骤C，2-苄基-4-(3-甲氧-4-吡啶基)噻唑的制备在无水乙醇(45毫升)里的α-溴代-3-甲氧-4-乙酰吡啶氢溴化物(1.56克)和苄基硫代酰胺(758毫克，0.005摩尔)混合物被回流加热30分钟，通过冷却沉淀出黄色固体，加入醚(25毫升)，收集沉淀，用醚洗涤，浓缩过滤液，随同滤饼一起溶解于水(20毫升)中，混合物用5%碳酸氢钠碱化，用二氯甲烷(3×25毫升)萃取，复合萃取物在硫酸钠上干燥，浓缩在硅胶上色层分离，(1∶1乙基乙酸盐/己烷作为洗脱剂)，从己烷/二氯甲烷中再结晶，收得2-苄基-4-(3-甲氧-4-吡啶基)噻唑。
22.一种含有分子式(Ⅰ)化合物的药片的制造方法，其特征在于将所述的分子式(Ⅰ)的化合物与无毒的赋形剂掺合在一起制成药片，所用的赋形剂可以是(1)惰性的稀释剂如碳酸钙，碳酸钠，乳糖磷酸钙或磷酸钠，(2)成颗粒剂成崩介剂例如玉米淀粉或藻酸;(3)粘结剂例如淀粉;明胶和阿拉伯树胶，(4)润滑剂如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石;药片可不包涂层，也可包涂层例如包一层甘油一硬脂酸或甘油二硬脂酸。
23.一种含有分子式Ⅰ的化合物的明胶囊的制造方法，其特征在于将所述的分子式(Ⅰ)的化合物与惰性的固体稀释制剂如碳酸钙，或碳酸钙与高岭土混合一起制成硬明胶囊，也可以，将所述的分子式(Ⅰ)的化合物和水或油解质例如花生油，液体石腊或橄榄油混合一起制成软明胶胶囊。
24.一种含有分子式Ⅰ化合物水状悬浮药剂的制备方法，其特征在于水状悬浮液所包含有效成份与赋形剂混合在一起的。所述的形剂可以是(1)悬浮剂，如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟基正丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍树胶和阿拉伯树胶。(2)分散剂或湿化剂，它们可以是(a)天然磷脂如卵磷脂，(b)烯化氧与脂肪酸的缩合产品，例如聚氧乙烯硬脂酸盐，(c)环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产品，例如十七碳环氧乙烷基醇蜡醇，(d)环氧乙烷与从脂肪酸和己糖例如聚氧乙烯山梨醇-油酸衍生出的部分的酯的缩合产品，(e)环氧乙烷与从脂肪酸中己糖醇酐衍生的部分酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇-油酸脂，水悬浮液也可含有一种或多种防腐剂，例如乙基，正丙基，P-羟基苯甲酸盐;一种或多种着色剂;一种或多种调味剂和一种和多种加甜剂如蔗糖或糖精。
25.一种含有分子式土化合物油悬浮药剂的制备方法，其特征在于可以将有效成分悬浮在植物油里，例如花生油，橄榄油，或椰子油，芝麻油，或悬浮在矿物油里，例如液体石腊，油悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂腊，硬石腊或十六醇。也可加甜剂和香味剂再可加入抗氧化剂如抗坏血酸。
26.一种含有分子式Ⅰ化合物的水包油形成的乳化药剂制备方法，其特征在于油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，也可以是矿物油如液体石腊或是它们的混合物。适用的乳化剂可以是(1)天然胶如阿拉伯树胶和黄蓍胶，(2)天然磷脂，例如大豆和卵磷脂，(3)从脂肪酸和巴糖醇酐衍化耒的酯或部分酯，例如山梨醇-油酸，(4)所述的部分酯与环氧乙烷的缩合产品，例如聚氧乙烯山梨醇-油酸。该乳化液也可包含加甜剂和香味剂。
27.一种含有分子式Ⅰ化合物的注射水剂或油质悬浮剂的制备方法，其特征在于，在分子式Ⅰ的化合物里加入适当的分散剂或湿润剂和悬浮剂按配方耒制造，无菌的注射制剂也可以是在不经肠道吸收的无毒的稀释剂或溶剂里的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇里的溶液，在可使用的赋形剂和溶剂方面，有水，林格氏溶液和等渗压的氯化钠溶液，无菌的固定油经常作为溶剂或悬浮介质。
28.一种含有分子式Ⅰ化合物的直肠栓剂的制备方法，其特征在于这种栓剂可将分子式(1)的化合物和适当的无刺激的赋形混合而制成，这些赋形剂在常温下是固体的，在直肠的温度下却变成液体，这类原料有可可脂和聚乙二醇。
专利摘要
用转化苄基氰化物成对应的硫代酰胺，随后与4-溴代乙酰吡啶缩合，来制造2-苄基-4-(4-吡啶基)噻唑和它的衍生物，该噻唑衍生物被证明为有效的免疫调节剂。
文档编号A61K31/445GK85105898SQ85105898
公开日1987年1月21日 申请日期1985年7月25日
发明者戴维·A·博尔顿, 弗农·L·穆尔, 伊霍·E·柯伯卡, 阿斯艾尼·A·佩斯奥莱努 申请人:默克有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan