抗肿瘤药的制作方法

专利名称:抗肿瘤药的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型抗肿瘤药，更详细地说是关于一种至少含有蘑菇多糖、替加氟、吉麦他特以及奥斯他特的抗肿瘤药。作为抗肿瘤的药物，在多个制剂当中包含这4种成分，例如如上那样的各个的多个制剂，可以以分开给药的形式配合起来的物质也包含在这种抗肿瘤药中。另外，本发明的形式之一至少包括将替加氟、吉麦他特以及奥斯他特，与作为抗肿瘤药使用的蘑菇多糖以同时或分别给药进行配合。
本发明与以前使用的蘑菇多糖和替加氟、或者替加氟和尿嘧啶的组合(合并用药)形成的抗肿瘤药相比，能够显著地改善抗肿瘤效果(有效率以及延长寿命效果)。
背景技术：
蘑菇多糖(lentinan)作为抗肿瘤药一直被广泛应用着，但特别是与具有抗肿瘤效果的替加氟(tegafur)合并用药，可以改善抗肿瘤效果(有效率以及延长寿命效果)。
已知蘑菇多糖是一种从香菇(Lentinus edodes)的子囊中提取(水提、醇沉等)、精制得到的安全性优异的具有抗肿瘤活性的多糖体。
另外，替加氟自身也是已知的具有抗肿瘤活性的抗肿瘤药(化学药物)。可是这个化合物存在安全性(毒性)方面的问题，通过与尿嘧啶合并用药其毒性稍有改善，但抗肿瘤效果、特别是有效率的提高却并不理想，因此希望开发出能够提高其有效率的药物。
通过往替加氟中添加吉麦他特以及奥斯他特，与替加氟相比副作用降低，肿瘤内5FU浓度相对地上升，能够提高有效率。在基础动物实验中，蘑菇多糖与合并用药具有协同的抗肿瘤效果的化学药物具有相抗作用(相性)。对于相抗作用强的5FU，增加投药量时与蘑菇多糖的协同抗肿瘤效果降低。
蘑菇多糖通过增强宿主机体免疫功能而间接地发挥抗肿瘤作用，因此为了使肿瘤细胞内5FU浓度上升而添加的药物，是否会抑制蘑菇多糖的作用机制尚不明确。
在这种情况下，希望能够开发出一种合并用药的药物，它的作用是能够体现蘑菇多糖的抗肿瘤效果，且不抑制宿主机体免疫功能，并充分发挥蘑菇多糖的延长寿命效果。
发明要解决的问题本发明的目的在于开发一种药物，其特点是通过将蘑菇多糖和替加氟组合(并用)的抗肿瘤药物，可以提高抗肿瘤效果，特别是提高有效率和延长寿命的效果。
解决问题的方法本发明者们为了解决上述问题，对具有能够体现蘑菇多糖的抗肿瘤效果，且不抑制宿主机体免疫功能，并充分发挥蘑菇多糖的延长寿命效果的合并用药物进行深入研究的结果，发现通过在蘑菇多糖以及替加氟的基础上，再合并使用吉麦他特以及奥斯他特，具有1)通过肿瘤细胞中5FU浓度上升，引起更强的肿瘤细胞破坏、抑制作用，肿瘤抗原被宿主免疫系统更高效率地应答；2)蘑菇多糖通过作用于巨噬细胞，提高细胞因子感受性，高效率地活化肿瘤抗原特异的CD4、CD8淋巴球细胞，诱导效应细胞，产生更强的抗肿瘤效果；3)强烈的肿瘤抗原特异性免疫应答不仅仅对有效率有贡献，而且长期性地诱导记忆细胞，因此对延长寿命也有贡献。
基于以上各种的发现，完成了本发明。
对于本发明的药剂中合并使用的药物成分的作用，认为吉麦他特具有增强抗肿瘤效果的作用；奥斯他特具有降低替加氟的消化道毒性的作用。
即，本发明包含着下述的发明。
1.一种抗肿瘤药，其特征是至少含有蘑菇多糖、替加氟、吉麦他特以及奥斯他特4种成分。
2.一种抗肿瘤药，是含有蘑菇多糖的抗肿瘤药，其特征是至少与替加氟、吉麦他特以及奥斯他特组合使用。
作为本发明的抗肿瘤的药物，可以将上述4种成分全部以各自分开的制剂形式，并且在给药时以同时或分别的方式组合使用。另外，也可以将4成分之中的多个成分包含在同一个制剂当中，以制剂单位分别给药。这样的使用形式其特征是至少包含上述4种成分，此形式包含在本发明的抗肿瘤药中。
因此本发明中使用的至少包含4种成分的多个制剂没有必要固定在一个特定的包装容器内，可以分别独立存在，只要以能够取得抗肿瘤效果的目的进行合并使用均属于本发明的抗肿瘤药物范畴。
作为本发明的一个独特的形式，其特点是将蘑菇多糖、替加氟、吉麦他特以及奥斯他特组合的抗肿瘤药。
另外，对于本发明的抗肿瘤药物，包含上述4成分并适当地进行组合是其要点，但为了得到抗肿瘤效果，在不防害本发明的效果的前提下，也可以组合使用其它的有效成分(同类的药效成分[抗肿瘤成分]或其它的药效成分，其目的是提高药效、降低副作用的成分等)，或者将其它的有效成分包含到在本发明使用的制剂当中来一起使用，对于制剂的制备可以根据需要选择使用适宜的添加成分。
在本发明中，优选蘑菇多糖以非口服的制剂(注射剂)的形式给药，而替加氟、吉麦他特以及奥斯他特包含在同一个制剂中，优选以粉末形式装入胶囊中制成的胶囊剂(口服制剂)与上述蘑菇多糖以分开的形式一起组合给药，能够得到更好的抗肿瘤效果。
发明的优选实施方案以下说明本发明的实施形式。
本发明的抗肿瘤药，至少包含上述4种成分，对于此多种成分在给药时既可以同时给药也可以分开给药，可以将1种以上的成分混合起来制成同一个制剂、也可以是以其它的途径组合给药的制剂形式，对于哺乳动物、特别是人的肿瘤具有改善、预防、治疗、防止肿瘤增殖等抑制多种肿瘤的作用。只要能够达到上述的各种效果也可以再添加其他的药效成分进行组合使用，也可以在制备制剂时根据需要添加必要的成分。
蘑菇多糖是从香菇(Lentinus edodes)的子囊中提取(水提、醇沉等)、精制得到的抗肿瘤多糖体，具有以β-(1→3)键结合的主链和β-(1→6)键支链结合的基本构造(优选具有5个葡萄糖残基直链和2个β-(1→6)支链形成的结构)的高分子葡聚糖(参考特公昭49-484号、特公昭48-6767号、特公昭47-37002号等)。蘑菇多糖的制剂类型没有特别地限制，但优选非口服制剂，特别是以注射剂类型来使用。蘑菇多糖作为抗肿瘤药是已知的，根据已有的已知技术可以容易地制备出其制剂，但使用从市场上购买(味之素株式会社制造的“蘑菇多糖”(注射剂)等)的成品更方便。
替加氟(tegafur)用下述通式(1)来表示，其化学名为5-氟-1-(2-四氢呋喃基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(5-fluoro-1-(2-tetrahydrofuryl)-2，4(1H，3H)-pyrimidinedione)。在本发明中也包括以盐的形式(盐酸盐等)的化合物。替加氟可以根据已知的方法来制备。
吉麦他特(gimestat，化合物名gimreracil)用下述通式(2)来表示，其化学名为5-氯-2，4-二羟基吡啶(5-chloro-2，4-dihydroxypyridine)，也包括它的羟基上的至少一个氢原子被金属原子取代后(被钠、钾原子等取代。)的化合物。
上述化合物可以根据已知技术进行制备，但购买从大鹏药品工业株式会社制造的“吉麦他特”来使用更方便。
奥斯他特(otastat)用下述通式(3)来表示的化合物，R表示氢原子、或金属原子(钠原子、钾原子、钙原子等)。特别优选使用R是钾原子的奥斯他特钾(otastat potassium；化合物名osteracilpotassium“尿囊黄酸钾”，其化学名为一钾1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-1，3，5-三嗪-6-羧酸酯(monopotassium1，2，3，4-tetrahydro-2，4-dioxo-1，3，5-triazine-6-carboxylate)。
上述化合物可以根据已知方法容易地制备，但购买从大鹏药品工业株式会社制造的“奥斯他特钾”来使用更方便。
使用本发明的抗肿瘤药时，对于蘑菇多糖以及替加氟来说，已知其以前均各自作为抗肿瘤药，可以按照它们各自以前已知的使用方法来使用。特别是因为蘑菇多糖和替加氟需要组合起来使用，所以可以利用以前的方法。在本发明中使用的合并用药成分，特别是通过并用奥斯他特可以改善替加氟的毒性，因此能够相对地提高替加氟的使用量。
例如，根据患者的症状等情况，蘑菇多糖(注射剂)每日用量优选为0.1～1000mg左右，更优选为0.5～500mg左右，最优选为1～100mg左右。给予患者替加氟(口服制剂)时，每日用量优选1mg～1g左右，更优选40～400mg左右，最优选80～150mg左右。
合并使用吉麦他特以及奥斯他特钾时，以口服制剂使用，优选与替加氟一起进行混合制成同一个制剂(口服制剂、胶囊)来使用。
吉麦他特以及奥斯他特钾的用量，例如，以替加氟10mg计算，，优选0.5～10mg左右的吉麦他特以及1～100mg左右的奥斯他特钾，更优选1～9mg左右的吉麦他特以及5～50mg左右的奥斯他特钾，最优选2～8mg左右吉麦他特以及10～40mg左右的奥斯他特钾。奥斯他特以钾盐以外的形式使用时，用量参考上述奥斯他特钾的用量即可容易地进行折算。
可以将在本发明中使用的上述4种必须有效成分分别给予患者进行肿瘤治疗，但也可以将含有或者配合上述4种药物成分以外的、能够发挥抗肿瘤效果的药剂成分作为药物来使用，此时只要不影响抗肿瘤效果的发挥均包含在本发明之中。另外，可以将蘑菇多糖同上述3种成分配合起来使用，此时再加上这3种成分以外的成分配合使用，如果能够发挥同样的抗肿瘤效果也包括在本发明中。
如前所述，优选的制剂类型是蘑菇多糖为注射剂，其它的3种成分制成口服制剂，可以以2种不同的制剂给药，但其它的制剂类型也能够使用。
制剂的制备，也可以包含在药理学上被容许的各种制剂用物质(作为辅料)。制剂用物质可以根据制剂的剂型适当选择，可以举出例如赋形剂、稀释剂、添加剂、崩解剂、结合剂、包衣剂、润滑剂、助流剂、滑润剂、调味剂、甜味剂、助溶剂等。作为制剂用物质具体的例子，可以举出碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露醇以及其他的糖类、滑石粉、牛奶蛋白、明胶、淀粉、微晶纤维素以及它的衍生物、动物及植物油、聚乙二醇、以及溶剂、例如无菌水以及一元或多级醇，如甘油。
本发明使用的有效成分不必包含在同一个制剂之中，各个成分或多个成分可以包含在一个或多个适当的制剂之中，此时，可以制备成已知的或将来被开发出的各种各样的药物制剂的形式，例如口服给药、腹腔内给药、透皮给药、吸入给药等各种给药形式。可以采用已知的或将来被开发出的方法将在本发明中使用的药物成分制备成上述种种的制剂形式。
作为这些各种药物制剂类型，可以举出例如适当的固体或液体制剂，如颗粒、粉剂、包衣片、片剂、(微型)胶囊、栓剂、糖浆、液体、混悬剂、乳浊剂、滴剂、注射用溶液、缓释制剂等。
在以上例示出的制剂类型的本发明的药物中，为了发挥抗肿瘤的药效，至少应含有有效剂量的上述成分。
实施例以下例举实施例详细地说明本发明。
(实施例1)将2×106个S908D2细胞移植到B10D2小鼠(♀6周龄，由三协实验室服务部购入)背部皮肤内，14日后根据体重/肿瘤直径的比例进行分组，肿瘤移植第17、19、21日后，以10mg/kg替加氟(大鹏药品工业)、2.909mg/kg吉麦他特(大鹏药品工业)以及9.751mg/kg奥斯他特钾(大鹏药品工业)的剂量将上述三种药物混悬在0.5％(W/V)的羟丙甲纤维素(HPMC)(信越化学工业)水溶液中，经口插管灌胃给药。肿瘤移植后，第24、25、26、27、28日以5mg/kg或2.5mg/kg的剂量腹腔内给予蘑菇多糖(味之素)。由肿瘤移植第17日测定肿瘤体积(肿瘤长径(mm)×[肿瘤短径(mm)]2÷2)和体重。
分组如下所示。 (每组N＝6)1)对照组2)替加氟、吉麦他特、奥斯他特钾 p.o.给药 3次/周3)蘑菇多糖 5mg/kg i.p.给药 5次/周4)替加氟、吉麦他特、奥斯他特钾 p.o.给药 3次/周+蘑菇多糖 5mg/kg i.p.给药 5次/周5)蘑菇多糖 2.5mg/kg i.p.给药 5次/周6)替加氟、吉麦他特、奥斯他特钾 p.o.给药 3次/周+蘑菇多糖 2.5mg/kg i.p.给药 5次/周试验结果显示在
图1～6。未处理的对照组(control)(图1)、单独给予替加氟、吉麦他特、奥斯他特钾组(图2)、以及单独给予蘑菇多糖组(图3及图5)中，未见到肿瘤完全消退的固体；但替加氟、吉麦他特及奥斯他特钾，同蘑菇多糖的合并用药组(图4及图6)中，6只中有4只可以观察到肿瘤的完全消退。
在给予替加氟、吉麦他特及奥斯他特钾时，尚达不到使肿瘤消退的程度，但能够显示出强烈地引起肿瘤破坏和抗原递呈于免疫系统，然后通过给予蘑菇多糖，可以将肿瘤消退所必须的免疫效应器细胞高效地诱导到肿瘤局部。
发明的效果依据本发明，在蘑菇多糖及替加氟之外，再合并使用吉麦他特及奥斯他特，不会抑制蘑菇多糖的抗肿瘤效果表达所需要的宿主机体防御机能，可以更高地发挥出蘑菇多糖的延长寿命效果，其结果抗肿瘤效果提高、特别是在提高有效率的基础上能够显著地改善延长寿命效果。因此，可以提供一种显著地改善抗肿瘤效果的抗肿瘤药物。
附图的简单说明[图1]图1表示实施例1中对照组的结果。
图2表示实施例1中替加氟、吉麦他特、奥斯他特钾给药组的结果。
图3表示实施例1中蘑菇多糖5mg/kg给药组的结果。
图4表示实施例1中替加氟、吉麦他特、奥斯他特钾+蘑菇多糖5mg/kg给药组的结果。
图5表示实施例1中蘑菇多糖2.5mg/kg给药组的结果。
图6表示实施例1中替加氟、吉麦他特、奥斯他特钾+蘑菇多糖2.5mg/kg给药组的结果。
在上述图1～6中，纵坐标表示肿瘤体积(mm3)；横坐标表示移植后的天数(d)。
权利要求
1.一种抗肿瘤药，其特征是至少含有蘑菇多糖、替加氟、吉麦他特以及奥斯他特。
2.权利要求
第1项记载的抗肿瘤药，是以蘑菇多糖、替加氟、吉麦他特以及奥斯他特组合的形式。
3.权利要求
第1或2项记载的抗肿瘤药，蘑菇多糖采用非口服制剂的形式，替加氟、吉麦他特以及奥斯他特采用口服制剂的形式。
4.权利要求
第1或2项记载的抗肿瘤药，奥斯他特是奥斯他特钾盐。
5.权利要求
第3项记载的抗肿瘤药，替加氟、吉麦他特以及奥斯他特包含在一个制剂中。
6.权利要求
第3项记载的药物，蘑菇多糖的制剂和替加氟、吉麦他特以及奥斯他特的制剂采用组合的形式。
7.一种抗肿瘤药，其特征是含有蘑菇多糖的抗肿瘤药与替加氟、吉麦他特以及奥斯他特组合使用。
8.权利要求
第7项记载的抗肿瘤药，蘑菇多糖以非口服制剂，替加氟、吉麦他特以及奥斯他特以口服制剂的形式存在。
9.权利要求
第7或8项记载的抗肿瘤药，蘑菇多糖的制剂与替加氟、吉麦他特以及奥斯他特的制剂以分开的形式给药。
10.权利要求
第9项记载的抗肿瘤药，替加氟、吉麦他特以及奥斯他特包含在一个制剂中。
专利摘要
提供一种对于合并使用蘑菇多糖和替加氟的抗肿瘤药时能够更加改善其抗肿瘤效果(有效率及延长寿命效果)的药物。通过再合并使用吉麦他特及奥斯他特，特别是奥斯他特钾，能够显著地改善其抗肿瘤效果、特别是它的有效率和延长寿命效果。
文档编号A61K31/715GKCN1200716SQ02106561
公开日2005年5月11日 申请日期2002年2月28日
发明者须贺泰世, 高月文彦 申请人:味之素株式会社导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan