专利名称：含有可生物降解断裂的亲油侧基的聚合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可生物降解的聚合物，尤其是能进行生物降解形成水溶性聚合物的亲油性聚合物。
可生物降解的聚合物长期来被用于医药领域，例如提供生物降解植入物质及延缓释放药物释放体系。为克服由长寿命隔离包装材料、家用制品、洗涤剂等等造成的污染问题人们对这类聚合物感到极大兴趣。
人们也需要通过化学或生物方法能完全或部分破裂成确实无毒并能很容易地消除的产品的聚合物。
一般说来，生物降解通常包括聚合物中的特殊化学键，特别是酯、尿烷或酰胺基团的酶水解，换句话说这些基团在无酶情况下是稳定的;所述水解可另外通过在酸或碱存在下进行。因此，对于包装材料来说，脂族聚酯，例如聚己酸内酯、聚己二酸亚乙基酯和聚乙醇酸是选择材料，虽然聚对苯二甲酸乙二醇酯耐生物降解，但是极广泛用于纺织和纤维中。
在医药领域中，再吸收聚合物对缝合和伤口闭合、在骨髓炎和其它骨损伤的处理中的再吸收释放物、组织固定和网状棉塞、吻合以及药物释放系统和诊断来说是有意义的。在这些领域中，在T.H.Barrows，Clinicol Materials I(1986)，233-257页中建议了聚乳酸、聚乙醇酸、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)、聚二噁烷酮、聚(乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)、聚(碳酸亚乙酯)、聚亚氨基碳酸酯、聚羟基丁酸酯、聚(氨基酸)、聚(酯-酰胺)、聚(原酸酯)及聚(酐)，以及如聚糖之类的天然产物。特别是US-A-4180646叙述具有广泛应用的新颖聚(原酸酯)。
在我们尚待批准的国际专利申请No.WO 92/04392中(该专利的内容作参考被引证并入本说明书中)，我们叙述了各种聚合物，其特征在于该类聚合物含有任意取代的式(Ⅰ)的亚甲基二酯单元
,其中R1和R2各自代表氢原子或与碳连接的一价有机基或R1和R2一起形成连接碳的二价有机基。所述单元可被通常的酯酶特别迅速地降解，但在无酶情况下是稳定的。这些单元不仅可以象在简单羧酸酯中那样与连接碳的有机基相连接，而且也可以象在碳酸酯中那样与-O-原子相连接。
上述式(Ⅰ)的单元一般作为重复单元，或聚合物链段间的连接单元存在于聚合物的主链中，或于聚合物链间的交联基团中存在。在后一种情况下，例如人们可以通过使用含有式(Ⅰ)的单元的交联基团进行交联将水溶性长链天然或合成非生物降解或很慢生物降解物质，例如蛋白质，如明胶或清蛋白，聚糖或低聚糖，或短链聚丙烯酰胺转变成非水溶性的，但可生物降解的形式;这样就可以通过降低相对昂贵的式(Ⅰ)单元的相对含量来降低产品的成本(与在聚合物主链中含有式(Ⅰ)的单元的聚合物相比较)。
正如在上述专利申请号WO 92/04392中所述，该交联聚合物具有各种各样应用，但它的结构对聚合物的可加工性必然给予某些限制。由于其交联特性，这类聚合物一般不溶于有机溶剂及水溶剂中，并且不具有热塑性性质。因此，对这类聚合物就不可能使用一般技术如溶剂铸塑或熔融加工。
本发明是基于我们的如下发现有可能制备基本上非交联的(如线型)含有连接有式(Ⅰ)的亚甲基二酯单元的可生物降解亲油侧链的聚合物，该聚合物综合了基本上是非水溶性(或大大降低水溶性)同时又是热塑性的及溶于各种有机溶剂并可经生物降解产生水溶性(和因此迅速分散和/或可消除的)降解产物，特别通过亲油侧链的生物降解断裂产生水溶性聚合物的优点。
在EP-A-0130935中，叙述了式为
的可生物降解酯化的多肽(其中Ra和Rb是烷基或氢原子、Rc是任意被取代的脂族或芳族基，或Rb是氢原子或烷基且Ra和Rc一起形成一个二价基团，例如二亚甲基、亚乙烯基或亚苯基，y是1或2，x是使聚合物的分子量至少为5000)及其与其它聚氨基酸的共聚物作为药物延缓释放载体，这种药可与聚合物混合或由聚合物包封。据说该聚合物的降解过程中的第一步是侧链亚甲基二酯基团断裂产生含下式单元的聚合物。
据说该聚合物然后将进一步由钛酶降解成组分氨基酸，而该氨基酸组分会被接受该结合形式的聚合物/药物给药的接受体所吸收。这种降解方式可能与本发明的聚合物的降解方式相反，在本发明中由载有亲油亚甲基二酯侧链的生物降解产生的聚合物是特别易溶于水的，所以可分散和/或消除而无需进一步降解。
在EP-A-0130935中所述聚合物的潜在缺点是由多酞所赋予的高含量氢键，使其具有相当高的熔点，因此没有过度降解发生，它就不可能熔融加工。此外，酞的结构物当在体内使用时能引起过敏反应。
据根本发明的一方面，我们提供了低或无水溶性的可生物降解非交联聚合物，该聚合物包含带有侧链的非多酞聚合物主链，至少有一定比例的所述侧链含有通过如上所述的式(Ⅰ)的亚甲基二酯单元与聚合物主链相连接的亲油残基，因此，所述亲油残基可进行生降解断裂产生水溶性聚合物。
如上所述，式(Ⅰ)的亚甲基二酯单元的各酯基团可以是羧酸酯基团或是碳酸酯基团。因此，本发明的聚合物可用含有式(Ⅱ)的单元来表示
其中A代表非多酞聚合物主链的重复单元;L代表任意连接基团(即レ是零或1);m和n可相同或不同，分别为零或1;R1和R2如上所定义的，R3代表亲油有机基团。
含有式(Ⅱ)单元的聚合物中，亚甲基二酯基团的生物降解一般由酶水解使-O-C(R1R2)-O-基与相邻羰基连接的键断裂而发生，通常产生式为R1-CO-R2的醛或酮。其它降解产物的性质随着每个m和n是零或1而变化，因此，如果m为零，通常形成含有式(Ⅲ)
单元的含羧基的水溶性聚合物(其中A，L和レ如上所定义的)，而如果m是1时，假设形成的碳酸基团一般消去二氧化碳产生含有式(Ⅳ)单元的含羟基的水溶性聚合物(其中A，L和l如上所定义的)，
而类似产物R3-COOH和R3-OH的形成取决于是否n是零还是1。
影响含有式(Ⅲ)或式(Ⅳ)单元的聚合物降解产物的水溶性因素包括重复单元A和可能存在的任何共聚单体单元的本性、任何连接基团L的长度和聚合物的整个链长，一般说可生物降解聚合物的分子量不宜超过大约2，000，000。例如含有低分子量的聚合物可能在需要高水平生物降解度方面的应用是有利的。因此，例如，对体内使用所设计的聚合物系统，即药物释放系统或非肠道使用的诊断助剂，最好其分子量不超过大约40000。
在本发明的聚合物中的重复单元A和共聚单体单元最好比较短，例如含有10个以内，例如1-6个碳原子。碳原子之间可择有一个或多个由选自氧、氮和硫的杂原子和/或由一个或多个包括所述杂原子的取代基(例如在氧代、羟基和氨基中的)所取代。若重复单元A和/或任何共聚单体元中含有亲水基团，这些单元的大小不应受到限制，因此可选单元包括聚氧乙烯(例如如在甲基丙烯酸聚氧乙烯酯中)。
连接基团L最好是短的长度，包括例如C1-3亚烷基如亚甲基、亚乙基或亚丙基，而这些基团可以由如氧代、羰基、氧代羰基、亚氨基或亚氨基-羰基作为端基和/或插入基团。连接基团中如有极性基如氧原子或亚氨基，则该连接基团可以较长，例如含有最多10个碳原子而不过分抑制水溶性。因此，适宜的聚合物降解产物包括例如聚乙烯醇、聚丙烯酸。聚甲基丙烯酸、聚丙烯酸羟烷基酯和聚甲基丙烯酸羟烷基酯，例如聚丙烯酸2-羟乙基酯、聚糖、聚酯、聚醚如聚氧化乙烯和聚氧化丙烯、聚丙烯酰胺和聚甲基丙烯酰胺，如聚(N-羟烷基丙烯酰胺)和聚(N-羟烷基甲基丙烯酰胺)(例如聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺)、聚酰胺、聚尿烷和环氧聚合物。
一般说，本发明可生物降解聚合物的聚合物降解产物(借助于它的水溶性)不需要本身是可生物降解的;因此，他们可以是如聚烯烃。因此本发明包括含有式(Ⅱ)的单元的聚合物，式中A是聚烯烃的重复单元(例如乙烯或丙烯)。与制备例如在EP-A-0130935中所述的这些聚合物需要更复杂多酞合成技术相反，需要指出的是本发明的这类聚合物可通过自由基聚合技术比较方便经济地制备。
在本发明可生物降解聚合物中，重复单元至少一部分应有下式的侧链单元
(正如式(Ⅱ)所定义的)与聚合物链连接;需指出的是取代的精确量可随例如所用共聚或部分酯化技术的不同而变化(详细叙述在下文)，来改进所需的可生物降解聚合物和降解聚合物产物两者的溶解度参数。
在上式侧链单元中的R1和R2(当不是氢时)和R3可各自是(例如)连接碳的烃基或杂环基，例如含有1-20个碳原子，如脂族基，例如烷基或链烯基(最好最多有10个碳原子的)、环烷基(优选含有最多10个碳原子以下)、芳基脂族基，例如芳烷基(优选含有最多20个碳原子)、芳基(优选含有最多20个碳原子)或含有最多20个碳原子个碳原子和1个或多个选自O、S和N的杂原子的杂环基。此类烃基或杂环基可带有一个或多个官能基，例如卤原子或式为-NR4R5、-CONR4R5、-OR6、-SR6和-COOR7的基团，其中R4和R5可以相同或不同是氢原子、酰基、或如R1和R2所定义的烃基;R6是氢原子或酰基或如R1或R2所定义的基团且R7是氢原子或如R1或R2所定义的基团。若R1和R2代表二价基团，这些基团可以是例如亚烷基、亚链烯基、亚烷基、亚链烯基(alkenylene)(优选含有最多10个碳原子)，并可有一个或多个上述的官能基。例如，R3基团的碳链可以由杂原子如O、N或S所中断和/或所终端。
存在的脂族基例如如R1、R2或R3可以是直链的或支链的、饱和的或不饱和的，包括例如烷基和链烯基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、癸基或烯丙基。芳脂族基包括(单碳环芳基)-烷基，例如苄基。芳族基包括单-或双环芳族基，例如苯基，甲苯基或萘基。杂环基包括5-或6-节杂环基，优选含有一个杂原子的杂环基，例如呋喃基、噻吩基或吡啶基。卤原子取代基可以是如氯、溴或碘。
R1、R2和R3的性质和大小会影响到含有式(Ⅱ)单元的聚合物所获得的亲油性和对水不溶性的水平及侧链生物降解断裂的速度。因此，大的和/或庞大基团将通过立体位阻倾向减低生物降解的速度，同时提高聚合物的亲油性。在一类有用的侧链中，R1和R2分别选自氢原子和C1-4烷基，例如甲基，R3代表低级烷基，例如优选含有1-20个碳原子的烷基，所述侧链综合了相当程度的亲油性和生物降解性。
需要指出的是本发明聚合物的主链和侧链两者应该进行选择，以致于它的降解产物是生物可接受的，特别是无毒的。在倾向用于医药目的的聚合物情况下，降解产物也应该是生理学上可接受的;因此，R1、R2、R3、A和任何连接基团L应该使化合物R1-CO-R2、含有式(Ⅲ)或(Ⅳ)单元的聚合物和式为R3-COOH或R3-OH的产物都是生理学上可接受的，并能容易地分散和消除，优选都是水溶性的。由任何碳酸酯基团断裂而释放的二氧化碳通常是生理学上可接受的;在本发明聚合物的一些应用中，它的产生可能是功能上所需的。
本发明的聚合物可用任何一般方法，例如通过(A)将预形成的水溶性聚合物与用来引入所需亲油的亚甲基二酯侧链的反应试剂反应，或(B)带有所需亲油亚甲基二酯侧链的官能单体的聚合来制备。
方法(A)可通过如含有侧基醇羟基的聚合物(例如聚乙烯醇、聚丙烯酸羟烷基酯或聚糖)与式(Ⅴ)的化合物反应来实现，(其中R1，R2，R3和n是如上所定义的，x代表离去基团，例如卤原子，如氟、氯、溴或碘)。式(Ⅴ)试剂可通过例如Folkmann和Lund，Synthesis 1990，1159，所述的来制备。能产生含式(Ⅱ)单元(式中，m＝1)的聚合物的这类反应通常在有弱亲核碱例如吡啶存在下，在溶液中进行的，例如在如四氢呋喃溶剂中进行。催化量的叔胺，例如4-二甲基氨基吡啶也可被应用。反应形成所需亲油亚甲基二酯基团的聚合物羟基的数目可通过适当选择影响亲油聚合物的最终亲水-亲油平衡的因素，例如试剂的量、反应时间和温度来控制。产物可通过标准技术，例如溶剂提取和/或溶解/再沉淀进行纯化。
此外，方法(A)可通过含有侧基羧基的聚合物(例如聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸)与式(Ⅵ)的化合物X-CR1R2-O-CO-(O)n-R3(其中R1，R2，R3，x和n为如上所定义的)的反应来完成。
能产生含有式(Ⅱ)(m＝0)的单元的聚合物的此类反应，通常在有强碱，例如碱金属的醇盐，例如叔丁氧基钾存在下，在溶液中，例如在N，N-二甲基甲酰胺之类溶剂中进行。也可应用催化量的冠醚，例如18-冠醚-6。再之，聚合物产物的亲水-亲油平衡能通过确定进行反应的羧基的数目的反应参数的适当选择进行控制，产物可用一般技术进行提纯。
式(Ⅵ)的试剂可通过例如在催化剂，例如氯化锌或吡啶存在下，使式为R1-CO-R2的醛或酮与式为R3-(O)n-CO-X的卤化甲酸酯或酰卤进行反应而制备。
方法(A)也可以通过例如带有官能基(如环氧基)的聚合物与含有所需亲油亚甲基二酯基团并具有与所述官能基反应的端基的试剂反应而完成;可与环氧基反应的端基包括氨基、羟基和羧基。与此相类似，后者基团可存在在起始聚合物中，试剂可含有终端环氧基。
方法(A)中所用聚合物原料的分子量一般优选不大于大约2000000。
方法(B)可使用能聚合或共聚合形成非交联聚合物，并具有一个或多个取代基的任何单体来实现，所述取代基不参予聚合，可以是在聚合之前衍生的以引入所需亲油亚甲基二酯基团。自由基、缩合和离子聚合技术都可应用。
实现自由基聚合可例如使用含羧基单体，例如由丙烯酸或甲基丙烯酸与式(Ⅵ)的化合物反应而得的单体，或使用含羟基单体，例如由2-羟基乙基丙烯酸酯或N-(2羟基丙基)甲基丙烯酰胺与式(Ⅴ)的化合物反应制得的单体。此外，含羟基单体可与式(Ⅶ)化合物反应，
(其中R1、R2和X如上所定义的)，生成的产物与适当的羧酸R3-COOH盐反应。
自由基聚合也可使用式(Ⅷ)
(其中n、R1、R2和R3如上所定义)的碳酸乙烯酯实现。所述单体(例如，其n＝0)可由氯甲酸乙烯酯与醛或酮(R1R2C＝0)在催化量的如吡啶或路易士酸存在下进行反应生成任意取代的式(Ⅸ)的氯甲基乙烯基碳酸酯，
(其中R1和R2如上所定义的)，随后最好在催化量的适当冠醚存在下与例如适当的羧酸R3-COOH盐进行反应而制得。需指出的是化合物(Ⅷ)可以在形式上被称作由式(Ⅶ)的化合物衍生的“乙烯醇”，由此衍生的聚合物应能经酶催化生物降解成聚乙烯醇。
传统的本体、溶液、乳液和悬聚合技术都可应用。聚合物产品的分子量(最好不超过大约2，000，000)可通过使用链转移剂如硫醇进行控制，由该硫醇使增长着的聚合物链能转移质子导至链终止，并形成硫自由基，它将引发新的聚合物链;因此，聚合物的分子量将受到链转移剂的类型和浓度所控制。
适当的乙烯单体，例如具有与乙烯基相连结的羰基的单体，(如在丙烯酸或甲基丙烯酸酯中的那样，例如如上所述进行制备的)，也可用离子聚合技术，其中包括阴离子和阳离子聚合技术;所述技术特别适合生产明确分子量的聚合物，特别是相当低的分子量物质。
缩聚可使用各种适宜官能化的单体来实现，该单体的例子可由下式(Ⅹ)和(Ⅺ)来表示，
(其中R1，R2，R3，m和n如上所定义，Y是活性基团，例如羧基、羟基或环氧基如2，3-环氧丙氧基，a、b和c可分别为0或小的整数，如1，2或3)。在式(Ⅺ)中，在二侧链中基团R1、R2和R3，m和n可以相同或不同。该单体可应用一般缩合反应与如适当的试剂，例如二羧酸、二醇、二胺、二酰氯、二异氰酸酯和双环氧化合物进行缩合反应产生聚合物，例如聚酯、聚酰胺、聚氨酯和环氧聚合物。聚合物产物的分子量可通过选择适当的反应时间，温度等和/或通过使用单官能链终止剂进行控制。
在合适的情况下，本发明的聚合物可用乳液聚合技术制备。例如希望制备单分散颗粒形式的聚合物时此技术有特别价值。乳液聚合生产颗粒，特别是单分散颗粒的方法在EP-A-0003905，EP-A-0091453，EP-A-0010986和EP-A-0106873中叙述。
本发明的聚合物应用在例如外科移植物如缝线，软组织修补物，海棉，膜(例如人造皮肤)或伤口敷料(例如水凝胶片)，柔韧片材和制品，如由其形成的容器，制造医药或农用化学品用可生物降解延缓释放配料和园艺辅助物，例如保水“覆盖物”片和植物容器中。所述应用和所用成型聚合物构成本发明的另一些特征。对于用作修补物来说，成型聚合物可有利地载有肝素，至少在其表面上。
正如上所讨论的，本发明聚合物的线型特性提高了其加工性能。因此由于它的热塑性，它可以用标准技术，例如注塑、挤出和薄膜吹塑来进行熔融加工。聚合物在适当的有机溶剂中的溶液可被用于如药片的涂料，薄膜流延和纤维纺丝。
在本发明的聚合物是被用作生物降解延缓释放剂时，活性物质可包含在可生物降解聚合物的壳内，例如在胶囊或在微球中，或它可在聚合期间自然掺入，以致使它能均匀分布在聚合物内，并在生物降解期间被释放。另一种方式是，活性物质可构成全部或部分的任何R1、R2或R3基团，因此，由酶催化断裂而被释放。在延缓释放配方中掺入的典型药物包括类固醇，避孕药物，抗菌剂，麻醉剂-拮抗药和抗肿瘤药物。
当本发明的聚合物具有适当短链长度时，可用作其它聚合物的增塑剂。在本发明的聚合物是生物可降解时，增塑剂的降解将因此而使被增塑聚合物要么破坏材料的完整性，要么使其易受酶的破坏。
本发明的可生物降解聚合物颗粒也可有利地被用于诊断目的。因此，X-射线的造影剂(通常是多碘芳族化合物)可形成全部或部分R3基团或-C(R1R2)-，以致使它经生物降解而被释放，并从体内安全被除去。由于肝和脾被埋藏在这些器官的网状内皮组织系统内，所述颗粒可被用于使肝和脾显象。X-射线造影剂也可通过在聚合期间掺入简单保持在聚合物内。
本发明的聚合物颗粒也可含有顺磁、超顺磁或铁磁物质，这些物质可用于磁共振成像(MRI)诊断中。因此，铁或磁性氧化铁的亚微颗粒可在聚合期间物理掺入聚合物中，得到铁磁或超顺磁颗粒。顺磁MRI造影剂原则上包含由螯合剂固定的顺磁金属离子，例如钆离子，螯合剂可防止顺磁金属，释放(和因此基本上清除它的毒性)。所述与金属离子配合的螯合剂可通过在聚合过程中被物理固定在聚合物中，或者R1、R2和R3基团可包括适宜的螯合基团。一般说来，许多所述螯合剂是多氨基多羧酸，例如二亚乙基三胺五醋酸(R.B Lauffer，Chem.Rev.87(1987)，PP.901-927)。
本发明的聚合物颗粒也可含有超声造影剂，例如重物质，如硫酸钡或碘化化合物，例如上面所涉及的X-射线造影剂，以提供超声造影介质。本发明的聚合物也可用来制备由聚合物涂料胶包的含气体多孔聚合物微颗粒和含气体微气球，两者都可用作超声造影剂。
下列实施例仅用来说明本发明。
概要甲基丙烯酸在高真空下蒸馏除去稳定剂。用甲醇进行重结晶提纯2，2′-偶氮二异丁腈(AIBN)热引发剂。
全部反应在N2气中进行。
分级排阻色谱法(SEC)泵Knauer HPLC泵64检测器Knauer差动式折射计柱系列孔径104 ，500 和100 的聚合物实验室PL凝胶柱，颗粒大小5μm，长分别为30，30和60cm溶剂THF校准聚苯乙烯标准样(聚合物实验室)流速标记器甲苯软件聚合物实验室GPC/SEC软件类型5.10Mw重均分子量Mn数均分子量Mw/Mn多分散性Mp在最大测示器感应时的分子量缩写表Tg玻璃化转变温度TBA-OH氢氧化四丁铵TBA四丁铵
AIBM2，2′-偶氮二异丁腈SO2Cl2硫酰氯EtSCl乙硫基氯DBU1，8-二氮杂双环[5，4，0]+-碳-7-烯(1，5-5)MgSO4硫酸镁THF四氢呋喃DMFN，N-二甲基甲酰胺实施例1丁基异丁烯酰氧代甲基碳酸酯向氯代甲酸氯甲酯(2.84克，22.0毫摩尔)和吡啶(1.78毫升，22.0毫摩尔)的二氯甲烷(24毫升)的溶液中，在0℃加入正丁醇(1.84克，20.0毫摩尔)。在0℃放置30分钟及在25℃放置21小时后，用氢氯酸水溶液(1摩尔，10毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(10毫升)和水(10毫升)洗涤反应混合物。干燥(MgSO4)后，在减压下除去溶剂，得到作为粗产品的中间体正丁基氯甲基碳酸酯2.66克(80%)。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ0.86(CH3-CH2，m)，1.40(CH2-CH2，m)，4.15(CH2-O，t)，5.63(CH2-Cl，s)将中间体正丁基氯甲基碳酸酯(2.5克，15.0毫摩尔)溶于二甲基甲酰胺(80毫升)中，并一起加入甲基丙烯酸钾(1.77克，15.0毫摩尔)和催化量18-冠醚-6(0.2克，7.5毫摩尔)。在25℃放置3天后，在减压下除去溶剂，加入氯仿(30毫升)和水(20毫升)，产品被抽提入氯仿中。干燥(MgSO4)后，在减压下除去溶剂，闪蒸(快速)色谱法得到1.96克(61%)丁基异丁烯酰氧代甲基碳酸酯。
1HNMR(300 MHz，CHCl3)δ0.99(CH3-CH2，t)，1.47(CH2-CH2，m)，1.72(CH2-CH2，m)，2.01(CH3，s)，4.25(CH2-O，t)，5.74(H-C＝，m)，5.89(OCH2O，s)，6.27(H-C＝.m).
13CNMR(75MHz，CDCl3)δ13.47(CH3)，17.97，18.71，30.36(CH3and CH2x2)，68.46(CH2O)，82.07(O-CH2-O)，127.46(CH2＝)，135.05(C＝)，153.89(C＝O)，165.50(C＝0).
实施例2a)由丁基异丁烯酰基氧代甲基碳酸酯制得的聚合物将单体丁基异丁烯酰基氧代甲基碳酸酯(350毫克)溶于THF(2毫升)中，加入作为自由基引发剂的AIBN(1毫克)。该溶液在50℃聚合5小时，通过在水中沉淀回收产品。分级排阻色谱法(SEC)Mw＝165000，Mn＝70000，Mw/Mn＝2.3。
b)由丁基异丁烯酰基氧代甲基碳酸酯制得的聚合物将丁基异丁烯酰基氧代甲基碳酸酯(1.0克)的DMF溶液加热到60℃，并加入AIBN(0.005克，0.03摩尔)。24小时后，冷却反应混合物，聚合物溶液逐滴加入一搅拌的过量甲醇中。过滤聚合物，并用甲醇和水洗涤，后在减压下干燥。
IR(KBr)1763(C＝0)cm-1.
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.90(t，3H，CH3)，1.00(m，2H，CH2)，1.39(m，2H，CH2)，1.70(m，2H，CH2)，1.90(m，3H，CH3)，4.20(t，2H，CH2O)，5.68(s，2H，OCH2O).
13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ13.54(CH3CH2)，18.73(CH2)，30.39(CH2)，46.26(C-CH3)，69.72(CH2O)，83.67(-OCH2O-)，153.86(C＝O)，175.80(C＝O).
差示扫描量热法(DSC)表明起始分解温度是239.9℃(没有观察到Tg)。热机械分析表明玻璃化转变温度为24.7℃。分级排阻色谱法(SEC)Mw＝60000，Mn＝29000，Mw/Mn＝2.1。
实施例3由丁基异丁烯酰基氧代甲基碳酸酯和丙烯酰胺制备的共聚物将单体丁基异丁烯酰基氧代甲基碳酸酯(250毫克)和丙烯酰胺(250毫克)溶于THF(5毫升)中，加入作为自由基引发剂的AIBN(1毫克)。溶液在60℃聚合2小时。由冷水中沉淀回收产品。
实施例4碳酸氯甲酯的一般方法向氯代甲酸氯甲酯和指定的醇的二氯甲烷(200毫升)溶液中，在0℃加入吡啶。在℃放置20分钟和在25℃放置21小时后，用氢氯酸水溶液(1M，10毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(10毫升)和水(10毫升)洗涤反应混合物。干燥(MgSO4)后在减压下除去溶剂，得到粗的碳酸氯甲酯。
表1
<p>a)甲基氯甲基碳酸酯化合物由氯代甲酸氯甲酯和甲醇制得。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ3.98(s，3H，OCH3)，5.85(s，2H，CH2Cl).
b)乙基氯甲基碳酸酯化合物由氯代甲酸氯甲酯和乙醇制得。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ1.25(t，3H，CH3)，4.25(q，2H，CH2)，5.70(s，2H，OCH2Cl).
c)癸基氯甲基碳酸酯化合物由氯代甲酸氯甲酯和癸醇制得。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ0.90-1.50(m，19H，CH3and CH2)，4.20(m，2H，CH2O)，5.75(s，2H，OCH2Cl).
d)苄基氯甲基碳酸酯化合物由氯代甲酸氯甲酯和苄醇制得。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ5.20(s，2H，PhCH2O)，5.70(s，2H，ClCH2O)，7.32(s，5H，Ph).
实施例5异丁烯酰基氧代甲基碳酸酯的一般方法将叔丁氧基钾加到甲基丙烯酸的DMF(200毫升)溶液中。把上述例4得到的氯甲基碳酸酯加到生成的悬浮液中，然后加入18-冠醚-6。在室温搅拌下将反应混合物放置24小时。过滤反应混合物，并在减压下除去溶剂。残留物溶于氯仿(30毫升)中，并用饱和的碳酸氢钠水溶液(10毫升)和水(20毫升)洗涤。干燥(MgSO4)有机相，并在减压下除去溶剂。
表2
甲基异丁烯酰基氧代甲基碳酸酯化合物由甲基氯甲基碳酸酯和甲基丙烯酸钾制得。
IR(KBr)1772(C＝O，str.)，1737(C＝O，str.)，1635(C＝C，str.)cm-11H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.91(s，3H，CH3C＝)，3.79(s，3H，CH3O)，5.64(m，1H，CH2＝)5.80(s，2H，-OCH2O-)，6.16(m，1H，CH2＝).
13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ17.95(CH3C＝)，55.13(CH3O)，82.18(-OCH2O-)，127.52(CH2＝)，135.02(C＝)，154.44(C＝O)，165.46(C＝O).
b)乙基异丁烯酰基氧代甲基碳酸酯化合物由乙基氯甲基碳酸酯与甲基丙烯酸钾制得。
IR(KBr)1772(C＝O，str.)，1736(C＝O，str.)，1635(C＝C，str.)cm-11H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.27(t，3H，CH3)，1.92(s，3H，CH3C＝)，4.23(q，2H，CH2)，5.66(m，1H，CH2＝)，5.80(s，2H，-OCH2O-)，6.20(m，1H，CH2＝).
13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ15.70CH3CH2)，19.60(CH3C＝)，65.72(CH2O)，83.05(-OCH2O-)，127.76(CH2＝)，135.40(C＝)，153.82(C＝O)，165.42(C＝O).
c)癸基异丁烯酰基氧代甲基碳酸酯化合物由癸基氯甲基碳酸酯和甲基丙烯酸钾制得。
IR(KBr)1772(C＝O，str.)，1763(C＝O，str.)，1635(C＝C，str.)cm-11H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.90(t，3H，CH3)，1.28(m，14H，CH2)，1.72(m，2H，CH2)，1.99(s，3H，CH3C＝)，4.21(t，2H，CH2O)，5.70(m，1H，CH2＝)5.86(s，3H，-OCH2O-)，6.24(m，1H，CH2＝).
13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ13.78 CH3)，17.76(CH3C＝)，22.76-31.55(CH2)，68.60(CH2O)，81.90(-OCH2O-)，127.28(CH2＝)，134.86(C＝)，153.73(C＝O)，165.33(C＝O).
d)苄基异丁烯酰基氧代甲基碳酸酯化合物由苄基氯甲基碳酸酯和甲基丙烯酸钾制得。
IR(KBr)3077(Ph)，1772(C＝O，str.)，1763(C＝O，str.)，1635(C＝C，str.)cm-11H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.96(s，3H，CH3C＝)，5.22(s，2H，CH2O)，5.70(m，1H，CH2＝)，5.87(s，3H，-OCH2O-)，6.22(m，1H，CH2＝)，7.39(s，5H，Ph).
13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ17.96(CH3C＝)，69.91(CH2O)，82.03(-OCH2O-)，127.41(CH2＝)，128.32(Ph)，134.78(C＝)，153.58(C＝O)，165.28(C＝O).
实施例6异丁烯酰基氧代甲基碳酸酯的聚合一般方法将由上述例5制得异丁烯酰基氧代甲基碳酸酯(1.0克)的DMF(8.0克)溶液加热到60℃，并加入AIBN(0.005克，0.03毫摩尔)。24小时后，冷却反应混合物，聚合物溶液逐滴加到搅拌过量甲醇(非溶剂)中。过滤聚合物，并用甲醇和水洗涤，在减压下干燥。
a)由甲基异丁烯酰氧代甲基碳酸酯制得的聚合物IR(KBr)1763(C＝O，str.)cm-11H NMR(300 MHz，CDCl3)·δ1.00(m，2H，CH2)，1.90(m，3H)，3.85(s，3H，CH3O)，5.70(s，2H，OCH2O).
13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ46.35(C-CH3)，56.55(CH3O)，83.59(-OCH2O-)，154.41(C＝O)，175.50(C＝O).
差示扫描量热法DSC表明Tg＝59.8℃，起始分解温度是242.2℃。
热机械分析表明玻璃化转变温度为59.9℃。
分级排阻色谱法(SEC)Mw＝100000，Mn＝59000，Mw/Mn＝1.7。
b)由乙基异丁烯酰氧代甲基碳酸酯制得的聚合物
IR(KBr)1763(C＝O，str.)cm-11H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.00(m，2H，CH2)1.32(t，3H，CH3)，1.90(m，3H，CH3)，4.25(m，2H，CH2O)，5.70(s，2H，OCH2O).
13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ15.77(CH3CH2)，46.35(C-CH3)，65.90(CH2O)，83.50(-OCH2O-)，153.69(C＝O)，175.80(C＝O).
差示扫描量热法(DSC)表明Tg＝35.9℃，起始分解温度是260.9℃。
热机械分析表明玻璃化转变温度为31.2℃。
分级排阻色谱法(SEC)Mw＝34000，Mn＝20000，Mw/Mn＝1.7。
c)由癸基异丁烯酰氧代甲基碳酸酯制得的聚合物IR(KBr)1763(C＝O，str.)cm-11H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.90(t，3H，CH3)，0.90(m，3H，CH2)，1.30(m，14H，CH2)，1.70(m，2H，CH2)，1.90(m，2H)，4.19(t，2H，CH2O)，5.66(s，2H，OCH2O).
13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ13.78(CH3)，22.34-31.57(CH2)，46.26(C-CH3)，68.70(CH2O)，83.67(-OCH2O-)，153.55(C＝O)，175.80(C＝O).
差示扫描量热法(DSC)表明起始分解温度是232.9℃(没有观察到Tg)。热机械分析表明玻璃化转变温度为-3.3℃。
分级排阻色谱法(SEC)Mw＝160000，Mn＝90000，Mw/Mn＝1.7。
d)由苄基异丁烯酰氧代甲基碳酸酯制得的聚合物IR(KBr)3077(Ph)，1763(C＝O，str.)cm-11H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.95(m，3H，CH3)1.90(m，2H)，5.25(s，2H，CH2O)，5.75(s，2H，OCH2O)，6.70(s，5H，Ph).
13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ46.26(-C-CH3)，68.03(-OCH2Ph)，82.02(-OCH2O-)，129.45(Ph)，153.67(C＝O)，175.80(C＝O).
差示扫描量热法(DSC)表明Tg＝31.6℃，起始分解温度是197.1℃。
热机械分析表明玻璃化转变温度为32.8℃。
分级排阻色谱法(SEC)Mw＝92000，Mn＝44000，Mw/Mn＝2.1。
实施例7自由基溶液聚合苄基异丁烯酰氧代甲基碳酸酯得到低分子量聚合物将上述例5d的苄基异丁烯酰氧代甲基碳酸酯(0.5克，2.0毫摩尔)的DMF(7.5克)溶液加热到60℃。一起加入烯丙基硫醇(0.0015克，0.02毫摩尔)和AIBN(0.0025克，0.015毫摩尔)。24小时后，冷却反应混合物，将聚合物溶液逐滴加入到搅拌过量甲醇(非溶剂)中。过滤聚合物，并用甲醇和水洗涤，在减压下干燥。分级排阻色谱法(SEC)Mw＝22000，Mn＝14000，Mw/Mn＝1.6。
实施例8自由基溶液聚合乙基异丁烯酰氧代甲基碳酸酯和甲基丙烯酸将由上述例5b得到的乙基异丁烯酰氧代甲基碳酸酯和甲基丙烯酸在DMF(8.0克)中组成的单体进料混合物加热到60℃，并加入AIBN(0.005克，0.03摩尔)。24小时后，把聚合物溶液逐滴加到搅拌过量氯仿中(非溶剂)，过滤并用更多氯仿洗涤，随后在减压下干燥。
表3
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.10(s，6H，2xCH3)，1.27(t，3H，CH3CH2)，1.90(s，4H，2xCH2)，3.52(bs，1H，OH)，4.2(m，2H，CH3CH2)，5.72(s，-OCH2O-)表4 每一个共聚物在热水和冷水中的溶解度
N.B.＊仅在溶解经历相当长时间后的完全溶解度实施例9乙基1-氯乙基碳酸酯在0℃，向氯化甲酸1-氯乙基酯(23.16克，0.162摩尔)和乙醇(7.45克，0.162摩尔)的二氯甲烷(200毫升)溶液中加入吡啶(12.82克，0.162摩尔)。在0℃放置10分钟和在25℃放置21小时后，用氢氯酸水溶液(100毫升)，饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)和水(100毫升)洗涤反应混合物。干燥(MgSO4)后，在减压下除去溶剂得到18.5克(74%)粗产品中间体乙基氯乙基碳酸酯。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ1.30(t，3H，CH3)，1.85(d，3H，CH3CH)，4.25(q，2H，CH2)，6.45(q，1H，CH).
实施例10乙基1-异丁烯酰氧代乙基碳酸酯把叔丁氧基钾(3.7克，0.033摩尔)加到甲基丙烯酸(2.84克，0.033摩尔)的DMF(100毫升)溶液中。将上述例9的乙基1-氯乙基碳酸酯(5.08克，0.033摩尔)加到生成悬浮液中，然后加入18-冠醚-6(0.61克，2.3毫摩尔)，在室温搅拌下将反应混合物放置3天。过滤反应混合物，并在减压下除去溶剂。残留物溶于氯仿(100毫升)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)和水(50毫升)洗涤。用MgSO4干燥有机相，并在减压下除去溶剂。闪蒸色谱法得到2.50克(38%)主题产物。(校准回收原料，产率为75%)。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ1.30(t，3H，CH3)，1.60(d，3H，CH3CH)，2.00(s，3H，CH3C＝)，4.20(q，2H，CH2)，5.70(m，1H，CH2＝)，6.25(q，1H，-OCH(CH3)O-)，6.90(m，1H，CH2＝).
实施例11自由基聚合乙基1-异丁烯酰氧代乙基碳酸酯将AIBN(0.033克，0.02毫摩尔)在干氮气氛下于50℃加到上述例10的乙基1-异丁烯酰氧代乙基碳酸酯(0.504克，2.49毫摩尔)干THF(8毫升)溶液中。7小时后，把反应混合物冷却到20℃，在甲醇(50毫升)中沉淀聚合物并过滤溶液。生成的聚合物溶于THF中，于甲醇(70毫升)中沉淀并过滤，得到0.138克白色粉末。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.90(m，3H，CH3)，1.25(s，3H，CH3)，1.45(s，3H，CH3)，1.87(m，2H，CH2)，4.15(bs，2H，CH2O)，6.62(bs，1H，-CHCH3).
分级排阻色谱法(SEC)Mw＝26500，Mn＝18600，Mp＝22000，Mw/Mn＝1.43。
实施例12由乙基异丁烯酰氧代甲基碳酸酯的乳液聚合制得的聚合物在上述例6b的乙基异丁烯酰氧代甲基碳酸酯(5.266克，28.00毫摩尔)加入之前，将十二烷基硫酸钠(0.056克，0.19毫摩尔)的水(20.5毫升)溶液在氮气氛中加热到60℃，用偏亚硫酸氢钾(53.4毫克，0.24毫摩尔)/过硫酸钾(4.38毫克，0.02毫摩尔)氧化还原体系引发聚合。在60℃，16小时后，加入过硫酸钾(4.38毫克，0.02毫摩尔)。在60℃于氮气氛中，让聚合再进行3小时，然后冷却至20℃。
实施例13O-乙酸基甲基-S-乙基硫代碳酸酯将在DMF(20毫升)中的O-氯甲基-S-乙基硫代碳酸酯1(carbonothioate)(4.50克，0.028摩尔)加到醋酸钾(2.74克，0.028摩尔)的THF(100毫升)溶液中。然后加入18-冠醚-6(0.22克，0.84毫摩尔)，反应混合物在室温搅拌下放置3天。过滤反应混合物并在减压下除去溶剂。用闪蒸色谱法(硅胶，氯仿)提纯残留物，得到4.23克(85%)主题产物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ1.30(t，3H，CH3CH2)，2.20(s，3H，CH3C＝O)，2.95(q，2H，CH2CH3)，5.80(s，2H，OCH2O).
实施例14乙酸基甲基氯代甲酸将SO2Cl2(2.43克，0.018摩尔)在搅拌情况下于0-5℃在15分钟内加到上述例13的O-乙酸基甲基-S-乙基硫代碳酸酯(3.15克，0.018摩尔)中，随后在室温下再搅拌45分钟。在室温及11毫米Hg柱下蒸发EtSCl得到无色液体，产率为2.44克(89%)。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ2.20(s，3H，CH3C＝O)，5.76(s，2H，OCH2O).
实施例15乙酸基甲基-2-异丁烯酰氧基乙基碳酸酯在0℃向乙酸基甲基氯甲酸酯(1.00克，0.0066摩尔)和2-羟乙基甲基丙烯酸酯(0.86克，0.0066摩尔)的二氯甲烷(30毫升)溶液中，加入吡啶(0.52克，0.0066摩尔)。在0℃放置10分钟及在25℃停留18小时后，用氢氯酸水溶液(100毫升)，饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)和水(100毫升)洗涤反应混合物。干燥(MgSO4)后，在减压下除去溶剂。闪蒸色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯(3∶2))得到1.05克(65%)主题产物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ1.95(d，3H，CH3C＝)，2.10(s，3H，CH3C＝O)，4.45(s，4H，CH2O)，5.55(m，1H，CH2＝)，5.75(s，2H，-OCH2O-)，6.05(m，1H，CH2＝).
实施例16N-(2-氯甲氧基羰基氧代丙基)甲基丙烯酰胺在0℃向N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺2(2.86克，20毫摩尔)和吡啶(1.90克，24毫摩尔)的二氯甲烷(100毫升)溶液中，加入氯甲基氯代甲酸酯(3.87克，30毫摩尔)的二氯甲烷(120毫升)溶液。反应混合物在0℃放置15分钟及在25℃放置24小时后，用水(5×25毫升)洗涤。干燥(MgSO4)后，在减压下除去溶剂。闪蒸色谱法(硅胶，氯仿)得到3.30克(70%)主题产物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ1.42(d，3H，CH3-CH-O)，2.0(m，3H，CH3C＝)，3.2-4.0(m，2H，NH-CH2-CH)，4.8-5.3(m，1H，CH3-CH-O)，5.6(d，2H，CH2＝)，5.7(s，2H，CH2Cl)，6.1-6.7(br s，1H，NH).
实施例17
a)N-(2-乙酸基甲氧基羰基氧代丙基)甲基丙烯酰胺将TBA乙酸酯(1.21克，4毫摩尔)(它是通过将等摩尔TBA-OH和乙酸的水溶液冷冻干燥而制备)的THF溶液(30毫升)在室温下加到上述例16的N-(2-氯甲氧基羰基氧代丙基)甲基丙烯酰胺(0.934克，4毫摩尔)的THF(10毫升)溶液中，随后搅拌5天，在减压下除去溶剂，残留物溶于氯仿(50毫升)中，并用水洗涤(5×10毫升)。用(MgSO4)干燥有机相并在减压下除去溶剂。闪蒸色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯(3∶4))得到0.486克(47%)主题产物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ1.4(d，3H，CH3-CH-O)，2.0(m，3H，CH3C＝)，2.2(s，3H，CH3C＝O)，3.2-4.0(m，2H，NH-CH2-CH)，4.8-5.3(m，1H，CH3-CH-O)，5.6(d，2H，CH2＝)，5.8(s，2H，OCH2O)，6.1-6.7(br s，1H，NH).
b)N-(2-乙酸基甲氧基羰基氧代丙基)甲基丙烯酰胺在0℃向N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺2(0.430克，3.0毫摩尔)和吡啶(0.285克，3.6毫摩尔)的二氯甲烷(30毫升)溶液中加入上述例14的乙酸基甲基氯代甲酸酯(0.500克，3.3毫摩尔)的二氯甲烷(6毫升)溶液。在0℃放置10分钟及在25℃放置3天后，用水(100毫升)洗涤反应混合物。干燥(MgSO4)后在减压下除去溶剂，闪蒸色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯(3∶4))得到0.40克(51%)主题化合物。
NMR数据很好符合上述(a)所得数据。
实施例18自由基聚合N-(2-乙酸基甲氧基羰基氧代丙基)甲基丙烯酰胺在50℃干氮气氛下，将AIBN(0.0138克，0.084毫摩尔)加到上述例17的N-(2-乙酸基甲氧基羰基氧代丙基)甲基丙烯酰胺(0.519克，2毫摩尔)的干THF(8毫升)溶液中，3天后在减压下除去溶剂得到0.439克白色粉末。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ0.8-1.2(m，3H，CH3)，1.2-1.4(m，3H，CH2-CH(CH3)O)，1.6-2.0(m，2H，CH2)，2.1(s，3H，CH3CO)，2.9-3.9(m，2H，NH-CH2)，4.7-5.0(m，1H，CH2CH(CH3)-O)，5.8(s，2H，O-CH2-O)，6.2-7.0(m，1H，NH).
分级排阻色谱法(SEC)Mw＝5411，Mn＝2857，Mw/Mn＝1.894。
差示扫描量热法(DSC)表明Tg＝52.91℃实施例19N-[2-(1-氯乙氧基羰基氧代)丙基]甲基丙烯酰胺在0℃向N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺2(3.15克，22毫摩尔)和吡啶(2.088克，26.4毫摩尔)的二氯甲烷(100毫升)溶液中加入1-氯乙基氯代甲酸酯(4.718克，33毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液。在0℃放置10分钟及在25℃放置5.5小时后，用水(5×40毫升)洗涤反应混合物，干燥(MgSO4)后在减压下除去溶剂得到4.84克(88%)题示产物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ1.37(d，3H，CH3-CH-O)，1.83(d，3H，CH3-CH-Cl)，1.97(m，3H，CH3C＝)，3.3-3.6(m，2H，NH-CH2-CH)，4.7-5.3(m，1H，CH2-CH(CH3)-O)，5.3(m，1H，CH2＝)，5.70(m，1H，CH2＝)，6.0-6.6(m，2H，NH+-Cl-CH-CH3).
实施例20N-[2-(1-乙酸基乙氧基羰基氧)丙基]甲基丙烯酰胺在室温下，将TBA乙酸酯(6.93克，23毫摩尔)的THF溶液(100毫升)(通过将等摩尔TBA-OH和乙酸的水溶液进行冷冻干燥制备)加到搅拌着的N-[2-(1-氯乙氧基羰基氧代)丙基]甲基丙烯酰胺(4.736克，19毫摩尔)的THF(100毫升)溶液中。随后搅拌4天，在减压下除去溶剂，并将残留物溶于氯仿(100毫升)中，再用水洗涤(5×20毫升)。干燥(MgSO4)有机相并在减压下除去溶剂。闪蒸色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯(3∶4))得到1.29克(25%)题示产物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ1.3(d，3H，CH2-CH(CH3)-O)，1.5(d，3H，O-CH(CH3)-O)，2.0(m，3H，CH3C＝)，2.1(s，3H，CH3C＝O)，3.3-3.6(m，2H，NH-CH2-CH)，4.7-5.3(m，1H，CH2-CH(CH3)-O)，5.4(m，1H，CH2＝)，5.7(m，1H，CH2＝)，6.1-6.6(br s，1H，NH)，6.6-6.9(m，1H，O-CH(CH3)O).
实施例21自由基聚合N-[2-(1-乙酸基乙氧基羰基氧代)丙基]甲基丙烯酰胺在50℃于干氮气氛下，将AIBN(0.0031克，0.189毫摩尔)加到上述例20的N-[2-(1-乙酸基乙氧基羰基氧代)丙基]甲基丙烯酰胺(1.23克，4.5毫摩尔)的干THF溶液(18毫升)中。3天后在减压下除去溶剂。闪蒸色谱法(分段梯度，己烷/乙酸乙酯(3∶4)对甲醇)得到0.96克白色粉末。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ0.8-1.2(m，3H，CH3)，1.2-1.4(m，3H，CH2-CH(CH3)-O)，1.5(d，3H，O-CH(CH3)-O)，1.6-2.0(m，2H，CH2)，2.0-2.2(s，3H，CH3CO)，2.9-3.9(m，2H，NHCH2)，4.7-5.0(m，1H，CH2CH(CH3)-O)，6.2-7.0(m，2H，NH+O-CH(CH3)-O).
分级排阻色谱法(SEC)Mw＝1991，Mn＝1268，Mp＝2105，Mw/Mn＝1.548。
差示扫描量热法(DSC)表明Tg＝51.53℃。
实施例22异丁烯酰基氧代甲基苯甲酸酯将叔丁氧基钾(10.0克，0.090摩尔)加到甲基丙烯酸(7.75克，0.090摩尔)的DMF(300毫升)溶液中。把苯甲酸氯甲酯3(15.0克，0.088摩尔)加到生成的悬浮液中。然后加入18-冠醚-6(1.8克，6.9毫摩尔)并在室温搅拌情况下把混合物放置2天。过滤反应混合物并在减压下除去溶剂。残留物溶于氯仿(100毫升)中，并用饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)和水(50毫升)洗涤。有机相用MgSO4干燥，并在减压下除去溶剂，闪蒸色谱法得到15.9克(82%)题示产物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ2.00(s，3H，CH3C＝)，5.65(m，1H，CH2＝)，6.15(s，2H，-OCH2O)，6.35(m，1H，CH2＝)，7.50(m，3H，Ph)，8.05(m，2H，Ph).
实施例23
由异丁烯酰基氧代甲基苯甲酸酯制得的聚合物在60℃干氮气氛下，将AIBN(0.005克，0.03毫摩尔)加到上述例22的异丁烯酰氧代甲基苯甲酸酯(1.00克，4.55毫摩尔)的干THF(8克)溶液中。24小时后，把反应混合物冷到20℃，并在减压下除去溶剂。生成的聚合物溶于CH2Cl2中，并在甲醇中沉淀。通过过滤从聚合物分离甲醇，得到白色粉末。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ0.85(m，3H，CH3)，1.87(m，2H，CH2)，5.70(m，2H，-OCH2O-)，7.45(m，3H，Ph)，8.05(m，2H，Ph).
差示扫描量热法(DSC)表明Tg＝60.98℃。
分级排阻色谱法(SEC)Mw＝30281，Mn＝11580，Mp＝32286，Mw/Mn＝2.615。
实施例24甲基氯乙基碳酸酯在0℃向氯乙基氯代甲酸酯(35.74克，0.25摩尔)和甲醇(8.00克，0.25摩尔)的二氯甲烷(300毫升)溶液中加入吡啶(19.78克，0.25摩尔)。反应混合物在0℃放置10分钟及在25℃放置2天后，用氢氯酸水溶液(100毫升)，饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)和水(100毫升)洗涤。干燥(MgSO4)后在减压下除去溶剂，得到25.5克(74%)粗产品中间体甲基氯乙基碳酸酯。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ1.85(d，3H，CH3CH)，3.80(s，3H，CH3O)，6.50(q，1H，CH).
实施例25甲基1-异丁烯酰氧代乙基碳酸酯将叔丁氧基钾(3.70克，0.033摩尔)加到甲基丙烯酸(2.84克，0.033摩尔)的DMF(100毫升)溶液中，然后把上述例24的甲基氯乙基碳酸酯(4.55克，0.033摩尔)加入生成的悬浮液中。然后加入18-冠醚-6(0.61克，2.3毫摩尔)，在室温搅拌情况下将反应混合物放置3天，过滤反应混合物，并在减压下除去溶剂。残留物溶于氯仿(100毫升)中，用饱和的碳酸氢钠水溶液(50毫升)和水(50毫升)洗涤。干燥(MgSO4)有机相，在减压下除去溶剂。闪蒸色谱法得到4.46克(72%)题示产物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ1.65(d，3H，CH3CH)，2.00(s，3H，CH3C＝)，3.90(s，3H，CH3O)，5.65(m，1H，CH2＝)，6.25(m，1H，CH2＝)，6.90(q，1H，CHCH3).
实施例26自由基聚合甲基1-异丁烯酰氧代乙基碳酸酯在60℃干氮气氛下，将AIBN(0.005克，0.03毫摩尔)加到甲基1-异丁烯酰氧代乙基碳酸酯(1.0克，5.0毫摩尔)的干THF(8克)溶液中，24小时后，让反应混合物冷到20℃，在减压下除去溶剂。生成的聚合物溶于CH2Cl2中，并在甲醇中沉淀。通过过滤从聚合物分离甲醇得到白色粉末。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ0.90(m，3H，CH3)，1.45(s，3H，CH3CH)，1.87(m，2H，CH2)，3.80(s，3H，CH3O)，6.65(bs，1H，CHCH3).
分级排阻色谱法(SEC)Mw＝16033，Mn＝6641，Mp＝16192，Mw/Mn＝2.41。
差示扫描量热法(DSC)表明Tg＝57.65℃。
实施例27自由基乳液均聚合苄基异丁烯酰氧代甲基碳酸酯将十二烷基硫酸钠(1.6×10-2毫摩尔)的脱氧水(6.0毫升)溶液加到50毫升装有磁性搅拌棒和冷凝器的二颈园底烧瓶中。把溶于脱氧水(1.0毫升)的偏亚硫酸氢钾(0.015克，6.7×10-2毫摩尔)，苄基异丁烯酰氧代甲基碳酸酯(2.0克，8.0毫摩尔)加到溶液中。反应混合物加热到60℃，向加热的反应混合物中加入过硫酸钾(1.25×10-3克，4.6×10-3毫摩尔)并让反应继续进行，大约5小时后，终止聚合，将聚合物乳液逐滴加到极大过量的甲醇(非溶剂)中。然后过滤聚合物并用甲醇和水洗涤。这种程序一共重复三次以便纯化聚合物。然后收集聚合物并在真空中干燥以除去任何溶剂杂质。一些稳定乳液没有被提取(如上所述)，留下来用于光显微术分析颗粒径。乳液颗粒的大小可通过光显微术进行估计，发现其直径正好为1μm以下。
实施例28乙酸异丁烯酰氧代甲酯将叔丁氧基钾(5.0克，0.045摩尔)加入甲基丙烯酸(3.87克，0.045摩尔)的DMF(150毫升)溶液中，再把乙酸氯甲酯3(4.86克，0.045摩尔)加到生成的悬浮液中。然后加入18-冠醚-6(0.9克，3.45毫摩尔)，在室温搅拌情况下让反应混合物放置4天。过滤反应混合物并在减压下除去溶剂。残留物溶于氯仿(100毫升)中，用饱和的碳酸氢钠水溶液(50毫升)和水(50毫升)洗涤。干燥(MgSO4)有机相，在减压下除去溶剂。闪蒸色谱法得到5.19克(75%)题示产物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ2.00(s，3H，CH3C＝)，2.18(s，3H，CH3C＝O)，5.70(m，1H，CH2＝)，5.85(s，2H，-OCH2O-)，6.25(m，1H，CH2＝)实施例29丁基丙烯酰氧代甲基碳酸酯将叔丁氧基钾(5.84克，0.052摩尔)加到丙烯酸(4.47克，0.045摩尔)的DMF(220毫升)溶液中，再向生成的悬浮液中加入丁基氯甲基碳酸酯(6.5克，0.052摩尔)的DMF(150毫升)溶液。然后加入18-冠醚-6(0.6克)，在室温搅拌情况下，让反应混合物放置2天，过滤反应混合物并在减压下除去溶剂。残留物溶于氯仿(100毫升)中并用饱和的碳酸氢钠水溶液(50毫升)和水(50毫升)洗涤。干燥(MgSO4)有机相，在减压下除去溶剂。闪蒸色谱法得到4.57克题示产物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ0.80(t，3H，CH3CH2)，1.28(m，2H，CH2)，1.60(m，2H，CH2)，4.15(t，CH2O)，5.78(s，2H，OCH2O)，5.88(dd，1H，CH2＝)，6.1(dd，1H，CH2＝)，6.45(dd，1H，CH2＝CH-).
实施例30由异丁烯酰氧代甲基乙酸酯制得的聚合物在60℃干氮气氛下，将AIBN(0.005克，0.03毫摩尔)加到异丁烯酰氧代甲基乙酸酯(例28，1.00克，4.55毫摩尔)的干THF(8克)溶液中，24小时后，将反应混合物冷到20℃，并在减压下除去溶剂。生成的聚合物溶于CH2Cl2中，并在甲醇中沉淀，通过过滤从聚合物分离甲醇，得到白色粉末。
差示扫描量热法(DSC)表明Tg＝54.99℃。
分级排阻色谱法(SEC)Mw＝184678，Mn＝2446，Mp＝54732，Mw/Mn＝7.56。
实施例31由乙基1-异丁烯酰氧代乙基碳酸酯乳液聚合制得的聚合物在加入乙基1-异丁烯酰氧代乙基碳酸酯(例10，0.617克，3.10毫摩尔)之前，在氮气氛下，将十二烷基硫酸钠(6.5毫克，0.023毫摩尔)的水(2.40毫升)溶液和偏亚硫酸氢钾(6.3毫克，0.028毫摩尔)的水(0.82毫升)溶液的混合物加热到60℃，通过加入过硫酸钾(0.54毫克，0.002毫摩尔)的水(0.25毫升)溶液引发聚合。让聚合反应在60℃氮气氛下进行20小时，随后冷到20℃。
实施例321-氯-1-苯基甲基乙烯基碳酸酯把氯代甲酸乙烯酯(3.0克，0.028摩尔)和苯甲醛(4.14克，0.039摩尔)溶于1，2-二氯乙烷(30ml)中，把吡啶(0.1克，1.28摩尔)逐滴加到搅拌的溶液中，溶液在80℃继续搅拌1天，用水(25毫升)洗涤，再用二氯乙烷(25毫升)反提取水相，干燥合并的有机相(MgSO4)，并浓缩得到3.0克(50%)题示产物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ4.55(dd，1H，CH2＝)，4.95(dd，1H，CH2＝)，7.05(dd，1H，CH2＝CH-)，7.25(s，1H，CH-Ph)，7.40(m，5H，Ph).
实施例331-乙酸基-1-苯基甲基乙烯基碳酸酯把醋酸银(2.0克，0.012摩尔)加到例32的1-氯-1-苯基甲基乙烯基碳酸酯(2.50克，0.012摩尔)的DMF(60毫升)溶液中。在室温搅拌下让反应混合物放置12小时，过滤反应混合物并在减压下除去溶剂。残留物用闪蒸色谱法(硅胶，二氯甲烷)提纯得到0.56克(20%)题示产物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ2.24(s，3H，CH3C＝O)，4.60(dd，1H，CH2＝)，4.95(dd，1H，CH2＝)，7.00(dd，1H，CH＝)，7.50(m，5H，Ph)，8.00(s，1H，-CH-Ph).
实施例34自由基聚合1-乙酸基-1-苯基甲基乙烯基碳酸酯在60℃干氮气氛中，将AIBN(0.005克，0.03摩尔)加到例33的1-乙酸基-1-苯基甲基乙烯基碳酸酯(1.0克)的干THF(8毫升)溶液中。12小时后，在减压下除去溶剂。生成的聚合物溶于CH2Cl2中并在适当溶剂中沉淀，通过过滤从溶剂中分离聚合物得到白色粉末。
实施例35O-苯甲酰基氧代甲基-S-乙基硫代碳酸酯将O-氯甲基-S-乙基硫代碳酸酯1(5.73克，0.037摩尔)在DMF中(20毫升)的溶液加到苯甲酸钾(5.94克，0.037摩尔)的溶液中，然后加入18-冠醚-6(0.485克，1.85毫摩尔)的DMF(130毫升)溶液，在室温搅拌情况下让反应混合物放置24小时。在减压下除去溶剂。残留物溶于氯仿(150毫升)中，并用水(5×20毫升)洗涤及干燥(MgSO4)，在减压下除去溶剂，用闪蒸色谱法(硅胶，氯仿)提纯，得到7.16克(81%)题示产物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ1.3(t，3H，CH3)，2.9(q，2H，CH2CH3)，6.1(s，2H，OCH2O)，7.3-7.7(m，3H，Ph)，8.0-8.2(m，2H，Ph).
实施例36苯甲酰基氧代甲基氯甲酸酯在0-5℃搅拌下于15分钟内将SO2CL2(4.03克，0.030摩尔)加到例35的O-苯甲酰基氧代甲基-S-乙基硫代碳酸酯(7.16克，0.030摩尔)中，随后在室温下搅拌2小时。在室温及11毫米Hg柱下蒸发EtSCl，得到黄色液体。产率为5.30克(83%)。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ6.1(s，2H，OCH2O)，7.3-7.7(m，3H，Ph)，8.0-8.2(m，2H，Ph).
实施例37N(-3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺在0℃，将异丁烯酰氯(8.0克，0.078毫摩尔)的二氯甲烷(10ml)溶液加到1，3-二氨基丙烷(35毫升)的二氯甲烷(200毫升)溶液中。在0℃搅拌15分钟及在25℃搅拌1.6小时后，过滤反应混合物并在减压下浓缩，由闪蒸色谱法(硅胶，氯仿/甲醇(8∶2))纯化残留物，得到(72%)题示化合物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3/d6-acetone)δ1.70(m，2H，CH2CH2CH2)，2.00(s，3H，CH3C)，2.30(s，2H，NH2)，2.98(m，2H，CH2NH2)，3.35(m，2H，NHCH2)，5.35(m，1H，CH2＝)，5.80(m，1H，CH2＝)，7.45(m，1H，NH).
实施例38N-(3-甲基丙烯酰胺基丙基(methacrylamidoylpropyl))-O-(苯甲酰基氧代甲基)氨基甲酸酯在0℃，将苯甲酰氧代甲基氯代甲酸酯(1当量)加到0.1MN-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺(2当量)的二氯甲烷溶液中，在0℃放置15分钟及在25℃放置适当时间后，过滤反应混合物并在减压下浓缩干燥，用闪蒸色谱法提纯残留物，得到所需N-(3-甲基丙烯酰胺基丙基)-O-(苯甲酰基氧代甲基)氨基甲酸酯。
实施例39自由基溶液聚合N-(3-甲基丙烯酰胺基丙基)O-(苯甲酰基氧代甲基)氨基甲酸酯在60℃将AIBN(3/100当量)加到0.5M N-(3-甲基丙烯酰胺基丙基)-O-(苯甲酰氧代甲基)氨基甲酸酯(1当量)的THF溶液中，在60℃放置24小时后将反应混合物冷却到25℃，并在减压下浓缩干燥，粗产品的SEC分析表明生成了聚合物。
实施例40吗啉-4-羧酸氯甲基酯在低温下将吗啉(1当量)慢慢加到0.1M氯甲基氯代甲酸(10当量)的二氯甲烷溶液中。在低温放置15分钟及在25℃放置适当时间后，过滤反应混合物并在减压下浓缩干燥。用闪蒸色谱提纯残留物得到吗啉-4-羧酸氯甲基酯。
实施例41异丁烯酰氧代甲基吗啉-4-羧酸酯在0℃将吗啉-4-羧酸氯甲基(酯(1当量)加到0.1M甲基丙烯酸钾(1.1当量)和18-冠醚-6(2/100当量)的DMF溶液中，在0℃放置15分钟及在升高温度下放置适当时间后，过滤反应混合物并在减压下浓缩干燥。用闪蒸色谱法提纯残留物得到所要求的异丁烯酰氧代甲基吗啉-4-羧酸酯。
实施例42自由基聚合异丁烯酰氧代甲基吗啉-4-羧酸酯在60℃将AIBN(3/100当量)加到0.5M异丁烯酰氧代甲基吗啉-4-羧酸酯(1当量)的THF溶液中。在60℃放置24小时后，把反应混合物冷到25℃并在减压下浓缩干燥，分级排阻色谱法(SEC)表明形成了聚合物。
实施例43O-异丁烯酰氧代甲基-S-乙基硫代碳酸酯在0℃将O-氯甲基-S-乙基硫代碳酸酯1(1当量)加到0.1M甲基丙烯酸钾盐(1当量)和18-冠醚-6(2/100当量)的DMF溶液中。在0℃放置15分钟及在升高温度下放置适当时间后，过滤反应混合物并在减压下浓缩干燥。用闪蒸色谱法提纯残留物，得到所要求的O-异丁烯酰氧代甲基-S-乙基硫代碳酸酯。
实施例44自由基聚合O-异丁烯酰氧代甲基-S-乙基硫代碳酸酯在60℃将AIBN(3/100当量)加到0.5M O-异丁烯酰氧代甲基-S-乙基硫代碳酸酯(1当量)的THF溶液中。在60℃放置24小时后，反应混合物冷到25℃并在减压下浓缩干燥，分级排阻色谱法(SEC)表明形成了聚合物。
实施例45自由基溶液共聚合N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺与N-(2-乙酸基甲氧基羰基氧代丙基)甲基丙烯酰胺将N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺2(0.430克，3.0毫摩尔)和N-(2-乙酸基甲氧基羰基氧代丙基)甲基丙烯酰胺(例17，0.778克，3.0毫摩尔)溶于THF(10毫升)中并加热到55℃。加入AIBN(0.0207克，0.126毫摩尔)，混合物在55℃搅拌3天得到透明冻胶。将其溶解于四氢呋喃中，在减压下蒸发溶剂得到白色粉末(1.33克)。
分级排阻色谱法(SEC)表明生成了聚合物实施例46由异丁烯酰氧代甲基苯甲酸酯得到的聚合物的酶催化水解将50毫克聚合物样品(例23)(细粉末)和20毫升0.9%NaCl水溶液加到三个反应管形瓶中每一个中，向一个管瓶中也加入0.1毫升在3.2M(NH4)2SO4(Sigma E-3128，250U)中来自猪肝的酯酶。向另一个管瓶中加入0.1毫升3.2M(NH4)2SO4。使用PH-Stat(放射计)，通过加入0.1M NaOH使每个管瓶内的pH保持在8.0不变。根据所消耗的NaOH，计算水解速率。在37℃45小时内，发现用酯酶水解聚合物比没有用酯酶用(NH4)2SO4对照的快11倍。在0.9% NaCl中含聚合物的对照样中，没有发现水解(见附
图1)
表5 在20毫升0.9%NaCl溶液中含有0.1毫升3.2M(NH4)2SO4的含有聚合物和酯酶的管瓶中,0.1M NaOH的消耗
表6 在20毫升0.9% NaCl溶液中含有0.1毫升3.2M (NH4)2SO4的对照样中，0.1M NaOH的消耗<
<p>表7 在20毫升0.9% NaCl溶液中含有聚合物的对照样中，0.1M NaOH的消耗<
>参考文献1.Folkmann M.，Lund F.J.，Synthesis 1990，11592.Stroholm J.，Kopecek J.，Angew，Macromol.Chemie 70，1978，1093.Benneche T.，Strande P.，Wiggen U.，Acta Chem.Scand.43，1988，7
权利要求
1.低或无水溶性的可生物降解非交联聚合物，包含有侧链的非多酞聚合物主链，所述的侧链至少有一定比例含有经由式(Ⅰ)的亚甲基二酯单元与聚合物主链相连接的亲油残基，
(其中R1和R2可相同或不同，各自代表氢原子或连接碳的单价有机基团或R1和R2一起形成连接碳的二价有机基团)，由此所述亲油残基是可生物降解断裂的，并产生水溶性聚合物。
2.按照权利要求1所要求的聚合物，含有式(Ⅱ)的单元
(其中A代表非多酞聚合物主链的重复单元;L代表连接基团;L，m和n可相同或不同，各自为0或1，R1和R2如在权利要求1中所定义的，R3代表亲油有机基团)。
3.如权利要求2所要求的聚合物，其中重复单元A和任何共聚单体单元含有1-6个碳原子并由一个或多个选自氧，氮和硫的杂原子任意中断的和/或由一个或多个包括所述杂原子的取代基所取代。
4.按照在权利要求3中所要求的聚合物，其中A重复单元是亚乙基或亚丙基。
5.按照权利要求2至4的任一项所要求的聚合物，其中L是由一个或多个氧代、羰基、氧羰基，亚氨基或亚氨基羰基任意终端的和/或中断的C1-4亚烷基。
6.按照前述权利要求的任一项所要求的聚合物，它能生物降解产生水溶性聚乙烯醇，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚丙烯酸或甲基丙烯酸羟烷基酯，聚糖，聚酯，聚醚，聚酰胺，聚氨酯或环氧聚合物。
7.按照权利要求2至6的任一项所要求的聚合物，其中R1和R2(而不是氢时)和R3选自含有最多10个碳原子的脂族基，含有最多10个碳原子的环烷基，含有最多20个碳原子的芳基脂族基，含有最多20个碳原子的芳基，含有最多20个碳原子和一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子的杂环基，和上述任何基团含有一个或多个官能取代基，在R3情况下，由氧、氮和硫中断和/或终端的。
8.按照权利要求7所要求的聚合物，其中R1和R2各自选自氢原子和C1-4烷基，R3选自低级烷基、苯基、和苯基低级烷基。
9.按照上述权利要求的任一项所要求的聚合物，是以外科移植物质，软组织修补物，外科用胶布，薄膜，伤口敷料，柔韧片，容器和药物和农业化学品延缓释放配料，颗粒状影像剂或增塑剂的形式存在的聚合物。
10.制备权利要求1中所要求的聚合物的方法，该方法包括(A)预形成的水溶性聚合物与引入所需亲油亚甲基二酯侧基的试剂的反应或(B)聚合官能单体，该单体带有所需亲油亚甲基二酯侧链。
11.按照权利要求10的(B)的方法，其中该方法由自由基聚合来完成。
全文摘要
非交联非多本酞聚合物，它含有接有亚甲基二酯单元的可生物降解的亲油侧链CO-O-C(R1R2)-O-CO其中R
文档编号A61K49/22GK1084524SQ9310405
公开日1994年3月30日 申请日期1993年3月5日 优先权日1992年3月6日
发明者J·克莱文尼斯, K·雷德福德, J·索尔伯格, P·斯特兰德 申请人:奈科姆成像有限公司