专利名称:制备普瑞素盐和它的组合物的方法
本发明涉及的是普瑞霉素盐，它们的制备工艺以及包含普瑞霉素盐的药物制剂。
普瑞霉素是一种大环内脂类抗菌素(Nature 174，1105/1954)。用培养链丝菌类普瑞霉素真菌株制备普瑞霉素和以硫酸盐的形式分离它们已在匈牙利(Hungarian)专利No.146332中叙述过。制造过程的改进已在匈牙利(Hungarian)另加专利No.151，197中叙述过。根据匈牙利(Hungarian)专利No.153，593，发酵是采用一热多孢霉属的galerensis真菌株实现的。匈牙利专利No.179，148涉及的是一种制造工艺过程的改型，在那里陈述了普瑞霉素硫酸盐的离析过程，即陈述了用碱处理硫酸盐以游离出碱性基，和用上述碱性基与除硫酸以外的无机酸形成盐的制备过程。
但是，目前精细的和灵敏的薄层色谱法(以后称之为TLC)的研研已表明，普瑞霉素硫酸盐的碱处理导致普瑞霉素细微结构的改变，而且由此从该碱性基上得到的制备盐的细微结构与原来的物质结构不完全一样。
本发明的目的是提供一种具有与普瑞霉素抗菌素的细微结构一样的细微结构的普瑞霉素盐。
本发明的进一步目的是提供一种新的成盐工艺，该工艺能够很容易地适用于工业规模的普瑞霉素硫酸盐直接形成各种普瑞霉素盐，由此淘汰碱处理普瑞霉素硫酸盐的工艺，从而使普瑞霉素原来的细微结构和抗菌活性保持不变，而且不需修改工艺过程。
本发明是基于这样的认识由于采用了钡盐，各种普瑞霉素的盐可直接由普瑞霉素硫酸盐得到而不需要加碱。形成的硫酸钡能够容易地用过滤法从反应混合物中除去，因此能用一种相当简单的方法以高纯度的形式制备出各种普瑞霉素盐。
根据本发明的一方面特点，提供的普瑞霉素盐是由有机酸(比较合适的是碳原子个数为1-16的脂族羧酸，卤代羧酸，脂族二羧酸，芳族羧酸或有机磺酸)或无机酸(比较合适的是氢卤酸)形成的。
按本发明普瑞霉素盐的较好的代表物是下列盐普瑞霉素甲酸盐，普瑞霉素醋酸盐，普瑞霉素-氯醋酸盐，普瑞霉素三氯醋酸盐，普瑞霉素丙酸盐，普瑞霉素十六酸盐，普瑞霉素草酸盐，普瑞霉素高氯酸盐，普瑞霉素溴化物，普瑞霉素碘化物，普瑞霉素苯甲酸盐，普瑞霉素甲基磺酸盐，普瑞霉素甲苯磺酸盐。
按本发明的进一步特点是为制备新型普瑞霉素盐提供了一种工艺，其特征在于用含有1-4碳原子的脂族醇类所形成的普瑞霉素硫酸盐悬浮液与钡盐起反应。
钡盐可由碳酸钡或氢氧化钡借助于适当的成盐反应剂制备。作为成盐反应剂可采用任何有机酸或无机酸，它们形成了可溶于水和(或)有机溶剂(特别是在含1-4碳原子的醇类)的钡盐。成盐反应剂可以是有机酸，比较合适的是含1-16碳原子的脂族羧酸(如甲酸，醋酸，十六酸)，卤代的脂族羧酸(如三氯醋酸，一氯醋酸等)，脂族二羧酸(如草酸)，芳族羧酸(如苯甲酸)，取代的芳族羧酸(如苦酸)，芳族磺酸(如P-甲苯磺酸，甲磺酸)，或无机酸，如含卤酸(例如氢卤酸，象溴化氢，碘化氢或高氯酸)。钡盐可在原位(insitu)制备，其方法是将碳酸钡溶解在成盐反应剂中，或将碳酸钡溶解在含1-4碳原子的醇类(特别是甲醇)中，然后加入成盐反应剂，在真空中蒸发获取的溶液，并在乙醚中或在含1-4碳原子的脂族醇(特别是甲醇)中溶解残渣。按照另种方法，钡盐可由氢氧化钡制备，在那里氢氧化钡的饱和水溶液与成盐反应剂溶液和含1-4碳原子脂族醇类(特别是甲醇)和(或)水起反应，然后将沉淀的钡盐用过滤法从系统中除去。
按本发明的工艺，一个比较好的过程是用普瑞霉素硫酸盐和含1-4碳原子脂族醇类(最好是甲醇)的悬浮液与相应的钡盐在20°-80℃之间(最好是溶剂的沸点)进行反应，并且用过滤法除去沉淀的钡盐。在反应混合物的沸点上进行反应是比较合适的，因为反应混合液一方面实现了完全的反应，另一方面提高了更容易解决的形式的硫酸钡的沉淀作用，因此除去硫酸钡比较容易实现。硫酸钡可用过滤热混合物的方法除去，比较合适的是通过一合适的过滤辅助剂，特别是采用Celite助剂。滤液在真空中蒸发，残留固体用乙醚处理，过滤，用乙醚和(或)用醋酸与水的比例为2∶1的混合液冲洗，然后干燥。于是获取了粉末产品形式的各种普瑞霉素盐。
按本发明获取的新型的普瑞霉素盐比到目前已知的普瑞霉素硫酸盐显示出较好的可溶性，因此引起了吸收状况的改进。
本发明的新的普瑞霉素盐的抗菌活性已在革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌上和芽生真菌上进行过试验。试验的微生物列于表Ⅰ中。
这些试验表明，普瑞霉素盐对革兰氏阳性细菌具有显著效力，对革兰氏阴性细菌和对芽生真菌的效果相对较低。
试验中，Difco-肉汤滋养基用于细菌，萨布罗氏滋养基用于真菌。在5×105-5×106细胞/毫升浓度中，在37℃温度中培养进行24小时。用连续稀释法确定的最低抑制浓度值(MIC)用μg/ml表示。
浓度为1000μg/ml的料液以丁醇，乙醇和水为1∶1∶2的比例制备。用水稀释上述料液，其MIC值汇总于表Ⅱ
采用了下列普瑞霉素盐Ⅰ 普瑞霉素醋酸盐Ⅱ 普瑞霉素甲酸盐Ⅲ 普瑞霉素丙酸盐Ⅳ 普瑞霉素三氯醋酸盐Ⅴ 普瑞霉素高氯酸盐Ⅵ 普瑞霉素草酸盐Ⅶ 普瑞霉素十六酸盐Ⅷ 普瑞霉素对甲苯磺酸盐Ⅸ 普瑞霉素苯甲酸盐Ⅹ 普瑞霉素碘化物Ⅺ 普瑞霉素溴化物表Ⅰ菌株命名如下1、金黄色葡萄球菌 CCM. 885(Staphylococcus aureus)2、金黄色葡萄球菌 DSM. 20231(Staphylococcus aureus)3、金黄色葡萄球菌 CCM. 2317(Staphylococcus aureus)4、金黄色葡萄球菌 CCM. 2326(Staphylococcus aureus)5、金黄色葡萄球菌 CCM. 2514(Staphylococcus aureus)
6、金黄色葡萄球菌 CCM.2515(Staphylococcus aureus)7、表皮葡萄球菌 CCM.2271(Staphylococcus epidermidis)8、Smith金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus Smith)9、粪便链球菌 CCM.1875(Streptococcus faeealis)10、无乳链球菌 CCM.5153(Streptococcus agalactiae)11、无乳链球菌 CCM.5534(Streptococcus agalactiae)12、泌乳障碍链球菌 CCM.5548(Streptococcus disgalactiae)13、枯草杆菌 ATCC.6633(Bacillus subtilis)14、仙影拳杆菌 CCM.2010(Bacillus cereus)15、地衣杆菌 CCM.2182(Bacillus licheniformis)16、地衣杆菌 CCM.2205(Bacillus licheniformis)17、枯草杆菌 CCM.1718(Bacillus subtilis)18、单核李氏杆菌 CCM.5576(Listeria monocytogenes)
19、黄色微球菌 ATCC.10240(Micrococcus flavus)20、棕色微球菌 DSM.20030(Micrococcus luteus)21、脲芽孢八
球菌 DSM.317(Sporosarcine ureae)22、绿脓杆菌 CCM.1960(Pseudomonas aeruginosa)23、普通变形杆菌 CCM.1799(Proteus vulgaris)24、宋内氏志贺氏菌 CCM.1373(Shigella sonnei)25、鼠伤寒沙门氏菌 CCM.5445(Salmonella typhimurium)26、啤酒酵母菌类 OKI.1282(Saccharomyces cerevisiae)27、纯白假丝酵母属 CBS.562(Candida albicans)28、热带假丝酵母属 CBS.433(Candida tropicalis)
按本发明的更进一步的特征是提供了具有抗生作用的药品制剂，其中包括将无机酸或有机酸形成的普瑞霉素盐(除外由硫酸形成的盐)作为有效成分，并且选择使用一种或多种其它抗微生物成分与合适的惰性药物载体、填充剂和(或)辅助剂相混合。
本发明的普瑞霉素盐可以制成固态(如片剂，胶囊，带皮的丸剂，糖衣片剂，拴剂)，半固态(如软膏，凝胶)或液态(如注射液，悬浮液或糖浆)的形式。比较合适的配剂形式是凝胶，外科粉剂，注射液或悬浮液以及粉剂安瓿-溶剂安瓿。
本发明的药物成分适于口服，胃肠外或直肠给药，或局部使用(如软膏)。上述药物制剂可以含有常用的和传统的药物载体(如碳酸镁，硬脂酸镁，淀粉，滑石，水等)，或作为更有效的成分的环状糊精和可选择的辅加剂(如裂介剂，乳化剂等)。
适于口服给药的制剂可以是片剂，胶囊，带皮丸剂或糖衣片，含有普瑞霉素盐的制剂也可用于兽医治疗，例如作为溶液加到饲料中。非肠胃用制剂可以是水乳液，溶液或悬浮液。适于局部应用的制剂可以是粉剂，软膏，水乳液或油乳液或用这些溶液或悬浮液或喷雾浸渍过的绷带或包扎材料。
按本发明的更进一步特点是为药物制剂的制备提供了一种工艺，其中包括将有机酸或无机酸形成的普瑞霉素盐(除外由硫酸形成的盐)和选择的另外的抗微生物药剂作为有效成分与合适的惰性药物载体，填充剂和(或)辅助剂相混合。
本发明的更详细的说明将在下述非限定性的实例中找到。除非另作说明，例中采用的混合溶剂都是以体积/体积的比例表示的。
例10.088克(0.446毫莫尔)碳酸钡在5毫升甲酸中加热至沸腾，直到得到透明的溶液为止。将无色溶液在真空中蒸发直到干燥。残渣溶解到10毫升甲醇中，这样获取的溶液加到由1.0克(0.887毫莫尔)普瑞霉素硫酸盐和70毫升甲醇组成的悬浮液中。反应混合液在不断搅拌下加热沸腾10分钟。沉淀的硫酸钡盐经Celite过滤辅助剂热过滤。剩下的滤液在真空中蒸发，残渣用乙醚处理。白色粉末产品用丙酮和水的比例为2∶1的混合液20毫升冲洗，然后用无水乙醚洗。于是得到0.96克普瑞霉素甲酸盐，回收率为94.8%。
MP162-164℃，(α)25D＝+31.9°。(在n-丁醇、甲醇和水的比例为2∶2∶1的混合液中，c＝0.1%)例20.88克(4.459毫莫尔)的无水碳酸钡搅拌于100℃的10毫升醋酸中，直到固体完全溶解为止。在真空中除去溶剂。残渣溶于20毫升甲醇中，然后将该溶液倒入600毫升甲醇和10g(8.87毫莫尔)的普瑞霉素硫酸盐形成的悬浮液中。悬浮液不断搅拌加热沸腾10分钟。沉淀的硫酸钡经Celite过滤辅助剂过滤，滤液在真空中蒸发。残渣用丙酮和水的比例为2∶1的混合液50毫升处理，并过滤。得到的固体在红外灯下干燥。于是可以获取9.4克普瑞霉素醋酸盐，回收率为91.43%。
MP186-188℃，(α)25D＝+30°。
例30.088克(0.446毫莫尔)的无水碳酸钡和0.146克(0.887毫莫尔)的三氯醋酸在20毫升甲醇中加热，直到全部碳酸钡溶解为止。热的无色溶液加到由1克(0.887毫莫尔)普瑞霉素硫酸盐和80毫升甲醇组成的悬浮液中。将反应混合液加热沸腾20分钟。将沉淀的硫酸钡热过滤并在真空中蒸发滤液。固态残渣用乙醚处理，干燥，粉末产品用丙酮和水的比例为2∶1的混合液15毫升冲洗。于是可得到0.96克普瑞霉素三氯醋酸盐，回收率85.9%。
MP.165-166℃，(α)25D＝+17.9°。
例40.088克(0.446毫莫尔)的碳酸钡搅拌于100℃5毫升丙酸中，直到全部碳酸钡溶解为止。无色溶液在真空中蒸发。残渣溶于10毫升甲醇中，然后将该溶液倒入由1.0克(0.887毫莫尔)普瑞霉素硫酸盐和60毫升甲醇形成的悬浮液中。将悬浮液不断搅拌加热沸腾10分钟。沉淀的硫酸钡经过Celite过滤辅助剂进行热过滤。得到的滤液在真空中蒸发。残渣用丙酮和水的比例为2∶1的混合液20毫升进行处理并过滤。于是0.95克的米色普瑞霉素丙酸盐即可获取，回收率91.3%。Mp.170℃(α)25D＝+36.9°。
例50.22克(0.887毫莫尔)的十六酸溶于15毫升甲醇中，然后将水加入该溶液中，其加水量使十六酸刚刚不沉淀为止。将2.25毫升的饱和氢氧化钡溶液加到获得的溶液中。沉淀的钡盐经过滤后并加到由1.0克(0.887毫莫尔)的普瑞霉素硫酸盐和120毫升甲醇形成的悬浮液中。将反应混合液加热沸腾1小时，由此十六酸钡溶解了而不溶的硫酸钡沉淀了。热的反应混合液经Celite助剂过滤。将滤液在真空中蒸发。残渣用乙醚进行处理并再次过滤。得到的固体在过滤器中用丙酮和水的比例为2∶1的混合液冲洗，并干燥到重量不变为止。于是可获取0.98克普瑞霉素十六盐，回收率82.2%。
Mp.180-181℃，(α)25D＝+30。
例60.087克(0.444毫莫尔)的碳酸钡悬浮在15毫升的甲醇中，然后加入0.04克(0.444毫莫尔)的草酸。将这样获取的悬浮液加热沸腾直到全部固体都溶解为止(约需10分钟)。在真空中除去溶剂。将残渣加到1.0克(0.887毫莫尔)普瑞霉素硫酸盐和80毫升甲醇溶液中，并将反应混合物不断搅拌加热沸腾20分钟。将沉淀的硫酸钡经Celite助剂热过滤。滤液在真空中蒸发。得到的固态残渣用乙醚处理，并过滤。固体在过滤器中用丙酮和水的比例为2∶1的混合液冲洗。于是可以获取0.93克白色普瑞霉素草酸盐，回收率92.2%，Mp.186-187℃，(α)25D＝+40°。
例70.087克(0.444毫莫尔)的碳酸钡溶解在8.87毫升0.1N浓度的高氯酸溶液中，稍加热后于真空中除去水。将残渣置于10毫升甲醇中然后再加到由1.0克(0.887毫莫尔)的普瑞霉素硫酸盐和80毫升甲醇形成的悬浮液中。反应混合液不断搅拌加热沸腾20分钟。这样形成的普瑞霉素高氯盐留在溶液中而硫酸钡则沉淀。热的溶液经Celite助剂过滤，固体物质在过滤器中用丙酮和水的比例为2∶1的混合液10毫升彻底清洗。于是可获取0.94克白色普瑞霉素高氯盐，回收率为88.7%，Mp.170-171℃，(α)25D＝+20°。
例80.087克(0.444毫莫尔)的碳酸钡在稍加热的条件下溶于1毫升48%的溴化氢中。在真空中除去溶剂并用乙醚研磨残渣。将溴化钡过滤并用二氯甲烷冲洗直到除去全部溴痕。黄色的溴化钡变成浅米色。将该盐溶于10毫升甲醇中，得到的溶液加到1.0克(0.887毫莫尔)的普瑞霉素硫酸盐和80毫升甲醇的溶液中。这样得到的悬浮液不断搅拌加热沸腾20分钟。将沉淀的硫酸钡过滤并将滤液在真空中蒸发。残渣用乙醚处理并过滤。固体物质在过滤器中首先用丙酮和水的比例为2∶1的混合液10毫升冲洗，然后再用10毫升的二氯甲烷冲洗。于是可获取0.91克米色普瑞霉素溴化物，回收率87.2%。
Mp.138℃，(α)25D＝-20°。
例90.087克(0.444毫莫尔)的碳酸钡在稍加热的情况下溶于1.5毫升57%的甲醇化的碘化氢中。在真空中除去溶剂。残渣用乙醚处理并用30毫升的二氯甲烷彻底冲洗。如此所获取的黄色碘化钡溶于15毫升甲醇中，然后将溶液加到由1.0克(0.887毫莫尔)的普瑞霉素硫酸盐和80毫升甲醇形成的悬浮液中。为了将形成的普瑞霉素碘化物完全溶解于溶液中，将悬浮液不断搅拌加热沸腾20分钟。热的反应混合液并经Celite助剂过滤。滤液在真空中蒸发。残渣用乙醚处理并过滤。得到的产品在过滤器中用丙酮和水的比例为2∶1的混合液10毫升冲洗到没有碘，然后再用二氯甲烷冲洗。于是可获取0.93克黄色普瑞霉素碘化物，回收率85.7%。Mp.178℃，(α)25D＝+10°。
例10将0.087克(0.444毫莫尔)的碳酸钡悬浮在15毫升的甲醇中，然后加入0.11克(0.91毫莫尔)的苯甲酸。如此得到的悬浮液加热至沸腾，直到获得透明的溶液。将透明的无色溶液加到由1.0克(0.887毫莫尔)的普瑞霉素硫酸盐和80毫升甲醇形成的悬浮液中并将反应混合物搅拌加热沸腾20分钟。经Celite助剂过滤热溶液并将滤液在真空中蒸发到干燥。残渣用乙醚处理，过滤，并在过滤器中用丙酮和水的比例为2∶1的混合液15毫升冲洗获取的固体物质。于是可获取0.98克白色粉末形式的普瑞霉素苯甲酸盐，回收率90.6%。Mp.17-171℃，(α)25D＝+36.9°。
例110.088克(0.446毫莫尔)的碳酸钡和0.169克(0.892毫莫尔)的-水合p-甲苯磺酸在20毫升甲醇中加热沸腾直到全部物质进入溶液为止。将如此获取的无色热溶液倾注到由1.0克(0.887毫莫尔)的普瑞霉素硫酸盐和80毫升甲醇形成的悬浮液中。将反应混合液不断搅拌并加热沸腾20分钟。通过Celite助剂过滤热混合液。滤液在真空中蒸发。将残渣悬浮在丙酮和水的比例为2∶1的混合液中，过滤并用上述溶剂混合液清洗。于是可获取1.05克白色普瑞霉素的甲苯磺酸盐，回收率93.3%。盐在加热时分解，(α)25D＝-3.9°。
例120.088克(0.446毫莫尔)的碳酸钡和0.21克(2.23毫莫尔)的一氯醋酸经加热溶解在10毫升甲醇和水的比例为1∶1的混合液中。将仍然热的溶液加到由1.0克(0.887毫莫尔)的普瑞霉素硫酸盐和70毫升甲醇形成的悬浮液中。反应混合液经不断搅拌加热沸腾10分钟，沉淀的硫酸钡经Celite助剂过滤。滤液在真空中蒸发。得到的固体残渣用乙醚处理。白色的粉末固体在过滤器中用每次都用水饱和过的10毫升乙醚冲洗三次，并干燥至重量不变。于是可获取0.97克普瑞霉素-氯醋酸盐，回收率93.3%。
Mp.176℃，(α)25D＝+22.0°。
在下列实例中叙述了根据本发明的含有的普瑞霉素盐作为有效成分的特征配方的制备方法例13粉剂的制备成分 数量，克普瑞霉素盐 1.0环糊精 9.0总重 10.0
例14粉剂的制备成分 数量，克普瑞霉素盐 1.0非粘质淀粉 9.0(Amylum non mucilaginosum)总重 10.0例15粉剂的制备成分 数量，克普瑞霉素盐 1.0薰心草油 0.02(Aetherolevm lavandulae)酸性硅胶 0.10硬脂酸镁 0.10氧化锌 0.20白陶土 0.50硷式碳酸镁 1.00(Magnesium carbonicum hydroxidatum)B-环糊精 7.08总重 10.00
例16气雾剂的制备成分 数量，克普瑞霉素盐 0.20异丙基肉豆蔻酸盐 1.00(Isopropyl myristate)氟里昂11/12 5050(载气)99.80总重 100.00例17含水气雾剂的制备成分 数量，克普瑞霉素盐 0.5乙醇(体积比为62.5%)10.0水 39.5载气 50.0总重 100.0例18含水外用敷料的制备成分 数量，克普瑞霉素盐 0.1
聚乙烯吡喀烷酮 1.50乙醇(体积比为62.5%) 48.40载气 50.00总重 100.00例19凝胶的制备成分 数量，克普瑞霉素盐 0.02叶绿素 0.002薄荷醇 0.2聚己二酸 0.12三乙醇胺 0.15Tween20(非离子活性剂)0.15二异丙基己二酸脂 0.50乙醇(96%) 5.0蒸馏水加到 10.0将上述混合物装到细嘴瓶中。
例20凝胶的制备成分 数量，克普瑞霉素盐 0.20利多卡因 2.00叶绿素 0.005
薄荷醇 0.20Carbopel 940 1.20三乙醇胺 1.50Tween 20(非离子活性剂)1.50异己二酸脂 5.00乙醇(96%) 50.00蒸馏水加到 100.00将上述混合物装入细嘴瓶中。
例21软膏的制备成分 数量，克普瑞霉素盐 2.00液态石蜡 33.00白凡士林 31.0096%乙醇 20.00tween 60(非离子活性剂) 9.00羊毛脂 5.00总重 100.00将上述混合物装入细嘴瓶或坩锅中。
例22眼膏的制备成分 数量，克普瑞霉素盐 0.04
乙醇(体积比为62.5%) 0.08蒸馏水 3.16蜂蜡 300.00胆甾醇 25.00将上述混合物用无菌蓖麻油稀释到1000.0克。
例23可用水冲洗的软膏成分 数量，克普瑞霉素盐 2.0Tween 60(非离子活性剂) 5.0液态石蜡 5.0十六烷基十八烷基醇 15.0(Cetyl stearyl alcohol)白凡士林 25.0该混合物用蒸馏水稀释到100.0克。
例24可用水洗涤的软膏成分 数量，克普瑞霉素盐 0.100乙醇(体积比为62.5%) 2.000水 7.900硬脂酸烯基山梨酯 3.600(Sorboxaethene Steavate)
液态石蜡 3.600十六烷十八烷基醇 10.800白色凡士林 18.000丙基-对氧苯甲酸酯 0.054甲基-对氧苯甲酸酯 0.126乙醇(容积96%) 2.930利多卡因的氯化物 1.000将该混合物用蒸馏水稀释到100.0克。
例25眼药水的制备成分 数量，克普瑞霉素盐 0.02碳酸氢钠 18.00粘质溶剂4克甲基纤维素加上3.5克Nacl加上蒸馏水到510.00苯基-汞-硼酸盐(0.1%) 15.10上述混合物用蒸馏水稀释到1000.0克。
例26眼药油的制备成分 数量，克普瑞霉素盐 0.02乙醇(体积比为62.5%) 0.40
蒸馏水 1.58胆甾醇 25.00上述混合物用无菌蓖麻油稀释到100.0克例27阴道栓剂的制备成分 数量，克普瑞霉素盐 0.02乙醇(体积比为62.5%) 0.262明胶 1.40醋酸钠 0.26甘油 4.50该混合物用水稀释到9.5克例28可溶片剂的制备成分 数量，克普瑞霉素盐 0.4脲素或Nacl 9.6将普瑞霉素盐和填充剂溶于60%的乙醇中，蒸发该溶剂并将颗粒压成片剂。
例29抗微生物绷带的制备将普瑞霉素盐溶于乙醇中，绷带(如外伤敷料，纱布)用得到的溶液浸渍。处理过的绷带按已知方法包装和消毒。如此得到的具有抗微生物效能的消毒绷带适用于任何用途。
权利要求
1.新型普瑞霉素盐制备的工艺过程，其特征在于，用含有1-4个碳原子的脂族醇类所形成的普瑞霉素硫酸盐悬浮液与钡盐起反应。
2.根据权利要求
1中所述工艺，其特征在于，采用有机酸或无机酸与钡形成的盐作为钡盐。
3.根据权利要求
2中所述工艺，其特征在于，采用含1-16个碳原子的脂族羧酸，囟化的脂族羧酸，脂族二羧酸，芳族羧酸，取代的芳族羧酸，或芳族磺酸作为有机酸，以及采用氢的囟化物作为无机酸。
4.根据权利要求
3所述工艺，其特征在于，在原位制备钡盐。
5.根据权利要求
4所述工艺，其特征在于，在原位制备钡盐，是将碳酸钡或由含1-4个碳原子的脂族醇类所形成的碳酸钡溶液溶解在相应的有机酸或无机酸中，蒸发得到的该溶液，并在含1-4个碳原子的脂族醇类或乙醚中溶解残渣实现的。
6.根据权利要求
5中所述工艺，其特征在于，在原位制备钡盐，是将氢氧化钡饱和水溶液与由含1-4个碳原子的脂族醇类或水，或脂族醇类和水形成的相应的有机或无机酸的溶液起反应，然后过滤混合液实现的。
7.根据权利要求
6所述工艺，其特征在于，普瑞霉素硫酸盐与钡盐的反应是在20-80℃温度中进行的，最好是溶剂的沸点。
8.根据权利要求
7中所述工艺，其特征在于，分离所形成的普瑞霉素盐。
9.根据权利要求
10所述工艺，其特征在于，分离普瑞霉素盐是由滤除硫酸钡，在真空中蒸发滤液，并用一溶剂(比较合适的溶剂是丙酮与水的体积比为2∶1的混合液或乙醚，或丙酮与水的体积比为2∶1的混合液和乙醚)处理残渣实现的。
10.制备具有抗菌作用的药物制剂的工艺，其特征在于，将有机酸或无机酸所形成的普瑞霉素盐(由硫酸形成的盐除外)和可选择的另外的抗微生物成分作为活性成分，与一适当的惰性药物载体，填充剂或辅助剂，或惰性药物载体，填充剂和辅助剂相混合。
11.根据权利要求
10所述制剂，其特征在于，药物制剂是以粉剂，气雾剂凝胶，胶胨，软膏，眼药水或其它局部适用的药物制剂的形式。
12.根据权利要求
10所述制剂，其特征在于，药物制剂是以注射制剂的形式，特别是如悬浮液或注射液;或者以粉剂安瓿-溶剂安瓿的形式。
13.根据权利要求
10所述制剂，其特征在于，药物制剂是以抗微生物绷带或外用包扎物的形式。
14.根据权利要求
10所述制剂，其特征在于，药物制剂是以可溶片剂的形式。
15.具体参考说明书中有关的实例作为要点所公开的工艺过程。
专利摘要
本发明涉及的是由有机酸(比较合适的是C
文档编号A61K31/365GK85105864SQ85105864
公开日1987年1月28日 申请日期1985年8月2日
发明者吉尤拉·迪卡尼, 朱迪特·弗朗克 申请人:奇诺英药物化学工厂有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan