专利名称：喹啉和1，5-二氮杂萘潜药的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有3-醛基的喹啉和1，5-二氮杂萘潜药、含有上述潜药的抗菌组合物、以及通过服用所述潜药来治疗细菌感染的方法。
从喹啉和1，5-二氮杂萘衍生而来的抗菌化合物，在先有技术中做过描述。美国专利4，861，779(在这里引用作为参考文献)公开了具有3-羧酸基团的这种化合物。
欧洲专利公开364943涉及在3位具有醛基的抗菌性喹啉潜药。Kondoetal.，J.ofMedicinalChem.，31，221(1988)涉及3-醛基喹啉的口服法，该化合物迅速地代谢为相应的3-羧基喹啉，结果导致它比相应的3-羧基喹啉具更高的血清水平。Chuetal.，DrugsExptl.Clin.Res.，ⅩⅥ(9)，435(1990)涉及托苏氟氧霉素(tosufloxacin)的3-醛基潜药，与托苏氟氧霉素本身相比，此潜药的水溶性有改善，因此便于研制该潜药的静脉制剂。这些出版物并未涉及3-羧基喹啉的肌肉注射所遇到的组织损伤。
本发明提供了下式化合物及其R2不为氢时的可药用酸加成盐
其中A为CH、CF或N;Y为乙基、环丙基、4-氟苯基、或2，4-二氟苯基;或者A和Y连在一起形成
或
;R1为氢或甲基，R2为氢、5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基，条件是当R2为氢时，A和Y连在一起形成
。
本发明的具体化合物是达诺氟氧霉素(danofloxacin)、宾氟氧霉素(binfloxacin)和氟甲喹(flumequine)的3-醛基衍生物。
本发明包括抗菌组合物，该组合物包含其数量足以治疗细菌感染的上述式Ⅰ化合物和药物学上可接受的载体。
此外，本发明还包括一种通过给宿主服用抗菌有效量的上述式Ⅰ化合物，而对受细菌感染的宿主进行治疗的方法，本发明特别适用于通过注射进行治疗。本发明已经发现，式Ⅰ化合物由于在注射部位组织损伤减轻而优于相应的3-羧酸化合物。本发明还包括一种给宿主肌肉注射二氟氧霉素(difloxacin)、持久氟氧霉素(enrofloxacin)、洛蒙氟氧霉素(lomefloxacin)、去甲氟氧霉素(norfloxacin)、萨拉氟氧霉素(sarafloxacin)或特马氟氧霉素(temafloxacin)的3-醛基潜药的方法，以减轻注射这些抗菌化合物的相应3-羧酸化合物时所出现的组织损伤。
式Ⅰ化合物可以用下面画出的反应路线进行制备。
反应路线
式Ⅱ羧酸(其中A、Y、R1和R2如式Ⅰ中所限定)与适当的还原剂反应，然后进行酸化，便形成式Ⅲ化合物(其中A、Y、R1和R2如式Ⅰ中所限定)。适宜的还原剂包括硼氢化物，例如硼氢化钠或氰基硼氢化钠。反应通常在反应条件下呈惰性的溶剂中进行。适宜的溶剂包括水、低级醇(如甲醇和乙醇)以及它们的混合物。反应温度通常约为0℃～大约室温的范围内。
酸化是用浓酸进行的，结果导致从反应混合物中释放出二氧化碳。适宜的酸包括无机酸(如盐酸和硫酸)和磺酸(如甲磺酸)。简便地对反应混合物进行加热，以使反应在所用溶剂的温和回流中进行。
式Ⅲ化合物可以经两步转成式Ⅰ化合物。第一步通过与醇钠(如甲醇钠)反应，然后用甲酸的低级烷基酯(如甲酸乙酯)，在象乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲基甲酰胺等醚溶剂的存在下，进行甲酰化，生成酮的烯醇化物中间体。此反应在大约室温下进行，但可以采用更高的温度以加速反应。第二步中，所生成的酮醛在象乙醇这样的低级醇溶剂中，在大约室温(或更高的温度下以加速反应)条件下，用二氧化锰进行氧化。
二氟氧霉素、持久氟氧霉素、洛蒙氟氧霉素、去甲氟氧霉素、萨拉氟氧霉素、和特马氟氧霉素的3-醛基潜药，用类似于上述方法进行制备。这些潜药和式Ⅰ的潜药，在本文中简称为“本发明的潜药”。
本文中提到“低级”烷基、烷氧基、或醇时，都是指含一个到六个碳原子。
本发明潜药的可药用酸加成盐包括那些与可药用的酸形成的盐类，这些酸有乙酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、苯甲酸、甲磺酸、肉桂酸、富马酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氨基磺酸、新戊酸、硬脂酸和磺酸。这些盐用习用的方法进行制备，即用大约一个化学当量的可药用酸处理式Ⅰ化合物(其中R2不为氢)的溶液或悬浮液。
虽然本发明的潜药可以口服，但是考虑到和相应的羧酸比较这些潜药在注射部位组织损伤减轻采用注射更有利。已经发现，本发明潜药的生物利用度和体内抗菌活性可以同相应的羧酸化合物相比拟。因此，本发明潜药的优点在通过给宿主注射方式给药时最为显著。
本发明的潜药可方便地通过肌肉注射、皮下注射、或静脉注射，给诸如家畜等宿主注射。可以配制活性化合物的无菌水溶液或其在芝麻油、花生油或含水丙二醇中的无菌溶液，以供注射之用。水溶液在必要时应该适当地进行缓冲，应该用足够的盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗，这对于本领域技术人员来说是已知的。
潜药与载体的重量比一般是从1∶6到2∶1，优选1∶4到1∶1。但是，所选比例取决于许多因素，如潜药的溶解性、给药的剂量和具体途径。
本发明潜药的剂量依据给药方式、宿主年龄和体重、症状严重程度等而改变，通常是每天约1～500mg。
以下实施例对本发明进行了说明。
实施例A.1-环丙基-6-氟-7-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉在0℃下，向达诺氟氧霉素甲磺酸盐(25.9g，57.2毫摩尔)在500ml甲醇中的浆状液中，用15分钟分小批加入硼氢化钠(10.9g，286毫摩尔)。使所得亮黄色浆液升温至室温，并搅拌20小时。此时将反应混合物冷到0℃，以上述方式加入另一批硼氢化钠(10.9g，286毫摩尔)。将反应混合物升至室温，再搅拌28小时。此时加入50ml浓盐酸，并将反应混合物在油浴中加热至60℃并保持90分钟，然后冷却至室温，小心倾入800ml搅拌着的饱和碳酸氢钠溶液中。减压蒸去甲醇，所得水溶液用500ml乙酸乙酯萃取3次。合并后的乙酸乙酯萃取液用水洗涤一次，经硫酸镁干燥，蒸发至干。所得褐色残余物经柱色谱分离(500g，二氧化硅，19/1氯仿/甲醇洗脱液)得到蜡状黄色固体标题化合物(9.4g，52%产率)。
B.环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-4-氧代-喹啉-3-甲醛向步骤A化合物(9.4g，29.8毫摩尔)在300ml无水乙醚中的溶液中，在室温下一次加入甲醇钠(6.45g，119毫摩尔)。所得浆液搅拌15分钟，然后用注射器加入甲酸乙酯(9.63ml，119毫摩尔)。然后将反应混合物在室温下搅拌40小时。然后将所得黄褐色浆液慢慢倾入800ml10%冰醋酸水溶液中。此含水混合物的pH值用碳酸氢钠调至6.5，然后用300ml氯仿萃取该溶液5次。合并后的氯仿萃取液用水洗二次，经硫酸镁干燥，蒸发得到桔黄色残余物。此残余物用500ml甲醇溶解，并加入二氧化锰(10.4g，120毫摩尔)。所得浆液在室温下搅拌18小时，然后将其加热至60℃并过滤，滤饼用100ml甲醇洗两次，合并后的滤液浓缩至体积为100ml，并在冰水浴中冷却。滤出所得沉淀，用乙醚洗三次，经真空干燥得到奶油色固体状标题化合物(6.9g，68%产率)(m.p.274-275℃)1H NMR(300MHz，CDCl3)10.34(1H，s)，8.30(1H，s)，7.94(1H，d，J＝14Hz)，6.86(1H，d，J＝8Hz)，4.62(1H，br s)，3.51-3.63(3H，m)，3.40(1H，m)，2.97(1H，br d，J＝10Hz)，2.89(1H，br d，J＝10Hz)，2.46(3H，s)，2.06(1H，br d，J＝11Hz)，1.94(1H，br d，J＝11Hz)，1.21-1.36(2H，m)，1.08-1.20(2H，m)。
C.1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-4-氧代-喹啉-3-甲醛甲磺酸盐向步骤B化合物(10.2g，30毫摩尔)在100ml乙醇中的浆液中，在室温下加入甲磺酸(2.04ml，31.5毫摩尔)。所得浓浆在室温下搅拌1小时。然后将此混合物在冰水浴中冷却至0℃，过滤，所得固体用50ml冷甲醇洗2次，并在60℃的真空炉中干燥过夜，得到奶油色固体状标题化合物(10.3g，78.5%产率)(m.p.272-273℃)。
权利要求
1.下式化合物及其R2不为氢时的可药用酸加成盐
其中A为CH、CF或N；Y为乙基、环丙基、4-氟苯基、或2，4-二氯苯基；或者A和Y连在一起形成
R1为氢或甲基；R2为氢、5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基，前提是，当R2为氢时，A和Y连在一起形成
。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物为宾氟氧霉素或氟甲喹的3-醛基衍生物。
3.权利要求1的化合物，其中所述化合物为达诺氟氧霉素的3-醛基衍生物。
4.抗菌组合物，它包含权利要求1的化合物。
5.权利要求4的组合物，其中所述化合物是达诺氟氧霉素的3-醛基衍生物。
6.权利要求4的组合物，其中所述组合物为注射液形式。
全文摘要
下式3-醛基喹啉和1，5-二氮杂萘具有抗菌活性，其中A、Y，R
文档编号A61K31/4375GK1083053SQ9310845
公开日1994年3月2日 申请日期1993年7月14日 优先权日1992年7月15日
发明者M·R·杰夫逊 申请人:美国辉瑞有限公司