专利名称：双苓止泻口服液及其生产工艺的制作方法
技术领域：
本发明是一种用于治疗腹泻的中药，主要是用于治疗婴幼儿秋季腹泻的中成药。本发明还公开了所说的用于治疗婴幼儿秋季腹泻的中成药生产工艺。
婴幼儿秋季腹泻主要为轮状病毒所致，表现为秋季时节出现泄泻，大便水份重、色淡，且具有轻、中度脱水尿短的症状。对于婴幼儿秋季腹泻尚无特效疗法。WHO推荐ORS疗法，中医药治疗轮状病毒性腹泻有良好疗效，并已有＂葛根芩连微丸＂问世，疗效颇佳。但该丸仅适用于属湿热痢疾型的腹泻，而轮状病毒性腹泻在我国约2/3患儿属于＂水泻＂，对于这一类型的腹泻目前尚缺乏针对性的有效药物。
本发明目的则是针对“水泻型”婴幼儿秋季腹泻而研制一种有效的治疗药物。
本发明的另一个目的是提供了治疗婴幼儿秋季腹泻的中药的生产工艺。
本文所说药物的处方组成按重量配比计如下白术 200-350份 茯苓 200-350份 猪苓 300-400份半夏 200-300份 陈皮 200-350份 肉桂 100-250份黄芩 200-350份 贯众 300-400份 地榆 500-600份上述处方的各组份优选用量范围为白术 200-270份 茯苓 200-250份 猪苓 300-350份半夏 200-250份 陈皮 200-250份 肉桂 100-170份黄芩 250-300份 贯众 300-350份 地榆 500-550份本发明药物的处方中所说的白术优选麸炒白术，麸炒白术的方法是将麦麸撒入热锅内，待冒浓烟时加入白术片，炒至焦黄色，逸出焦香气时，取出，筛出麦麸(每100kg白术片用麦麸10kg)。
所说的半夏优选是法半夏。
所说的黄芩优选是酒炙黄芩，酒炙黄芩的方法是取黄芩片，加酒拌匀，润透，置锅内，用文火炒至色黄时，取出，放凉。(每100kg黄芩片，用黄酒10kg)。
所说的地榆优选是地榆炭，地榆炭的炮制方法是取地榆片，置热锅内，用武火炒至表面黑色，内部棕褐色时，喷水少许，再炒干，取出。
上述处方的原料药材按比例配伍后，可以按照本领域的常规技术，制备成各种临床上常用的药剂，如口服液，片剂，胶囊剂、冲剂、丸剂、注射剂、糖浆剂等。
本发明药物的口服液剂型生产工艺如下取茯苓、猪苓加水温浸二次(第一次3小时，第二次2小时)，每次加水为原药材的10倍量，合并温浸液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.02-1.03(50℃)，备用；另取白术、陈皮、肉桂加水8倍量，以蒸馏法提取挥发油，提取时间为5小时以上，直至挥发油量不再增加。蒸馏后的药渣加水4倍，煎煮半小时，煎液另器收集；其余四味煎煮三次，其中黄芩沸后下，每次加水8倍，每次煎煮1小时，合并煎液及蒸馏后的煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.16-1.19(80℃)，放冷，加入乙醇至含醇浓度为60-75％，静置过夜，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，加入上述温浸液，挥发油及吐温-80(含量1-1.2％)，调PH值为5.0-6.5，加水至所需药量(处方中重量单位为克时，加水至1000ml)，静置、滤过、灌装、灭菌，即得产品。
本发明的双苓止泻口服液是以经验方为基础，按照科学的制剂工艺制备成的液体口服制剂。在临床上具有可靠的医疗效果，为验证本发明的医疗效果，进行了一系列动物试验和临床实验。
一，对实验性动物腹泻的影响1.对内毒素所致小白鼠腹泻的影响昆明种一级小白鼠80只，分6组，每组雌雄各半。分别灌服双苓止泻口服液或灌服葛根芩连微丸、同体积水、皮下注射地塞米松每日一次，连续灌服3天。详见表1所示，末次给药30分钟后每鼠静注大肠肝菌内毒素10mg/kg，然后将小白鼠放入垫有已准确称重的滤纸片的玻璃缸中，每个玻缸一只小鼠，观察小鼠出现腹泻时间及1小时内出现腹泻小白鼠只数，结束时立即将玻缸内垫有的滤纸片取出展开，纸片上无稀便作为0级，有1-2个稀便作为1级；3-4个稀便作为2级；5-6个稀便作为3级；6个以上稀便作为4级，并经评定定级记分。滤纸片自然阴干后于扭力天平精确称重纸片上粪净重(实验结束纸重一实验前纸重)作为腹泻严重情况指标。
表 1双苓止泻口服液对内毒素所致小白鼠腹泻的影响剂量 鼠数 腹泻情况 (X±SD)组别(g/Kg.d)(只) 腹泻小鼠 潜伏期 程度粪重百分率(％) (分) (级)(克)对照 同体积水 20100 34.6±7.62 3.9±0.74 0.084±0.033双苓止泻口服液 30×32050** 47.3±14.60*1.6±1.90**0.010±0.021双苓止泻口服液 15×31080 43.1±9.58* 2.9±1.73 0.032±0.035**双苓止泻口服液 10×31090 39.8±11.52 3.1±1.37 0.095±0.052葛根芩连微丸 6.7×3 1060 52.0±10.30*** 2.8±2.57 0.007±0.100地塞米松4mg/kg(so) 1010***59.0±3.16*** 0.1±0.32*** 0.001±0.003***与对照相比*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001从表1可见，双苓止泻口服液在30g/kg时能非常显著防止内毒素所致小白鼠腹泻，明显减少腹泻发生百分率，明显推迟腹泻潜伏时间，并明显减少腹泻严重量程度。与30g/kg双苓止泻口服液等效的6.7g/kg葛根芩连微丸也有明显效果，但仅能延迟其腹泻出现的时间。
2.双苓止泻口服液对前列腺素E2所致小白鼠腹泻的影响。
昆明种一级小白鼠50只，均分5组，每组10只，雌雄各半。分别灌服同体积水、双苓止泻口服液10g/kg、20g/kg、30g/kg和葛根芩连微丸6.7g/kg。给药后50分钟按1.2mg/kg于小鼠皮下注射PGE2，同上法于垫纸玻缸中观察给药后25分钟内腹泻鼠数、出现腹泻时间。结果见表2。
表2双苓止泻口服液对PGE2所致小白鼠腹泻的影响剂 量鼠数腹泻情况 (X±SD)组 别(g/Kg)(只) 25’内腹泻鼠数(只) 潜伏期(分)对 照同体积水 1010 12.1±3.94双苓止泻口服液 10 1010 13.5±4.62双苓止泻口服液 20 105* 21.6±13.1*双苓止泻口服液 30 10918.4±11.3葛根芩连微丸6.7 10622.4±15.2*与对照相比*P＜0.05表2可见20g/kg的双苓止泻口服液能明显减少腹泻鼠数，明显延长腹泻潜伏期，对前列腺素E2引起小鼠腹泻有止泻作用。葛根芩连微丸也有类似效果。
二，抗病毒作用材料和方法(一)、观察对象均系该病流行期间的住院患儿，采用中国腹泻病诊断治疗方案中的统一诊断标准，年龄在3岁以下，病程在5天以内的急性腹泻病患儿，大便均呈稀水样或水样便(粘冻或脓血便作为观察对象)随机分为治疗组和观察组。
1、治疗组一双苓止泻口服液治疗组1岁以下，2.5ml/次；1～3岁，5ml/次，一日三次，加温口服。
2、对照组一思密达治疗组1岁以下，1/3包/次；1～3岁，1/2包/次，一日三次口服。
两组用药时间3～5天，两组治疗中凡有脱水者，可同时补液治疗，但均不应用抗菌药物及其他止泻药。
二、观察方法1、标本收集两组患儿均于住院当时，治疗前收集新鲜粪便标本作常规检验和轮状病毒核酸检测。治疗后每天收集粪便标本作轮状病毒核酸检测，直至出院。
2、轮状病毒核酸检测用聚丙烯酰胺凝胶电泳(以下简称PAGE)检测粪便标本中轮状病毒RNA。用含Ca2Tris-HCl将粪便标本稀释至10％悬液。用酚一氯仿抽提后检测病毒RNA，用10％聚丙烯酰胺胶凝胶垂直电泳，凝胶大小为150×150cm、25～30mA，电泳4小时，用硝酸银染色，实验结果均照相记录。
(三)、疗效评判标准显效服药24～48小时，大便次数已减少至＜2次/日，或恢复到正常次数，大便性状恢复正常，临床症状完全消失。
有效服药48～72小时，大便次数才减少至＜2次/日，大便性状好转，水分明显减少，临床症状明显消失。
无效服药72小时，腹泻次数仍＞2次/日，或症状无明显好转，甚至病情加重，而更换药物者，均属无效。
临床资料(一)、一般资料共60例，男36例，女24例，年龄最小32天，最大2岁7个月。治疗组(双苓止泻口服液组)与对照组(思密达组)年龄分布见表3，两组年龄无明显差异。
表3 年龄分布组别(例)\年龄 ＜6月 ～1岁 ～2岁～3岁合计治疗组 513 111 30对照组 79 122 30(二)、临床表现1、腹泻(表4)表4腹泻次数＜5次/日 6～10次/日 ＞10次/日共计治疗组(例)410 16 30对照组(例)914 7 30合 计13 24 23 60两组腹泻粪便性状均为水样便或稀水便，不伴脓血或粘液。2、发热、呕吐，上呼吸道感染症状及其他临床表现(表5)表5症状对比症 状 发热 上感症状 呕吐 脱水 代谢性酸中毒轻 中 重治疗组2312 1922 4 0 13对照组2216 2124 1 0 9
发热共45例，占75％，其中37.5℃～38℃13例，38℃以上至39℃23例，39℃以上至40℃9例。
上呼吸道感染症状如咳嗽、咽红等共23例，占46.67％。
呕吐40例，占66.67％。
脱水症51例，占35％。
代谢性酸中毒22例，占36.67％。
(三)、实验室检查1、周围血象白细胞计数5.3×109/L，中性30～60％，淋巴20～70％。
2、大便常规均无红、白细胞，部分病例有脂肪球+～+++/HP。
结果(一)、退热时间表6 退热时间比较组别\退热时间 ＜24h～48h ～72h 平均退热时间治疗组 17 42 1.347±0.647对照组 16 60 1.272±0.435t＝0.45 p＞0.05两组平均退热时间无明显差异。
(二)腹泻停止时间1.自腹泻第一日起，腹泻停止时间治疗组平均为5.17±1.37天，对照组为4.83±1.47天，t＝0.913，p＞0.05，两组无明显差异。
2.自用药第一日起，治疗组止泻时间为2.60±0.894天，对照组为2.13±0.899天，t＝2.01，p＞0.05，无明显差异。
(三)两组疗效比较1，病原学确诊为HRV的肠炎共32例，疗效对比表7HRV阳性病例疗效对比显效 有效 无效 总有效率 总有效率例数(％) 例数(％) 例数(％) 例数(％)比较治疗组 7(53.8) 4(30.8) 2(15.4)11(84.62) X2＝0.166对照组 16(84.2) 1(5.20) 2(10.6)17(89.47) p＞0.05两组总有效率分别为84.62％及89.47％，两组比较无明显差别。(p＞0.05)2，临床诊断为轮状病毒性肠炎的疗效比较对比表8轮状病毒性肠炎的疗效比较显效 有效 无效 总有效率 总有效率例数(％) 例数(％) 例数(％) 例数(％)比较治疗组14(46.7) 11(36.7) 5(16.6) 25(83.33) X2＝0.144对照组22(73.3) 5(1 6.7) 3(10.0) 27(90.00) p＞0.05两组总有效率分别为83.33％和90.00％，两组比较无明显差别。
(四)轮状病毒排毒时间的观察用PAGE法检测粪便中轮状病毒RNA以作为排毒的指标。经PAGE证明，治疗组30名患儿中，入院后治疗前有13名患儿的粪便标本中可测到轮状病毒RNA，17例为轮状病毒阴性；对照组33例中，有20例检测到轮状病毒RNA，13例为阴性。两组病人经药物治疗后，分别于第二天至第七天粪例标本中轮状病毒RNA检测结果由阳性转为阴性(见表9)。另有一些病人，直至出院当天，粪便标本中仍可检测至病毒RNA，证明病人继续排毒。上述两组病人终止排毒的时间分别为4.4±1.2天(治疗组)和4.8±1.5天(对照组)，经统计学处理t＝0.63，p＞0.50，无显著性差异。
表9 粪便标本中轮状病毒阴转时间的比较
▲ 所列标本号均为沼疗前粪便标本中轮状病毒核酸检测阳性+表示PAGE法检测到粪便中病毒核酸-表示PAGE法未能检测到的病毒核酸*表示因患者出院无法再继续追踪结论1，经临床观察，中药双苓止泻口服液治疗轮状病毒肠炎，与目前公认的思密达比较，对于患儿的退热时间、腹泻停止时间的影响无显著性差异。
2，经用PAGE法检测，用中药双苓口服液治疗婴幼儿腹泻患儿粪便中轮状病毒排毒时间为2至6天，较文献中报道的通常排毒时间为9-21天短，而与思密达组比较，其差别无统计学意义。
实施例处方白术(麸炒)268克茯苓234.5克猪苓 301.5克法半夏201克陈皮234.5克肉桂 167.5克黄芩(酒炙)268克贯众335 克地榆炭502.5克取茯苓、猪苓加水温浸二次，分别为3小时和2小时，每次加水10倍量，合并温浸液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.02-1.03(50℃)，备用；另取白术、陈皮、肉桂以蒸馏法提取挥发油6小时，直至挥发油不再增加(3.2毫升以上)，蒸馏后的药渣加水4倍，煎煮半小时，煎液另器收集；其余四味(黄芩沸后下)煎煮三次，每次加水8倍，每次煎煮1小时，合并煎液及蒸馏后的煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.16-1.19(80℃)，放冷，加入乙醇至含醇浓度为60％，静置过夜，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，加入上述温浸液，挥发油及12ml吐温-80，混匀，调PH为5.5-6.0，加水至1000毫升，静置，滤过，灌装，灭菌，即得。
权利要求
1，一种止泻药物组合物，其特征在于它是以下述处方的原料药按重量配比制成的药剂白术200-350份 伏苓200-350份 猪苓300-400份半夏200-300份 陈皮200-350份 肉桂100-250份黄芩200-350份 贯众300-400份 地榆500-600份
2，根据权利要求1年述的药物组合物，其特征在于处方中各组份的重量配比是白术200-270份 茯苓200-250份 猪苓300-350份半夏200-250份 陈皮200-250份 肉桂100-170份黄芩250-300份 贯众300-350份 地榆500-550份
3，根据权利求1年述的药物组合物，其特征在于处方中各组份的重量配比是白术 268克伏苓234.5克猪苓301.5克法半夏201克陈皮234.5克肉桂167.5克黄芩 268克贯众335 克地榆502.5克
4，根据权利要求1、2或3的药物组合物，其特征在于还含有增溶剂。
5，根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所说的增溶剂是吐温-80，其含量为1-1.2％。
6，根据权利要求1、2或3的药物组合物，其特征在于所说的白术是麸炒白术，半夏是法半夏，黄芩是酒炙黄芩，地榆是地榆炭。
7，根据权利要求1、2或3的药物组合物，其特征在于所说的药剂是口服液、片剂、胶囊、冲剂、丸剂、注射剂、糖浆剂中的一种。
8，一种双苓止泻口服液的生产方法，其特征在于所用原料处方是白术 268克伏苓234.5克猪苓301.5克半夏 201克陈皮234.5克肉桂167.5克黄芩 268克贯众335 克地榆502.5克吐温-80 10-12毫升生产工艺是取茯苓、猪苓加水温浸两次，分别为3小时和2小时，每次加水为原药材的10倍量，合并温浸液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.02-1.03(50℃)，备用；另取白术、陈皮、肉桂加水8倍量，以蒸馏法提取挥发油，提取时间5小时以上，直至挥发油量不再增加，蒸馏后的药渣加水4倍，煎煮半小时，煎药另器收集；其余4味煎三次，其中黄芩沸后下，每次加水8倍，每次煎煮1小时，合并煎液及蒸馏后的煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.16-1.19(80℃)，放冷，加入乙醇至含醇浓度为60-75％，静置过夜，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，加入上述温浸液，挥发油及吐温-80，调PH值为5.0-6.5加水至1000毫升，静置、滤过、灌装、灭菌即得。
9，根据权利要求8的生产方法，其特征在于所说的白术是麸炒白术，半夏是法半夏，黄芩是酒炙黄芩，地榆是地榆炭。
10，根据权利要求8的生产方法，其特征在于合并煎液浓缩后加入乙醇至含醇浓度60％；加入挥发油及吐温-80后调PH值为5.5-6.0。
全文摘要
本发明公开了一种止泻的中药，它是以白术、茯苓、猪苓、半夏、陈皮、肉桂、黄芩、贯众、地榆为有效组分制成的药剂，尤其对于婴幼儿秋季腹泻非常有效。
文档编号A61P1/12GK1150906SQ9511748
公开日1997年6月4日 申请日期1995年11月22日 优先权日1995年11月22日
发明者王运芳, 曹国玉, 白礼西, 陈鸿, 秦少容, 严小梁, 胡开华 申请人:四川涪陵制药厂