专利名称：治疗皮肤病的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及应用于皮肤表面以改善皮肤状况的组合物领域。本发明提供了用于改善各种皮肤状况特别是痤疮的方法和组合物。发明背景痤疮是一种毛囊皮脂腺滤泡的慢性炎症，尤其是在面部和颈部，并且绝大多数发生在约14-19岁的青春期。痤疮与皮脂分泌物增加，滤泡管下动脉圆锥角化过度，微生物移生的增加和炎症有关(Strauss，J.S.，J.Dermatol.Treat.(皮肤病治疗杂志)，13-6(1989))。人们已经提出了多种治疗痤疮和其它皮脂腺炎症的方法，从具体饮食，防止皮肤与已知导致痤疮(acneignic)的制剂(如低级化妆品)接触，到含有孕酮或雌激素及其它激素制剂的使用，但它们中的大多数还未被证明是有效的。此外，人们还建议在表面和全身使用防腐剂，抗菌剂和广谱抗菌化合物。
迄今为止，所有使用的抗痤疮制剂在抑制皮脂腺中微生物种群的发展，角化和粉刺的形成方面都是有效的。然而，迄今为止所用的抗痤疮制剂中仅有少数几个对降低皮脂分泌率有效(Gollnick，H.，J.Dermatol.Treat.(皮肤病治疗杂志)，1S23-S28(1990))，还没有任何制剂被用于控制毛囊皮脂腺单元中脂质的生物合成。
通过甲羟戊酸酯途径可以合成类异戊二烯基团如胆固醇，角鲨烯和胆固醇酯(Goldstein，J.L.，Brown，M.S.，Nature(自然)，34B，425(1990))，其中终产物是胆固醇。调节甲羟戊酸酯制备的关键酶，即上述类异戊二烯基团的前体是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶。这种酶抑制剂抑制了胆固醇的合成，并因此被用作治疗动脉硬化，高血脂以及相关疾病的抗高胆固醇血药物。这种抑制剂的实例有洛伐他汀(MerckIndex 5460，U.S.4,231,938)。含有HMG-CoA还原酶抑制剂的药物组合物可通过口服或非肠道给药的方式用于患有动脉硬化或高血脂病人。
发明概述我们惊喜地发现，根据本发明通过表面使用胆固醇合成抑制剂可以治疗痤疮。因此，本发明的用途是用胆固醇合成抑制剂治疗多种皮肤病。
本发明提供了用于皮肤表面并含有载体和作为活性成份的有效量的胆固醇合成抑制剂的组合物。
本发明组合物可以是药物组合物或化妆品组合物。
本发明药物组合物可用于多种适应症，包括普通痤疮，牛皮癣，头皮的溢脂性皮炎和saborea。
本发明进一步涉及胆固醇合成抑制剂如HMG-CoA还原酶抑制剂在治疗，缓和或预防皮肤病的表面药物组合物的制备方面的应用。
本发明还提供了改善皮肤状况的方法，包括在皮肤表面使用含有载体和作为活性成份的有效量的胆固醇合成抑制剂的组合物。本方法的具体应用是治疗，缓和或预防痤疮。
术语“有效量”应该被理解为达到所需治疗或预防效果所需的活性成份的平均量。例如，在本发明药物组合物中胆固醇合成抑制剂的有效量是指在治疗方案下该药物组合物的使用范围足以达到改善皮肤状况的用量。
用于本发明的胆固醇合成抑制剂是抑制终产物如胆固醇或甲羟戊酸酯方法之各步中任何中间体产生的各种制剂，其中胆固醇由前体乙酰CoA和乙酰乙酰CoA产生的。该抑制剂可以是各步中抑制酶的抑制剂，或作为隔离中间体的的制剂，这两种制剂都减少该方法所产生的胆固醇的量。
本发明优选的胆固醇合成抑制剂是HMG-CoA还原酶抑制剂如洛伐他汀。
洛伐他汀的浓度优选约0.2-10％，最优选约2％。
该胆固醇合成抑制剂可以与多种其它制剂如抗微生物剂，例如抗菌素，以治疗或预防二次感染，去皮剂，单独或含间苯二酚的全反维生素-A等一起用于皮肤。
本发明组合物的载体可以是任何药物或化妆品可用的载体，例如，乙醇，明胶，脂质体剂型，软膏，油膏等。
实施例I.组合物的制备研磨洛伐他汀胶囊(MevacorTM，Merck，U.S.A.)，通过用95％乙醇萃取将活性成份从赋形剂中分离并过滤，得到2％洛伐他汀的乙醇溶液。II.临床试验分别在两个临床试验中测试上述制剂的效率。A.试验1将如上所述制备药物组合物每天两次表面用于患有普通痤疮的两个人的面部，共12周。试验开始前30天患者需要中断所有其它表面和全身抗痤疮治疗，进行治疗前7天中断一切面部化妆。
在治疗开始之前和开始治疗后4，8和12周通过记录全部痤疮损伤部位，包括红肿的痤疮部位(丘疹和脓疱)和未红肿的痤疮部位(白和黑粉刺)来测定痤疮状况。
两个患者的所有上述痤疮都得到明显改善，而且，在12周的治疗期结束时损伤的数量减少了一半多。可能是由于乙醇的原因，试验对轻度干燥的皮肤没有明显副作用。B.试验2两男两女4名患者，年龄在16-25岁，患有轻微到中度痤疮，用上述制剂治疗。所有药物和化妆品停用14天，然后要求每名患者使用上述制剂，每天两次，使用8星期。治疗期间禁止采用任何其它形式的治疗和化妆。在治疗前和治疗后4和8周记录痤疮部位(丘疹，脓疱，白和黑粉刺)的数量，结果示于下列表1。表1的结果说明，所有类型的损伤部位数量的减少证明4名患者的情况全部得到改善。
权利要求
1.一种用于皮肤表面的组合物，含有载体和作为活性成份的有效量的胆固醇合成抑制剂。
2.根据权利要求1的组合物，为药物组合物。
3.根据权利要求2的药物组合物，其中胆固醇合成抑制剂是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。
4.根据权利要求3的药物组合物，其中抑制剂是洛伐他汀。
5.根据权利要求4的药物组合物，其中洛伐他汀的浓度约为0.2-10％。
6.根据权利要求5的药物组合物，其中洛伐他汀的浓度约为2％。
7.根据上述任一个权利要求中的药物组合物，用于治疗普通痤疮，牛皮癣，头皮的溢脂性皮炎和saborea等皮肤病。
8.根据权利要求7的用于治疗痤疮的药物组合物，包括下列抗痤疮制剂抗微生物剂，去皮剂或各种retinoeide。
9.胆固醇合成抑制剂用于制备治疗，缓和或预防皮肤病的表面药物组合物的用途。
10.根据权利要求9的用途，其中胆固醇合成抑制剂是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)抑制剂。
11.根据权利要求10的用途，其中抑制剂是洛伐他汀。
12.一种治疗，缓和或预防皮肤病的方法，包括在皮肤表面使用有效药量的胆固醇合成抑制剂。
13.根据权利要求12的方法，其中胆固醇合成抑制剂是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)抑制剂。
14.根据权利要求13的方法，其中抑制剂是洛伐他汀。
全文摘要
本发明涉及一种胆固醇合成抑制剂，可以用于治疗、缓和或预防皮肤病。
文档编号A61K45/00GK1158567SQ95195041
公开日1997年9月3日 申请日期1995年9月13日 优先权日1994年9月13日
发明者N·萨维昂, S·布伦纳 申请人:拉莫特大学应用研究与工业开发有限公司