专利名称：抗螺杆菌的吡啶基硫基化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及在制药工业中用作制备药物的活性物质的化合物。
发明公开本发明的对象是式(I)(见所附的分子式图页)的化合物及其盐，其中R 表示氢、1-4C-烷基、卤素、三氟甲基、1-4C-烷氧羰基、羧基或氰基，R1 表示氢或1-4C-烷基，R2 表示氢或1-4C-烷基，R3 表示氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素，R4 表示单-或二-1-4C烷基氨基甲酰基-或-硫代氨基甲酰基、N-1-4C-烷基-N’-氰基-脒基、1-N-1-4C-烷基氨基-2-硝基-亚乙基、N-2-丙炔基-N’-氰基-脒基、氨基磺酰基-脒基、基团-N(R7)R8或者由R9和R10取代的选自苯、萘、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、噻唑啉、异噻唑、咪唑、咪唑啉、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、噻二唑-1-氧化物、噁二唑、吡啶、吡啶-N-氧化物、嘧啶、三嗪、吡啶酮、苯并咪唑、咪唑并吡啶、苯并噻唑、苯并噁唑和喹啉的环或二环，R5 表示氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素，R6 表示氢或1-4C-烷基，R7 表示1-7C-烷基、3-7C-环烷基或Ar-1-4C-烷基，和R8 表示1-7C-烷基、3-7C-环烷基或Ar-1-4C-烷基，其中Ar 表示苯基、呋喃基、萘基、四氢化萘基或由R11、R12和R13取代的苯基，或者其中R7和R8与和它们相连的氮原子一起形成未取代的或取代的选自哌啶、哌嗪、吗啉、2，3-二氢吲哚、1，2，3，4-四氢喹啉和1，2，3，4-四氢异喹啉的5-或6-元杂(二)环，其中- 取代的哌啶基被一个、二个或三个相同或不相同的选自1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基、羟基-1-4C-烷基、苯基、被R11、R12和R13取代的苯基、苯基-1-4C-烷基、苯甲酰基、被卤素取代的苯甲酰基和羧基的取代基取代，- 取代的哌嗪基在其2-、3-、5-或6-位可被1-4C-烷基残基取代，并在4-位被选自1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基-1-4C-烷基、氨基甲酰基、-CpH(2p-2)-R14和-CqH2q-R14的取代基取代，- 取代的吗啉基被一个或二个相同或不相同的1-4C-烷基取代，- 取代的2，3-二氢吲哚-1-基在其2-和/或3-位可被羧基基团或被一个或二个相同或不相同的1-4C-烷基取代，并在苯基部分可被一个或二个相同或不相同的选自1-4C-烷基、卤素和硝基的取代基取代，- 取代的1，2，3，4-四氢喹啉基被一个或二个相同或不相同的选自1-4C-烷基和卤素的取代基取代，- 取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基被一个或二个相同或不相同的选自1-4C-烷基、羧基和苯基的取代基取代，R9 表示氢、1-4C-烷基、羟基、1-4C-烷氧基、卤素、硝基、胍基、羧基、1-4C-烷氧羰基、被R15取代的1-4C-烷基或-N(R16)R17，R10表示氢、1-4C-烷基、羟基、1-4C-烷氧基、卤素或三氟甲基，R11表示氢、1-4C-烷基、羟基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基、卤素、1-4C-烷基氨基或硝基，R12表示氢、1-4C-烷基，羟基、1-4C-烷氧基、卤素或硝基，和R13表示氢或三氟甲基，R14表示被R9和R10取代的选自苯、萘、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、噻唑啉、异噻唑、咪唑、咪唑啉、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、吡啶-N-氧化物、嘧啶、苯并咪唑和喹啉的环或二环，R15表示羟基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧羰基或-N(R16)R17，其中R16表示氢、1-4C-烷基或-CO-R18，和R17表示氢或1-4C-烷基，或者其中R16和R17与和它们相连的氮原子一起构成哌啶基-或吗啉基，R18表示氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，W 表示CH或N，X 表示O(氧)、N-1-4C-烷基或S，Y 表示O(氧)、N-1-4C-烷基、S、SO或SO2，Z 表示O(氧)、N-1-4C-烷基、S、SO或SO2，m 表示数字1-7，n 表示数字0、1或2，r 表示数字2-4，t 表示数字0或1，u 表示数字0-4，v 表示数字0或1，p 表示数字2-4，和q 表示数字0-4，其中如果m表示数字1，则t和/或v不表示数字1，如果u表示数字0，则Z不表示SO或SO2，和其中如果Z表示O、S、SO或SO2，且v表示数字1和u表示数字0，则R4不表示-N(R7)R8或通过N(氮)连接的环或二环。
1-4C-烷基是含有1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如是丁基-、异-丁基、仲-丁基-、叔-丁基-、丙基-、异丙基、乙基-和甲基。
按照本发明，卤素是溴、氯和氟。
1-4C-烷氧基是除氧之外还含有前述的1-4C-烷基的基团，例如是甲氧-和乙氧基。
1-4C-烷氧羰基是除羰基基团之外还含有前述的1-4C-烷氧基的基团，例如是甲氧羰基-和乙氧羰基。
单-或二-1-4C-烷基氨基甲酰基是被一个或两个相同或不相同的前述1-4C-烷基取代的氨基甲酰基(-CO-NH2)，例如是甲基氨基甲酰基-、异丙基氨基甲酰基-和二甲基氨基甲酰基。
单-或二-1-4C-烷基硫代氨基甲酰基是被一个或二个相同或不相同的前述1-4C-烷基取代的硫代氨基甲酰基(-CS-NH2)，例如是甲基硫代氨基甲酰基、异丙基硫代氨基甲酰基-和二甲基硫代氨基甲酰基。
N-1-4C-烷基-N’-氰基-脒基的例子特别是N-甲基-N’-氰基-脒基[-C(＝NCN)-NH-CH3]。
1-N-1-4C-烷基氨基-2-硝基亚乙基的例子特别是1-N-甲基氨基-2-硝基亚乙基[-C(NHCH3)＝CHNO2]。其中残基-NHCH3和-NO2可互相是顺式或反式。
1-7C-烷基是含有1-7个碳原子的直链或支链烷基，例如是庚基-、异庚基-(2-甲基己基)、己基-、异己基-(2-甲基戊基-)、新己基-(2，2-二甲基丁基-)、戊基-、异戊基-(3-甲基丁基-)、新戊基-(2，2-二甲基丙基-)、丁基-、异丁基-、仲丁基-、叔丁基-、丙基-、异丙基-、乙基-和甲基。
3-7C-环烷基是含有3-7个碳原子的环烷基，即环丙基-、环丁基-、环戊基-、环己基-和环庚基。
Ar-1-4C-烷基是为Ar取代的上述1-4C-烷基，例如苯乙基-、苄基-、2-呋喃基甲基-(即糠基-)和1-萘基甲基。
羟基-1-4C-烷基是被羟基取代的前述1-4C-烷基，例如羟甲基、2-羟乙基或3-羟丙基。
3-7C-环烷基-1-4C-烷基是被前述3-7C-环烷基取代的前述1-4C-烷基，例如是环丙基甲基-、环己基甲基-和环己基乙基。
1-4C-烷氧羰基-1-4C-烷基是被前述1-4C-烷氧羰基取代的前述1-4C-烷基，例如是乙氧羰基甲基。
作为例子、被R15取代的1-4C-烷基是2-甲氧羰基乙基-、2-乙氧羰基乙基-、甲氧羰基甲基-、羧甲基-、2-羟乙基、甲氧基甲基-、2-甲氧基乙基-、二甲基氨基甲基-和2-二甲基氨基乙基。
1-4C-烷基羰基是除羰基之外还含有前述1-4C-烷基的基团，例如乙酰基。
基团-CmH2m-、-CrH2r-、-CuH2u-和-CqH2q-是直链或支链基团，例如是亚庚基-、异亚庚基-(2-甲基亚己基)、亚己基-、异亚己基-(2-甲基亚戊基-)、新亚己基-(2，2-二甲基亚丁基-)、亚戊基-、异亚戊基-(3-甲基亚丁基-)、新亚戊基-(2，2-二甲基亚丙基)、亚丁基-、异亚丁基-、仲亚丁基-、叔亚丁基-、亚丙基-、异亚丙基-、亚乙基-和亚甲基。
作为-CmH2m-优选亚乙基-(CH2CH2-)、亚丁基-(-CH2CH2CH2CH2-)，特别是亚丙基(-CH2CH2CH2-)。
作为-CrH2r-优选亚甲基，或者在另一个优选的实施方案中r是数字0，这样表达式C2H2r就不存在了，或者确切地说是一个价键。
在另一个优选的实施方案中，u是数字0，这样表达式CuH2u就不存在了，或更确切地说是一个价键，并且基团R4直接与基团Z相连接。
在一个实施方案中，t是数字1。
在另一个实施方案中，t是数字0，这样表达式Y-CrH2r便不复存在，或者更确切地说是一个价键。
在另一个优选实施方案中，v是数字0，这样表达式Z-CuH2u便不复存在，或者更确切地说是一个价键。
作为基团-CpH(2p-2)-有亚乙烯基-、2-亚丁烯基-、3-亚丁烯基-，并且特别是1-亚丙烯基-和2-亚丙烯基。
作为残基-CqH2q-优选亚甲基，或者在另一个优选的实施方案中，q是数字-0，这样表达式CqH2q就不复存在，或更确切地说是一个价键。
取代基R9和R10可在环或双环R4的每个可能的位置与环键合。例如，被R9和R10取代的R4基团有4-甲基苯基、3-二甲基氨基甲基苯基、3-哌啶基甲基苯基、3-羧基甲基苯基、2-二甲氨基甲基-5-甲基-3-呋喃基、1-甲基吡咯-3-基、4，5-二甲基-噁唑-2-基、3，5-二甲基-异噁唑-4-基、4，5-二甲基-噻唑-2-基、4-甲基-5-羧甲基-噻唑-2-基、1-甲基-咪唑-2-基、1-甲基-吡唑-3-基、1-(2-二甲基氨基乙基)-吡唑-3-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、1-甲基-1，2，3-三唑-4-基、1-甲基-1，2，4-三唑-3-基、1-(2-二甲基氨基乙基)-1，2，3-三唑-4-基、1-甲基-四唑-5-基、1-(2-二甲基氨基乙基)-四唑-5-基、1-羧甲基-四唑-5-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、1-(2-羟乙基)-四唑-5-基、2-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基、3-氨基-1，2，4-三唑-5-基、4-甲基-5-三氟甲基-1，2，4-三唑-3-基、4-氨基-嘧啶-2-基、3-甲基-2-呋喃基、2-甲基-3-呋喃基、5-甲基-2-呋喃基、5-乙基-2-呋喃基、3-甲氧基-2-呋喃基、5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基、5-N-吗啉基甲基-2-呋喃基、5-甲氧基甲基-2-呋喃基、5-羟甲基-2-呋喃基、5-N-哌啶基甲基-2-呋喃基、5-氯-2-呋喃基、5-氟-2-呋喃基、5-甲基-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、3-甲基-2-噻吩基、3-氨基-2-噻吩基、3-胍基-2-噻吩基、3-甲氧基-2-噻吩基、2-甲基-3-噻吩基、5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基、5-N-吗啉基甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-吡咯基、2，5-二甲基-1-吡咯基、1，5-二甲基-2-吡咯基、1-甲基-2-吡咯基、2-氨基-4-噻唑基、2-甲基-4-噻唑基、2-氨基-5-甲基-4-噻唑基、4-甲基-5-噻唑基、2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基、2-胍基-4-噻唑基、2-甲酰氨基-4-噻唑基、2-N-吗啉基甲基-4-噻唑基、4-甲基-5-噁唑基、3-胍基-1-吡唑基、3-胍基-4-吡唑基、2-甲基-4-咪唑基、5-甲基-4-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基、2-甲基-5-硝基-1-咪唑基、4，5-二甲基-2-咪唑基、4-羟甲基-5-甲基-1-咪唑基、3-甲基-1-吡唑基、5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基、4-甲氧基-2-吡啶基、4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基和3，4-二甲氧基-吡啶基。
典型的被R11、R12和R13取代的苯基有3，4-二羟基-、3-羟基-4-甲氧基-、3，4-二甲氧基-、2-甲氧基-、2-乙氧基-、3-甲氧基-、4-甲氧基-、2-羟基-、3-羟基-、4-羟基-、3，4-二羟基-、4-乙酰基-、4-氟-、4-氯-、2-氯-、3-氯-、3，4-二氯-、3-氟甲基-、2-三氟甲基-、2-甲基-、3-甲基-、4-甲基-、2，3-二甲基-、2，4-二甲基-、3，4-二甲基-、2，5-二甲基-、4-硝基-、2，6-二硝基-4-三氟甲基-和5-氯-2-甲基氨基苯基。
作为取代的哌啶基例如有2-羧基哌啶基-、2-正丙基哌啶基-、5-乙基-2-甲基哌啶基-、4-羟甲基-4-苯基哌啶基-、4-正丙基-哌啶基-、4-(3-苯基丙基)哌啶基-、2，6-二甲基哌啶基-、4-苯基-4-丙氧羰基哌啶基-、4-乙氧羰基-4-苯基哌啶基-、4-羧基-4-苯基哌啶基-、4-羧基哌啶基-、4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶基-、4-(4-氯苯甲酰基)-哌啶基-、2，3-二羧基哌啶基-、2，4-二羧基哌啶基-、2，6-二羧基哌啶基-、2-乙氧羰基哌啶基-、2-甲基哌啶基-、2，6-二甲基哌啶基-、2-羟甲基哌啶基-、2-乙基哌啶基-、2-(2-羟乙基)-哌啶基-、3-乙氧羰基哌啶基-和4-苄基哌啶基。
作为取代的哌嗪基例如有4-甲基哌嗪基-、4-苯基哌嗪基-、4-(2-甲基苯基)哌嗪基-、4-(2，3-二甲基苯基)-哌嗪基-、4-(2-氯苯基)哌嗪基-、4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基-、4-(2-乙氧基苯基)哌嗪基-、4-(3-氯苯基)哌嗪基-、4-(4-氟苯基)哌嗪基-、4-(4-氯苯基)哌嗪基-、4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基-、4-氨基甲酰基哌嗪基-、3-甲基-4-(4-氯苯基)哌嗪基-、3-甲基-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基-、3-甲基-4-(4-甲基苯基)哌嗪基-、4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪基-、4-(3，4-二氯苯基)哌嗪基-、4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪基-、3-甲基-4-苯基哌嗪基-、3-甲基-4-(3-氯苯基)哌嗪基-、4-苄基哌嗪基-、4-丙基哌嗪基、4-(3-甲基苯基)哌嗪基-、4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基-、4-(4-甲基苯基)哌嗪基-、4-(2，5-二甲基苯基)哌嗪基-、4-环丙基哌嗪基-、4-环丁基哌嗪基-、4-环戊基哌嗪基-、4-环己基哌嗪基-、4-环庚基哌嗪基-、4-正丁基哌嗪基-、4-异丁基哌嗪基-、4-叔丁基哌嗪基-、4-(1-苯基乙基)哌嗪基-、4-乙氧羰基甲基哌嗪基-、4-(2-苯基乙基)哌嗪基-、4-(2-环己基乙基)哌嗪基-、4-(2-羟基苯基)哌嗪基-、4-(3，4-二甲氧基苯基)哌嗪基-、4-异丙基哌嗪基-、3-甲基-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基-、4-(4-羟基苯基)哌嗪基-、3-甲基-4-(3-甲基苯基)哌嗪基-、4-(3-羟基苯基)哌嗪基-、4-(2，6-二硝基-4-三氟甲基苯基)哌嗪基-、4-(4-硝基苯基)哌嗪基-、4-(4-乙酰基苯基)哌嗪基-、4-(2-氯-5-噻吩基-甲基)哌嗪基-和4-[2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基)乙基]哌嗪基。
作为取代的吗啉基例如有3，5-二甲基吗啉基。
作为取代的2，3-二氢吲哚-1-基例如有2-羧基-1-(2，3-二氢吲哚)基-、6-氟-1-(2，3-二氢吲哚)基-、5-溴-1-(2，3-二氢吲哚)基-、2，7-二甲基-1-(2，3-二氢吲哚)基-、2-甲基-1-(2，3-二氢吲哚)基-、5-溴-7-硝基-1-(2，3-二氢吲哚)基-、5-硝基-1-(2，3-二氢吲哚)基-、2，3-二甲基-1-(2，3-二氢吲哚)基-和6-硝基-1-(2，3-二氢吲哚)基。
作为取代的1，2，3，4-四氢喹啉基例如有2-乙氧羰基-1，2，3，4-四氢-1-喹啉基-、2-甲基-1，2，3，4-四氢-1-喹啉基-、6-甲基-1，2，3，4-四氢-1-喹啉基-、6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢-1-喹啉基-、4-甲基-1，2，3，4-四氢-1-喹啉基-和2-氟-6-甲基-1，2，3，4-四氢-1-喹啉基。
作为取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基例如有3-羧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基。
作为其中n是数字0的式I化合物的盐，其所有的酸加成盐均适用，特别要提及的是可药用的、在盖仑氏制剂学中常用的无机和有机酸的盐。不可药用的盐，例如在工业化规模制备本发明的化合物时可能首先产生的过程产物通过本行业技术人员公知的方法转化成可药用盐。适合的有与下列酸成的水溶性和非水溶性的酸加成盐盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、醋酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基-苯甲酰基)-苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、丁二酸、草酸、酒石酸、双羟萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸，其中在制备盐时酸-根据它是一元还是多元酸并根据希望要什么盐-使用等摩尔量或是非等摩尔量。
对于其中n表示数字1或2的式I化合物和/或对于含有羧基基团的化合物，作为盐适用的还有与碱形成的盐。碱式盐的例子有锂-、钠-、钾-、钙-、铝-、镁-、钛-、铵-、葡甲胺-或胍盐，其中制备盐时，碱的用量同样为等摩尔或非等摩尔比。
应提出的化合物是这样的式I化合物和它们的盐，其中R 表示氢、1-4C-烷基或卤素，R1 表示氢，R2 表示氢或1-4C-烷基，R3 表示氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素，R4 表示单-或二-1-4C-烷基硫代氨基甲酰基、基团-N(R7)R8或被R9和R10取代的选自苯、萘、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、噻唑啉、异噻唑、咪唑、咪唑啉、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、噻二唑-1-氧化物、噁二唑、吡啶、吡啶-N-氧化物、嘧啶、三嗪、吡啶酮、苯并咪唑、咪唑并吡啶、苯并噻唑、苯并噁唑和喹啉的环或双环，R5 表示氢或1-4C-烷基，R6 表示氢或1-4C-烷基，R7 表示1-7C-烷基，和R8 表示Ar-1-4C-烷基，其中Ar表示苯基、呋喃基、萘基、四氢化萘基或被R11、R12和R13取代的苯基，或其中R7和R8与和它们相连的氮原子一起构成未取代的或取代的5-或6-元-杂(双)环，可选自哌啶、哌嗪、1，2，3，4-四氢喹啉和1，2，3，4-四氢异喹啉，其中- 取代的哌啶基含有一个、二个或三个相同或不相同的选自1-4C-烷基、苯基、被R11、R12和R13取代的苯基和苯基-1-4C-烷基的取代基，- 取代的哌嗪基在4-位被选自1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基-1-4C-烷基、-CpH(2p-2)-R14和-CqH2q-R14的取代基取代，- 取代的1，2，3，4-四氢喹啉基被一个或二个相同或不相同的、选自1-4C-烷基和卤素的取代基取代，- 取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基被一个或二个相同或不相同的、选自1-4C-烷基、羧基和苯基的取代基取代，R9 表示氢、1-4C-烷基、卤素、硝基、羧基、1-4C-烷氧羰基或被R15取代的1-4C-烷基，R10表示氢或1-4C-烷基，R11表示氢、1-4C-烷基、羟基、1-4C-烷氧基、卤素或硝基，R12表示氢、1-4C-烷基、羟基或1-4C-烷氧基，和R13表示氢，R14表示被R9和R10取代的选自苯、萘、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、噻唑啉、异噻唑、咪唑、咪唑啉、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、吡啶-N-氧化物、嘧啶、苯并咪唑和喹啉的环或双环，R15表示羧基、1-4C-烷氧羰基或-N(R16)R17，其中R16表示氢或1-4C-烷基，和R17表示1-4C-烷基，或者其中R16和R17与和它们相连的氮原子一起构成哌啶基-或吗啉基，W 表示CH或N，X 表示O(氧)、N-1-4C-烷基或S，Z 表示O(氧)、N-1-4C-烷基、S或SO2，m 表示数字1-6，n 表示数字0，t 表示数字0，u 表示数字0-4，v 表示数字0或1，p 表示数字2-4，和q 表示数字0-2，其中当m表示数字1时，v不表示数字1，当u表示数字0时，Z不表示SO2，和其中当Z表示O、S或SO2，v表示数字1且u表示数字0时，R4不表示-N(R7)R8或通过N(氮)连接的环或双环。特别要提出的化合物是这样的式I化合物及它们的盐，其中R 表示氢或1-4C-烷基，R1 表示氢，R2 表示氢，R3 表示氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素，R4 表示单-或二-1-4C-烷基硫代氨基甲酰基、基团-N(R7)R8或被R9和R10取代的选自苯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶、嘧啶、苯并咪唑和喹啉的环或双环，R5 表示氢，R6 表示氢或1-4C-烷基，R7 表示1-7C-烷基，和R8 表示Ar-1-4C-烷基，其中Ar表示苯基，或者其中R7和R8与和它们相连接的氮原子一起构成未取代的或取代的5-或6-元-杂(二)环，可选自哌啶、哌嗪和1，2，3，4-四氢异喹啉，其中- 取代的哌啶基被一个、二个或三个相同或不相同的选自1-4C-烷基、苯基和苯基-1-4C-烷基的取代基取代，- 取代的哌嗪基在4-位被选自1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基-1-4C-烷基、-CpH(2p-2)-R14和-CqH2q-R14的取代基取代，- 取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基被一个或二个相同或不相同的选自1-4C-烷基和羧基的取代基取代，R9 表示氢、1-4C-烷基、卤素、硝基、羧基、1-4C-烷氧羰基或被R15取代的1-4C-烷基，R10表示氢或1-4C-烷基，R14表示被R9和R10取代的选自苯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶、嘧啶、苯并咪唑和喹啉的环或双环，R15表示羧基、1-4C-烷氧羰基或-N(R16)R17，其中R16表示1-4C-烷基，和R17表示1-4C-烷基，或其中R16和R17与和它们相连的氮原子一起构成哌啶基-或吗啉基，W 表示CH或N，X 表示S，Z 表示S，m 表示数字1-5，n 表示数字0，t 表示数字0，u 表示数字0-2，v 表示数字0或1，p 表示数字2-4，和q 表示数字0-2，其中如果m表示数字1，则v不表示数字1，和其中如果Z表示S，V表示数字1和u表示数字0，则R4不表示-N(R7)R8或经N(氮)连接的环或双环。典型的化合物是这样的式I化合物和它们的盐，其中R 表示氢，R1 表示氢，R2 表示氢，R3 表示氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R4 表示二-1-4C-烷基硫代氨基甲酰基、基团-N(R7)R8或被R9和R10取代的选自苯、呋喃、噻吩、噻唑、咪唑、四唑、吡啶和苯并咪唑的环或双环，R5 表示氢，R6 表示氢或1-4C-烷基，R7和R8与和它们相连接的氮原子一起构成未取代的或取代的哌嗪基或1，2，3，4-四氢异喹啉基，其中- 取代的哌嗪基被选自-CpH(2p-2)-R14和-CqH2q-R14的取代基取代，R9 表示氢、1-4C-烷基、卤素、硝基、羧基、1-4C-烷氧羰基或被R15取代的1-4C-烷基，R10 表示氢或1-4C-烷基，R14 表示被R9和R10取代的选自苯和噻吩的环，R15 表示羧基，W 表示CH或N，X 表示S，Z 表示S，m 表示数字1-3，n 表示数字0，t 表示数字0，u 表示数字0、1或2，v 表示数字0或1，p 表示数字3，和q 表示数字0或1，其中当m表示数字1时，v不表示数字1，和其中如果Z表示S，v表示数字1和u表示数字0，则R4不表示-N(R7)R8或通过N(氮)连接的环或双环。
本发明的一个实施方案(实施方案a)是那些其中t表示数字0、v表示数字0的式I化合物、应提出的化合物、特别要提出的化合物和典型的化合物及它们的盐。
本发明的另一个实施方案(实施方案b)是那些其中t表示数字0、v表示数字1和u表示数字0的式I化合物，应提出的化合物、特别要提出的化合物和典型的化合物及它们的盐。
本发明的另一实施方案(实施方案c)是那些其中t表示数字0，v表示数字1和u表示数字1或2的式I化合物、以及应提出的、特别要提出的化合物和典型的化合物及它们的盐。
本发明的典型化合物列于下表中
表1式I(见附入的分子式图页)的化合物，其中W＝CH、R＝H、R1＝H、R2＝H、t＝0、n＝0、吡啶环连接于2-位、R4＝苯基，并还含以下的取代基及符号含义R3 R5 R6 X mZuvCH3HHS 1--0CH3HHS 2--0CH3HHS 3--0CH3CH3HS 3--0OCH3HHS 3--0CH3HCH3S 3--0CH3HH0 2--0CH3HHO 3--0CH3HHN-CH32--0CH3HHN-CH33--0CH3HHS 2S01CH3HHS 3S01CH3CH3HS 3S01OCH3HHS 3S01CH3HCH3S 3S01CH3HHO 2S01CH3HHO 3S01CH3HHN-CH32S01CH3HHN-CH33S01CH3HHS 2S11CH3HHS 3S11CH3CH3HS 3S11OCH3HHS 3S11CH3HCH3S 3S11CH3HHO 2S11CH3HHO 3S11CH3HHN-CH32S11CH3HHN-CH33S11
表2式I(见附入的分子式图页)的化合物，其中W＝CH、R＝H、R1＝H、R2＝H、t＝0、n＝0、吡啶环相连于2-位、R4＝2-呋喃基，并还含以下的取代基及符号含义R3R5R6 X mZuvCH3HHS 1--0CH3HHS 2--0CH3HHS 3--0CH3CH3HS 3--0OCH3HHS 3--0CH3HCH3S 3--0CH3HHO 2--0CH3HHO 3--0CH3HHN-CH32--0CH3HHN-CH33--0CH3HHS 2S01CH3HHS 3S01CH3CH3HS 3S01OCH3HHS 3S01CH3HCH3S 3S01CH3HHO 2S01CH3HHO 3S01CH3HHN-CH32S01CH3HHN-CH33S01CH3HHS 2S11CH3HHS 3S11CH3CH3HS 3S11OCH3HHS 3S11CH3HCH3S 3S11CH3HHO 2S11CH3HHO 3S11CH3HHN-CH32S11CH3HHN-CH33S11
表3式I(见附入的分子式图页)的化合物，其中W＝CH、R＝H、R1＝H、R2＝H、t＝0、n＝0、吡啶环相连于2-位、R4＝4-甲基-5-噻唑基，并还含以下的取代基及符号含义R3 R5 R6 X mZuvCH3HHS 1--0CH3HHS 2--0CH3HHS 3--0CH3CH3HS 3--0OCH3HHS 3--0CH3HCH3S 3--0CH3HHO 2--0CH3HHO 3--0CH3HHN-CH32--0CH3HHN-CH33--0CH3HHS 2S01CH3HHS 3S01CH3CH3HS 3S01OCH3HHS 3S01CH3HCH3S 3S01CH3HHO 2S01CH3HHO 3S01CH3HHN-CH32S01CH3HHN-CH33S01CH3HHS 2S11CH3HHS 3S11CH3CH3HS 3S11OCH3HHS 3S11CH3HCH3S 3S11CH3HHO 2S11CH3HHO 3S11CH3HHN-CH32S11CH3HHN-CH33S11
表4式I(见附入的分子式图页)的化合物，其中W＝CH、R＝H、R1＝H、R2＝H、t＝0、n＝0、吡啶环连接于2-位、R4＝1-甲基-5-四唑基，并含有以下的取代基和符号含义R3 R5 R6 X mZuvCH3HHS 1--0CH3HHS 2--0CH3HHS 3--0CH3CH3HS 3--0OCH3HHS 3--0CH3HCH3S 3--0CH3HHO 2--0CH3HHO 3--0CH3HHN-CH32--0CH3HHN-CH33--0CH3HHS 2S01CH3HHS 3S01CH3CH3HS 3S01OCH3HHS 3S01CH3HCH3S 3S01CH3HHO 2S01CH3HHO 3S01CH3HHN-CH32S01CH3HHN-CH33S01CH3HHS 2S11CH3HHS 3S11CH3CH3HS 3S11OCH3HHS 3S11CH3HCH3S 3S11CH3HHO 2S11CH3HHO 3S11CH3HHN-CH32S11CH3HHN-CH33S11
表5式I(见附入的分子式图页)的化合物，其中W＝CH、R＝H、R1＝H、R2＝H、t＝0、n＝0、吡啶环连接于2-位、R4＝4-吡啶基，并含有以下取代基及符号含义R3R5R6 X mZuvCH3HHS 1--0CH3HHS 2--0CH3HHS 3--0CH3CH3HS 3--0OCH3HHS 3--0CH3HCH3S 3--0CH3HHO 2--0CH3HHO 3--0CH3HHN-CH32--0CH3HHN-CH33--0CH3HHS 2S01CH3HHS 3S01CH3CH3HS 3S01OCH3HHS 3S01CH3HCH3S 3S01CH3HHO 2S01CH3HHO 3S01CH3HHN-CH32S01CH3HHN-CH33S01CH3HHS 2S11CH3HHS 3S11CH3CH3HS 3S11OCH3HHS 3S11CH3HCH3S 3S11CH3HHO 2S11CH3HHO 3S11CH3HHN-CH32S11CH3HHN-CH33S11
表6式I(见附入的分子式图页)的化合物，其中W＝CH、R＝H、R1＝H、R2＝H、t＝0、n＝0、吡啶环连接于2-位、R4＝4-苄基-1-哌嗪基，并含以下的取代基及符号含义R3 R5 R6 X mZuvCH3HHS 1--0CH3HHS 2--0CH3HHS 3--0CH3CH3HS 3--0OCH3HHS 3--0CH3HCH3S 3--0CH3HHO 2--0CH3HHO 3--0CH3HHN-CH32--0CH3HHN-CH33--0CH3HHS 2S21CH3HHS 3S21CH3CH3HS 3S21OCH3HHS 3S21CH3HCH3S 3S21CH3HHO 2S21CH3HHO 3S21CH3HHN-CH32S21CH3HHN-CH33S21CH3HHS 2S31CH3HHS 3S31CH3CH3HS 3S31OCH3HHS 3S31CH3HCH3S 3S31CH3HHO 2S31CH3HHO 3S31CH3HHN-CH32S31CH3HHN-CH33S31
表7式I(见附入的分子式图页)的化合物，其中W＝CH、R＝H、R1＝H、R2＝H、t＝0、n＝0、吡啶环连接于2-位、R4＝4-苯基-1-哌嗪基，并含以下的取代基及符号含义R3 R5 R6 X mZuvCH3HHS 1--0CH3HHS 2--0CH3HHS 3--0CH3CH3HS 3--0OCH3HHS 3--0CH3HCH3S 3--0CH3HHO 2--0CH3HHO 3--0CH3HHN-CH32--0CH3HHN-CH33--0CH3HHS 2S21CH3HHS 3S21CH3CH3HS 3S21OCH3HHS 3S21CH3HCH3S 3S21CH3HHO 2S21CH3HHO 3S21CH3HHN-CH32S21CH3HHN-CH33S21CH3HHS 2S31CH3HHS 3S31CH3CH3HS 3S31OCH3HHS 3S31CH3HCH3S 3S31CH3HHO 2S31CH3HHO 3S31CH3HHN-CH32S31CH3HHN-CH33S31
表8式I(见附入的分子式图页)的化合物，其中W＝CH、R＝H、R1＝H、R2＝H、t＝0、n＝0、吡啶环连接于2-位、R4＝1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，并含以下的取代基及符号含义R3 R5 R6 X mZuvCH3HHS 1--0CH3HHS 2--0CH3HHS 3--0CH3CH3HS 3--0OCH3HHS 3--0CH3HCH3S 3--0CH3HHO 2--0CH3HHO 3--0CH3HHN-CH32--0CH3HHN-CH33--0CH3HHS 2S21CH3HHS 3S21CH3CH3HS 3S21OCH3HHS 3S21CH3HCH3S 3S21CH3HHO 2S21CH3HHO 3S21CH3HHN-CH32S21CH3HHN-CH33S21CH3HHS 2S31CH3HHS 3S31CH3CH3HS 3S31OCH3HHS 3S31CH3HCH3S 3S31CH3HHO 2S31CH3HHO 3S31CH3HHN-CH32S31CH3HHN-CH33S31
表9式I(见附入的分子式图页)的化合物，其中W＝CH、R＝H、R1＝H、R2＝H、t＝0、n＝0、吡啶环连于2-位、R4＝二甲基硫代氨基甲酰基，并含以下的取代基及符号含义R3 R5 R6 X mZ uvCH3HHS 1- -0CH3HHS 2- -0CH3HHS 3- -0CH3CH3HS 3- -0OCH3HHS 3- -0CH3HCH3S 3- -0CH3HHO 2- -0CH3HHO 3- -0CH3HHN-CH32- -0CH3HHN-CH33- -0CH3HHS 2S 01CH3HHS 3S 01CH3CH3HS 3S 01OCH3HHS 3S 01CH3HCH3S 3S 01CH3HHO 2S 01CH3HH0 3S 01CH3HHN-CH32S 01CH3HHN-CH33S 01CH3HHS 2N-CH301CH3HHS 3N-CH301CH3CH3HS 3N-CH301OCH3HHS 3N-CH301CH3HCH3S 3N-CH301CH3HHO 2N-CH301CH3HHO 3N-CH301CH3HHN-CH32N-CH301CH3HHN-CH33N-CH301
表10式I(见附入的分子式图页)的化合物，其中W＝CH、R＝H、R1＝H、R2＝H、t＝0、n＝0、吡啶环连于2-位、R4＝1-咪唑基，并含以下的取代基及符号含义R3R5 R6 X mZuvCH3HHS 1--0CH3HHS 2--0CH3HHS 3--0CH3CH3HS 3--0OCH3HHS 3--0CH3HCH3S 3--0CH3HHO 2--0CH3HHO 3--0CH3HHN-CH32--0CH3HHN-CH33--0CH3HHS 2S21CH3HHS 3S21CH3CH3HS 3S21OCH3HHS 3S21CH3HCH3S 3S21CH3HHO 2S21CH3HHO 3S21CH3HHN-CH32S21CH3HHN-CH33S21CH3HHS 2S31CH3HHS 3S31CH3CH3HS 3S31OCH3HHS 3S31CH3HCH3S 3S31CH3HHO 2S31CH3HHO 3S31CH3HHN-CH32S31CH3HHN-CH33S31
表11式I(见附入的分子式图页)的化合物，其中W＝CH、R＝H、R1＝H、R2＝H、t＝0、n＝0、吡啶环连接于2-位、R4＝4-(5-氯-2-噻吩基-甲基)-1-哌嗪基，并含以下的取代基及符号含义R3R5R6 X mZuvCH3HHS 1--0CH3HHS 2--0CH3HHS 3--0CH3CH3HS 3--0OCH3HHS 3--0CH3HCH3S 3--0CH3HHO 2--0CH3HHO 3--0CH3HHN-CH32--0CH3HHN-CH33--0CH3HHS 2S21CH3HHS 3S21CH3CH3HS 3S21OCH3HHS 3S21CH3HCH3S 3S21CH3HHO 2S21CH3HHO 3S21CH3HHN-CH32S21CH3HHN-CH33S21CH3HHS 2S31CH3HHS 3S31CH3CH3HS 3S31OCH3HHS 3S31CH3HCH3S 3S31CH3HHO 2S31CH3HHO 3S31CH3HHN-CH32S31CH3HHN-CH33S31
表12式I(见附入的分子式图页)的化合物，其中W＝CH、R＝H、R1＝H、R2＝H、t＝0、n＝0、吡啶环连于2-位、R4＝2-苯并咪唑基，并含有以下的取代基和符号含义R3 R5 R6 X mZuvCH3HHS 1--0CH3HHS 2--0CH3HHS 3--0CH3CH3HS 3--0OCH3HHS 3--0CH3HCH3S 3--0CH3HHO 2--0CH3HHO 3--0CH3HHN-CH32--0CH3HHN-CH33--0CH3HHS 2S01CH3HHS 3S01CH3CH3HS 3SO1OCH3HHS 3S01CH3HCH3S 3S01CH3HHO 2S01CH3HHO 3S01CH3HHN-CH32S01CH3HHN-CH33S01CH3HHS 2S11CH3HHS 3S11CH3CH3HS 3S11OCH3HHS 3S11CH3HCH3S 3S11CH3HHO 2S11CH3HHO 3S11CH3HHN-CH32S11CH3HHN-CH33S11
表13式I(见附入的分子式图页)的化合物，其中W＝CH、R＝H、R1＝H、R2＝H、t＝0、 n＝0、吡啶环连于2-位、R4＝2-甲氧羰基苯基，并含有以下取代基和符号含义R3R5R6 X mZuvCH3HHS 1--0CH3HHS 2--0CH3HHS 3--0CH3CH3HS 3--0OCH3HHS 3--0CH3HCH3S 3--0CH3HHO 2--0CH3HHO 3--0CH3HHN-CH32--0CH3HHN-CH33--0CH3HHS 2S01CH3HHS 3S01CH3CH3HS 3S01OCH3HHS 3S01CH3HCH3S 3S01CH3HHO 2SO1CH3HHO 3S01CH3HHN-CH32S01CH3HHN-CH33S01CH3HHS 2S11CH3HHS 3S11CH3CH3HS 3S11OCH3HHS 3S11CH3HCH3S 3S11CH3HHO 2S11CH3HHO 3S11CH3HHN-CH32S11CH3HHN-CH33S11
表14式I(见附入的分子式图页)的化合物，其中W＝CH、R＝H、R1＝H、R2＝H、t＝0、n＝0、吡啶环连接于2-位、R4＝2-甲基-5-硝基-1-咪唑基，并含有以下取代基的和符号含义R3 R5 R6 X mZnvCH3HHS 1--0CH3HHS 2--0CH3HHS 3--0CH3CH3HS 3--0OCH3HHS 3--0CH3HCH3S 3--0CH3HHO 2--0CH3HHO 3--0CH3HHN-CH32--0CH3HHN-CH33--0CH3HHS 2S21CH3HHS 3S21CH3CH3HS 3S21OCH3HHS 3S21CH3HCH3S 3S21CH3HHO 2S21CH3HHO 3S21CH3HHN-CH32S21CH3HHN-CH33S21CH3HHS 2S31CH3HHS 3S31CH3CH3HS 3S31OCH3HHS 3S31CH3HCH3S 3S31CH3HHO 2S31CH3HHO 3S31CH3HHN-CH32S31CH3HHN-CH33S31
表15式I(见附入的分子式图页)的化合物，其中W＝CH、R＝H、R1＝H、R2＝H、t＝0、n＝0、吡啶环连接于2-位、R4＝5-氯-2-噻吩基，并含有以下取代基和符号含义R3 R5 R6 X mZuvCH3HHS 1--0CH3HHS 2--0CH3HHS 3--0CH3CH3HS 3--0OCH3HHS 3--0CH3HCH3S 3--0CH3HHO 2--0CH3HHO 3--0CH3HHN-CH32--0CH3HHN-CH33--0CH3HHS 2S01CH3HHS 3S01CH3CH3HS 3S01OCH3HHS 3S01CH3HCH3S 3S01CH3HH0 2S01CH3HHO 3S01CH3HHN-CH32S01CH3HHN-CH33S01CH3HHS 2S11CH3HHS 3S11CH3CH3HS 3S11OCH3HHS 3S11CH3HCH3S 3S11CH3HHO 2S11CH3HHO 3S11CH3HHN-CH32S11CH3HHN-CH33S11
表16式I(见附入的分子式图页)的化合物，其中W＝CH、R＝H、R1＝H、R2＝H、t＝0、n＝0、吡啶环连接于2-位、R4＝2-吡啶-3-羧酸，并含有以下的取代基和符号含义R3 R5 R6 X mZuvCH3HHS 1--0CH3HHS 2--0CH3HHS 3--0CH3CH3HS 3--0OCH3HHS 3--0CH3HCH3S 3--0CH3HHO 2--0CH3HHO 3--0CH3HHN-CH32--0CH3HHN-CH33--0CH3HHS 2S01CH3HHS 3S01CH3CH3HS 3S01OCH3HHS 3S01CH3HCH3S 3S01CH3HHO 2S01CH3HHO 3S01CH3HHN-CH32S01CH3HHN-CH33S01CH3HHS 2S11CH3HHS 3S11CH3CH3HS 3S11OCH3HHS 3S11CH3HCH3S 3S11CH3HHO 2S11CH3HHO 3S11CH3HHN-CH32S11CH3HHN-CH33S11
表17式I(见附入的分子式图页)的化合物，其中W＝CH、R＝H、R1＝H、R2＝H、t＝0、n＝0、吡啶环连接于2-位、R4＝2-噻唑基，并含有以下的取代基和符号含义R3R5 R6X mZuvCH3H HS 1--0CH3H HS 2--0CH3H HS 3--0CH3CH3HS 3--0OCH3H HS 3--0CH3H CH3S 3--0CH3H HO 2--0CH3H HO 3--0CH3H HN-CH32--0CH3H HN-CH33--0CH3H HS 2S01CH3H HS 3S01CH3CH3HS 3S01OCH3H HS 3S01CH3H CH3S 3S01CH3H HO 2S01CH3H HO 3S01CH3H HN-CH32S01CH3H HN-CH33S01CH3H HS 2S11CH3H HS 3S11CH3CH3HS 3S11OCH3H HS 3S11CH3H CH3S 3S11CH3H HO 2S11CH3H HO 3S11CH3H HN-CH32S11CH3H HN-CH33S11
表18式I(见附入的分子式图页)的化合物，其中W＝CH、R＝H、R1＝H、R2＝H、t＝0、n＝0、吡啶环连接于2-位、R4＝2-咪唑基，并含有以下的取代基和符号含义R3 R5 R6X mZuvCH3HHS 1--0CH3HHS 2--0CH3HHS 3--0CH3CH3HS 3--0OCH3HHS 3--0CH3HCH3S 3--0CH3HHO 2--0CH3HHO 3--0CH3HHN-CH32--0CH3HHN-CH33--0CH3HHS 2S01CH3HHS 3S01CH3CH3HS 3S01OCH3HHS 3S01CH3HCH3S 3S01CH3HHO 2S01CH3HHO 3S01CH3HHN-CH32S01CH3HHN-CH33S01CH3HHS 2S11CH3HHS 3S11CH3CH3HS 3S11OCH3HHS 3S11CH3HCH3S 3S11CH3HHO 2S11CH3HHO 3S11CH3HHN-CH32S11CH3HHN-CH33S11
表19式I(见附入的分子式图页)的化合物，其中W＝CH、R＝H、R1＝H、R2＝H、t＝0、n＝0、吡啶环连接于2-位、R4＝5-硝基-1-咪唑基，并含有以下的取代基及符号含义R3R5R6 X mZuvCH3HHS 1--0CH3HHS 2--0CH3HHS 3--0CH3CH3HS 3--0OCH3HHS 3--0CH3HCH3S 3--0CH3HHO 2--0CH3HHO 3--0CH3HHN-CH32--0CH3HHN-CH33--0CH3HHS 2S21CH3HHS 3S21CH3CH3HS 3S21OCH3HHS 3S21CH3HCH3S 3S21CH3HHO 2S21CH3HHO 3S21CH3HHN-CH32S21CH3HHN-CH33S21CH3HHS 2S31CH3HHS 3S31CH3CH3HS 3S31OCH3HHS 3S31CH3HCH3S 3S31CH3HHO 2S31CH3HHO 3S31CH3HHN-CH32S31CH3HHN-CH33S31
表20式I(见附入的分子式图页)的化合物，其中W＝CH、R＝H、R1＝H、R2＝H、t＝0、n＝0、吡啶环连接于2-位、R4＝2-吡啶基，并含有以下的取代基及符号含义R3 R5R6 X mZuvCH3H HS 1--0CH3H HS 2--0CH3H HS 3--0CH3CH3HS 3--0OCH3H HS 3--0CH3H CH3S 3--0CH3H HO 2--0CH3H HO 3--0CH3H HN-CH32--0CH3H HN-CH33--0CH3H HS 2S01CH3H HS 3S01CH3CH3HS 3S01OCH3H HS 3S01CH3H CH3S 3S01CH3H HO 2S01CH3H HO 3S01CH3H HN-CH32S01CH3H HN-CH33S01CH3H HS 2S11CH3H HS 3S11CH3CH3HS 3S11OCH3H HS 3S11CH3H CH3S 3S11CH3H HO 2S11CH3H HO 3S11CH3H HN-CH32S11CH3H HN-CH33S11
表21-表40如同在表1-20中所定义的式I(见附入的分子式图页)的化合物，但吡啶环连结于4-位，以及表1-40的化合物的盐。
本发明的另一对象是制备式I的化合物及其盐的方法。
本发明的特征在于，a)使式II(见附入的分子式图页)的巯基化合物与吡啶衍生物III(见附入的分子式图页)反应，式II中，R和W具有以上指出的含义；式III中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、Z、m、r、t、u和v也具有以上指出的含义，并且A构成适宜的被取代的基团，或者b)使式IV(见附入的分子式图页)的化合物与式V(见附入的分子式图页)的化合物反应，式IV中，W、R、R1、R2、R3、R5、R6、X、m和n具有以上指出的含义，并且A构成适宜的被取代的基团；式V中，R4、Y、Z、r、t、u和v具有以上指出的含义，和(如果其中n＝1或2和/或Y＝SO或SO2和/或Z＝SO或SO2的式I化合物是所希望的最终产物)，紧接着将所得到的其中n＝O和/或Y＝S和/或Z＝S的化合物氧化，和/或将得到的化合物根据需要紧接着转化成盐和/或将得到的盐根据需要紧接着转化成游离化合物。
进行上面提到的反应时，可使用原料化合物本身，或任选以它们盐的形式使用。
作为合适的被取代的基团A，例如有卤素原子，特别是氯，或者是通过酯化(例如用对甲苯磺酸)活化的羟基。
II与III的反应在适宜的，优选在极性质子性或非质子性溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基亚砜、丙酮、二甲基甲酰胺或乙腈)中，在有水或无水存在下进行。反应例如在质子受体存在下，根据需要在催化量的碘化物如碘化钠存在下进行。适合作为质子受体的有碱金属氢氧化物，象氢氧化钠；碱金属碳酸盐，象碳酸钾；或叔胺，象吡啶、三乙胺或乙基二异丙基胺。或者也可使反应在无质子受体存在下进行，期间-根据原料化合物的种类-任选首先可将酸加成盐分离为非常纯的形式。反应温度可以是0-150℃，其中如有质子受体存在，则温度优选为20-80℃；无质子受体存在，则优选为60-120℃-特别是所用的溶剂的沸点温度。反应时间为0.5-30小时。
化合物IV与化合物V的反应以类似于化合物II与化合物III的反应方式进行，或者〔例如化合物IV与其中t和v表示数字0，R4是基团N(R7)R8的化合物V反应时〕不另外加入溶剂，而是使用过量的胺作为质子受体同时又作为溶剂。在此情况下，反应温度为60-180℃，优选80-160℃。
硫化物氧化成亚砜或砜，是在行家所熟悉的将硫化物氧化成亚砜或砜的条件下实现的〔例如参见J.Drabowicz和M.Mikolajczyk，Organicpreparations and procedures int.14(1-2)，45-89(1982)或E.Block in S.Patai，The Chemistry of Functional Groups，Supplement E. Part 1，539-608页，John Wiley and Sons(Interscience Publication)，1980〕。作为氧化剂，所有用于将硫化物氧化成亚砜或砜的常用试剂均可采用。
本发明的亚砜是旋光化合物。根据取代基的种类不同，分子中还有其他手性中心。因此本发明既包括对映体和非对映体，又包括它们的混合物和外消旋体。对映体可用已知的方法(例如通过制备和分离相应的非对映体)分离出来。
原料化合物II、III、IV和V是已知的，或可用已知的方法，例如用相似于以下实施例中说明的方法合成。
以下的实施例非限制性地进一步阐明本发明。本发明的化合物和原料化合物可用类似于实施例中说明的方法合成。缩写符号RT代表室温，h代表小时，Schmp.代表熔点，Zers.代表分解。
实施例最终产物1. 4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基-2-[(2-吡啶基硫基)甲基1-吡啶于40℃，在20分钟内，向溶于40ml乙醇和21ml 1N氢氧化钠的2-巯基-吡啶(1.12g/10mMol)的溶液中，滴加一当量(2.92g)2-氯甲基-4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基吡啶-盐酸化物(溶于10ml水中)。紧接着于50-60℃搅拌2-3小时并于室温再继续搅拌3-4小时。
吸滤沉淀出的固体物质，加入乙醇/水(1∶1)进行搅拌，并真空干燥。得到赭石色粉末形式的标题化合物；熔点为102-104℃；产率理论的91％。
2. 4-苄硫基-3-甲基-2-[(2-吡啶基硫基)甲基]-吡啶按照实施例1描述的步骤，通过使2-巯基吡啶与4-苄硫基-2-氯甲基-3-甲基吡啶盐酸化物反应，制得熔点为106-108℃的标题化合物。
3. 3-甲基-4-[2-(4-甲基-5-噻唑基)-乙硫基]-2-[(2-吡啶基硫基)-甲基]-吡啶按照实施例1的步骤，通过使2-巯基吡啶与2-氯甲基-4-[2-(4-甲基-5-噻唑基)-乙硫基]-3-甲基吡啶盐酸化物反应，得到黄色油状的标题化合物。用二氯甲烷萃取，用水洗涤，用碳酸钙干燥并浓缩。用二异丙基醚结晶得到标题化合物。熔点为67-69℃。
4. 4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲氧基-2-[(2-吡啶基硫基)甲基]吡啶-二盐酸化物根据实施例1说明的步骤，通过使2-巯基吡啶与2-氯甲基-4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲氧基吡啶盐酸化物反应，得到黄色油状物。用二氯甲烷萃取，浓缩，将沉淀物溶于异丙醇中并加入浓盐酸(2.5当量)。再浓缩并加入丙酮结晶出无色固体状的标题化合物。熔点为148℃(分解)；产率为理论的74％。
5. 3-甲基-4-[5-(1-甲基-5-四唑基)-1，5-二硫杂戊基]-2-[(2-吡啶基硫基-甲基]-吡啶将4-(3-氯丙硫基)-3-甲基-2-[(2-吡啶基硫基)甲基]-吡啶-二盐酸化物(0.59g，1.5mMol)在加入1N氢氧化钠(5mMol)的情况下，与5-巯基-1-甲基四唑(2.0mMol)在乙醇(15ml)中于80℃搅拌24小时。慢慢滴入水，使之冷却至25℃，过滤沉淀出的固体物质。用P2O5干燥后得到淡米色固体状的标题化合物，熔点为113-114℃，产率为理论的78％。
6. 3-甲基-4-[5-(4-吡啶基)]-1，5-二硫杂戊基]-2-[(2-吡啶基硫基)甲基]-吡啶按照实施例5的步骤，通过使4-(3-氯丙硫基)-3-甲基-2-[(2-吡啶基硫基)甲基]-吡啶-二盐酸化物与4-巯基吡啶和氢氧化钠反应，制得标题化合物，熔点为99-102℃，产率为理论的67％。
7. 4-[3-(4-苄基-1-哌嗪基)-丙硫基]-3-甲基-2-[(2-吡啶基硫基)甲基]-吡啶盐酸盐使4-(3-氯丙硫基)-3-甲基-2-[(2-吡啶基硫基)甲基]-吡啶-二盐酸化物(0.59g，1.5mMol)在乙腈(10ml)中，在加入碳酸钾(7.5mMol)和催化量的碘化钠情况下，与苄基哌嗪(2.0mMol)于100℃搅拌24小时。加入水后用二氯甲烷(2×10ml)萃取。将合并的有机相用水洗涤，干燥、浓缩并用硅胶色谱对粗产物(黄色油状物)进行处理。将纯产品馏分合并，浓缩，溶于乙醇并加入3.5当量的浓盐酸。过滤沉淀的固体物质，用二异丙基醚洗涤并进行干燥。得到无色的结晶状标题化合物，熔点为170-172℃，产率为理论的81％。
8. 3-甲基-4-[3-(4-苯基-1-哌嗪基)-丙硫基]-2-[(2-吡啶基硫基)甲基]-吡啶-盐酸盐根据实施例7说明的步骤，通过使4-(3-氯丙硫基)-3-甲基-2-[(2-吡啶基硫基)甲基]-吡啶-二盐酸化物与1-苯基哌嗪和碳酸钾反应制得标题化合物。熔点137-140℃(分解)，产率为理论的46％。
9. 3-甲基-4-[(3-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-基)-丙硫基]-2-[(2-吡啶基硫基)甲基]-吡啶根据实施例7说明的步骤，通过使4-(3-氯丙硫基)-3-甲基-2-[(2-吡啶基硫基)甲基]-吡啶-二盐酸化物与1，2，3，4-四氢异喹啉和碳酸钾反应制得标题化合物。熔点吸湿，从58℃开始分解；产率为理论的46％。
10. 3-甲基-4-{3-[4-(3-苯基-2-丙烯-1-基)-哌嗪-1-基]-丙硫基}2-[(2-吡啶基硫基)甲基]-吡啶-盐酸盐根据实施例7说明的步骤，通过使4-(3-氯丙硫基)-3-甲基-2-[(2-吡啶基硫基)甲基]-吡啶-二盐酸化物与N-3-苯基-2-丙烯基哌嗪反应制得标题化合物。熔点为205-206℃(分解)；产率为理论的69％。
11. 4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基-2-[(4-吡啶基硫基)甲基]-吡啶根据实施例1说明的步骤，通过使4-巯基吡啶与2-氯甲基-4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基吡啶盐酸化物和氢氧化钠反应，随后用硅胶(乙酸乙酯/乙醇)进行色谱处理并用二异丙基醚结晶制得无色粉末状的标题化合物。熔点为126-128℃；产率为理论的89％。
12. 3-甲基-4-[5-(1-甲基-5-四唑基)]-1，5-二硫杂戊基]-2-[(4-吡啶基硫基)甲基]-吡啶根据实施例5说明的步骤，通过使4-(3-氯丙硫基)-3-甲基-2-[(4-吡啶基硫基)甲基]-吡啶与5-巯基-1-甲基四唑和氢氧化钠反应制得米色粉末状的标题化合物。熔点95-97℃，分解；产率为理论的59％。
13. 4-[3-(4-苄基-1-哌嗪基)-丙硫基]-3-甲基-2-[(4-吡啶基硫基)甲基]-吡啶根据实施例7说明的步骤，通过使4-(3-氯丙硫基)-3-甲基-2-[(4-吡啶基硫基)甲基]-吡啶与1-苄基哌嗪和碳酸钾在乙腈中反应，用硅胶进行色谱处理，浓缩的纯净馏分用二异丙基醚结晶，制得无色固体状的标题化合物。熔点79-81℃；产率为理论的57％。由异丙醇中制备含水的盐酸化物。熔点为165℃(分解)；产率为理论的87％。
14. 3-甲基-2-[(4-吡啶基硫基)甲基]-4-[5-(4-吡啶基)-1，5-二硫杂戊基]吡啶根据实施例5说明的步骤，通过使4-(3-氯丙硫基)-3-甲基-2-[(4-吡啶基硫基)甲基]-吡啶与4-巯基吡啶和氢氧化钠反应，制得标题化合物。熔点116-118℃；产率为理论的69％。
15. 4-[(3-二甲基二硫代氨基甲酰基)丙硫基]-3-甲基-2-[(4-吡啶基硫基)甲基]-吡啶将4-(3-氯丙硫基)-3-甲基-2-[(4-吡啶基硫基)甲基]吡啶(2mMol)与二甲基二硫代氨基甲酸-Na-盐(2.5mMol)在25ml乙醇中于60℃搅拌20小时，冷却并过滤固体物质。制得淡灰色结晶粉末状的标题化合物。熔点112-114℃，褪色；产率为理论的88％。
16. 4-[3-(4-苯基-1-哌嗪基)-丙硫基]-2-[(4-吡啶基硫基)甲基]-吡啶根据实施例7说明的步骤，通过使4-(3-氯丙硫基)-3-甲基-2-[(4-吡啶基硫基)甲基]-吡啶与1-苯基哌嗪及碳酸钾反应，并用硅胶进行色谱处理，用异丙基醚结晶，得到标题化合物。熔点从210℃(分解)；产率为理论的79％。
17. 4-[3-(1-咪唑基)-丙硫基]-3-甲基-2-[(4-吡啶基硫基)甲基]-吡啶根据实施例7说明的步骤，通过使4-(3-氯丙硫基)-3-甲基-2-[(4-吡啶基硫基)甲基]-吡啶与咪唑(2.0当量)和碳酸钾反应，并用硅胶进行色谱处理(二氯甲烷/丙酮/NH3水)，用异丙基醚结晶，得到标题化合物。熔点117-119℃；产率为理论的32％。
18. 3-甲基-4-[3-(1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)丙硫基]-2-[(4-吡啶基硫基)甲基]-吡啶根据实施例7中说明的步骤，通过使4-(3-氯丙硫基)-3-甲基-2-[(4-吡啶基硫基)甲基]-吡啶与1，2，3，4-四氢异喹啉反应，用硅胶进行色谱处理，并随后用异丙醇/二异丙基醚结晶，制得标题化合物。熔点190-192℃；产率为理论的36％。
19. 4-{3-[4-(5-氯-2-噻吩基甲基)-1-哌嗪基]-丙硫基}-3-甲基-2-[(4-吡啶基硫基)甲基]-吡啶-三盐酸化物按照实施例7说明的步骤，通过使4-(3-氯丙硫基)-3-甲基-2-[(4-吡啶基硫基)甲基]-吡啶与[1-(5-氯噻吩-2-基)甲基]-哌嗪和碳酸钾反应，用异丙醇/丙酮/浓盐酸结晶，得到标题化合物。熔点160-162℃，分解；产率为理论的79％。
20. 2-[[[3-甲基-2-[(4-吡啶基硫基)甲基]-4-吡啶基]硫基丙基]硫基]-1H-苯并咪唑根据实施例5说明的步骤，通过使4-(3-氯丙硫基)-3-甲基-2-[(4-吡啶基硫基)甲基]-吡啶与2-巯基苯并咪唑在氢氧化钠存在下反应，用二氯甲烷/二异丙基醚结晶，得到标题化合物。熔点128-129℃；产率为理论的83％。
21. 4-[[5-(2-甲氧羰基-苯基)-1，5-二硫杂戊-1-基]-3-甲基]-2-[(4-吡啶基硫基)甲基]-吡啶将4-(3-氯丙硫基)-3-甲基-2-[(4-吡啶基硫基)甲基]吡啶(2mMol)在加入碳酸钾(10mMol)情况下与2-巯基苯甲酸甲酯(2.2mMol)在甲醇(10ml)中于25℃搅拌48小时，用水稀释，过滤沉淀的固体物质，用甲醇/水搅拌。干燥后，得到米色粉末状的标题化合物。熔点85-88℃；产率为理论的72％。
22. 3-甲基-4-[3-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-丙硫基]-2-[(4-吡啶基硫基)甲基]-吡啶根据实施例中说明的步骤，从4-(3-氯丙硫基)-3-甲基-2-[(4-吡啶基硫基)甲基]吡啶出发与2-甲基-5-硝基咪唑反应，随后用硅胶进行色谱处理(乙酸乙酯/甲醇/浓氨水)并用二异丙基醚结晶制得黄色粉末状的标题化合物。熔点140-142℃；产率为理论的70％。
23. 3-甲基-4-(7-苯基-1，5-二硫杂庚-1-基)-2-[(4-吡啶基硫基)甲基]-吡啶根据实施例5中说明的步骤，通过使4-(3-氯丙硫基)-3-甲基-2-[(4-吡啶基硫基)甲基]吡啶与2-苯基乙基硫醇反应，用硅胶进行色谱处理和用二异丙基醚结晶后，得到无色粉末状的标题化合物。熔点48-50℃；产率为理论的49％。
24. 4-[6-(5-氯噻吩-2-基)-1，5-二硫杂己-1-基]-3-甲基-2-[(4-吡啶基硫基)甲基]-吡啶根据实施例5中说明的步骤，通过使4-(3-氯丙硫基)-3-甲基-2-[(4-吡啶基硫基)甲基]吡啶与5-氯噻吩-2-甲硫醇反应，用硅胶进行色谱处理(乙酸乙酯/浓氨水，100/1)，并用二异丙基醚结晶，得到无色粉末状的标题化合物。熔点为76-77℃；产率为理论的58％。
25. 2-{5-[3-甲基-2-[(4-吡啶基硫基)甲基]-4-吡啶基]-1，5-二硫杂戊基}-吡啶-3-羧酸根据实施例21说明的步骤，通过使4-(3-氯丙硫基)-3-甲基-2-[(4-吡啶基硫基)甲基]吡啶与巯基烟酸反应，并随后将pH值调至约6，制得无色固体状的标题化合物。熔点219℃，分解；产率为理论的57％。
26. 6-甲基-[5-(4-吡啶基)]-1，5-二硫杂戊基]-2-[(4-吡啶基硫基)甲基]-吡啶-倍半富马酸盐根据实施例5说明的步骤，通过使4-(3-氯丙硫基)-6-甲基-2-[(4-硫代-吡啶基)甲基]-吡啶-二盐酸化物与4-巯基吡啶和氢氧化钠反应，用硅胶进行色谱处理(流动剂乙酸乙酯/甲醇/氨水＝40∶1∶1)并随后与1.5当量的富马酸用丙酮结晶。这样制得熔点为150-152℃的标题化合物(产率为理论的27％)。
27. 4-[3-(4-苄基-1-哌嗪基)-丙硫基]-6-甲基-2-[(4-吡啶基硫基)甲基]-吡啶-二富马酸盐根据实施例7中说明的步骤，通过使4-(3-氯丙硫基)-6-甲基-2-[(4-硫代-吡啶基)甲基]-吡啶-二盐酸化物与1-苄基哌嗪、碘化钠和碳酸钾在乙腈中反应，用硅胶对粗产品进行色谱处理(流动剂乙酸乙酯/甲醇/氨水＝19∶1∶1)，并随后与2当量富马酸用丙酮结晶，得到熔点为171-173℃的标题化合物(产率为理论的14％)。
28. 4-{3-[4-(5-氯噻吩基甲基)-1-哌嗪基]-丙硫基}-6-甲基-2-[(4-吡啶基硫基)甲基]-吡啶-二富马酸盐根据实施例7的步骤，通过使4-(3-氯丙硫基)-6-甲基-2-[(4-硫代-吡啶基)甲基]-吡啶-二盐酸化物与1-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-哌嗪、碘化钠和碳酸钾在乙腈中反应，用硅胶对粗产品进行色谱处理(流动剂乙酸乙酯/甲醇/氨水＝19∶1∶1)并随后与2当量富马酸用丙酮结晶，得到熔点为148-151℃的标题化合物(产率为理论的38％)。
29. 4-[[7-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-1，5-二硫杂庚-1-基]-3-甲基]-2-[(4-吡啶基-硫基)甲基]-吡啶-二盐酸化物根据实施例5描述的步骤，通过与1-(2-巯基乙基)-2-甲基-5-硝基-咪唑于25℃反应，用硅胶对粗产品进行色谱处理，并在丙酮/盐酸中转化成盐酸盐制得吸湿性的标题化合物。熔点73-78℃，分解；产率为理论的39％。
30. 5-{5-[3-甲基-2-[(4-吡啶基硫基)甲基]-4-吡啶基]-1，5-二硫杂戊-1-基}四唑-1-乙酸根据实施例25和21中描述的步骤制得标题化合物。熔点185-187℃；产率为理论的57％。
31. 4-[3-(4-苄基-1-哌嗪基)-丙硫基]-3-甲基-2-[(2-嘧啶基硫基)甲基]-吡啶-三盐酸化物由4-(3-氯丙硫基)-3-甲基-2-[(2-嘧啶基硫基)甲基]-吡啶-二盐酸化物出发，按照实施例7描述的步骤，通过与苄基哌嗪反应制得标题化合物。熔点208℃，分解；产率为理论的49％。
32. 3-甲基-4-[3-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-丙硫基]-2-[(2-嘧啶基硫基)甲基]-吡啶根据实施例22描述的步骤，从4-(3-氯丙硫基)-3-甲基-2-[(2-嘧啶基硫基)甲基]吡啶出发制得标题化合物。熔点141-143℃；产率为理论的81％。
33. 3-甲基-4-{[7-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-1，5-二硫杂庚-1-基]-3-甲基}-2-[(2-嘧啶基硫基)甲基]-吡啶根据实施例5中描述的步骤，由4-(3-氯丙硫基)-3-甲基-2-[(2-嘧啶基硫基)甲基]-吡啶出发制得黄色油状的标题化合物。此黄色油用二乙基醚研制发生结晶。过滤，用石蜡干燥后，得到淡黄色固体物状的标题化合物。熔点83-85℃；产率理论的62％。
原料化合物A1. 4-(3-氯丙硫基)-3-甲基-2-[(2-吡啶基硫基)甲基]-吡啶-二盐酸化物将2-巯基吡啶(10mMol)和2-氯甲基-4-(3-氯丙硫基)-3-甲基吡啶-盐酸化物(10mMol)在异丙醇(25ml)中加热至沸4-6小时。冷却后过滤沉淀的固体物质，用异丙醇洗涤，并在真空下于40℃干燥，得到3.6g(理论的91％)无色固体物质状的标题化合物。熔点为112-114℃(分解)。
A2. 2-氯甲基-4-(3-氯丙硫基)-3-甲基吡啶-盐酸化物
a)2，3-二甲基-4-(3-羟基丙硫基)吡啶-N-氧化物向50ml无水N-甲基吡咯烷酮(NMP)中分批加入6g(60％)NaH，搅拌15分钟，在20分钟内加入9.5g(0.11Mol)3-羟丙基硫醇并再用30分钟搅拌至不再产生气体。随后在20分钟内滴加14.4g(0.1Mol)4-氯-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物在100ml NMP中的溶液，将反应混合物于室温搅拌1小时，随后于70℃搅拌1小时，然后再于100℃搅拌1小时。
反应结束后进行冷却，用500ml水稀释并每次用300ml二氯甲烷萃取4次。用水洗涤合并的有机相，用硫酸镁进行干燥，浓缩，用甲苯结晶，用甲醇/甲苯重结晶，得到米色固体物质状的标题化合物。熔点106-107℃(升华)；产率为理论的68％。
b)2-羟甲基-4-(羟基丙硫基)-3-甲基吡啶将在a)得到的黄色油状物溶于100ml酯酸酐中并于100℃搅拌2小时。在真空中浓缩后在球管式蒸馏装置中对褐色的油状残留物进行蒸馏并且不净化即进一步反应。
将油状馏出物在100ml 2N氢氧化钠和100ml异丙醇中，在搅拌下，于回流温度加热2小时。蒸去异丙醇，再每次用100ml二氯甲烷对残留物萃取3次，用水洗涤合并的有机相，用碳酸钾干燥并在真空浓缩。得到5.0g 2-羟甲基-4-(3-羟基丙硫基)-3-甲基吡啶，不净化即进一步反应。
在异丙醇中用浓盐酸制备标题化合物的单盐酸化物。熔点188-190℃(分解)。
c)2-氯甲基-4-(3-氯丙硫基)-3-甲基吡啶-盐酸化物将5.0g从b)得到的油状物溶于二氯甲烷(100ml)中，滴入4当量的亚硫酰氯并于室温搅拌20小时。充分浓缩后得到4.5g油状的标题化合物，它是逐渐结晶的残留物。用异丙醇/二异丙基醚结晶得到无色固体物状的标题化合物。熔点142-144℃(分解)。
A3. 4-(3-氯丙硫基)-3-甲基-2-[(4-吡啶基硫基)甲基]-吡啶按照实施例A1描述的步骤，通过使4-巯基吡啶与2-氯甲基-4-(3-氯丙硫基)-3-甲基-吡啶-盐酸化物在异丙醇中反应制得无色固体物质状的标题化合物的盐酸化物。溶于水后将pH调成10，用二氯甲烷萃取二次，用碳酸钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸镁)，用旋转蒸发器蒸去溶剂浓缩，并用二氯甲烷/二异丙基醚结晶。得到无色固体物质状的标题化合物。产率为理论的78％；熔点88-91℃。
B1. 4-(2-氯乙硫基)-2-氯甲基-3-甲基吡啶-盐酸化物a)2，3-二甲基-4-(2-羟乙硫基)吡啶-N-氧化物根据实施例A2.a)中说明的步骤，通过使4-氯-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物与2-巯基乙醇和氢化钠反应，制得油状残留物状的标题化合物，它不净化即用于下一步。
b)4-(2-羟基乙硫基)-2-羟甲基-3-甲基吡啶根据实施例A2.b)中说明的步骤，通过使在a)制得的油状物与醋酸酐反应并随后用NaOH皂化制得油状残留物状的标题化合物，它不净化即用于下一步。
c)4-(2-氯乙硫基)-2-氯甲基-3-甲基吡啶-盐酸化物根据实施例A2.c)说明的步骤，通过使在b)得到的油状物与亚硫酰氯反应制得油状残留物状的标题化合物，它以在乙醇中的溶液形式直接用于与2-巯基苯并咪唑的反应。
C1. 2-氯甲基-4-(3-氯丙硫基)-3-甲氧基-吡啶-盐酸化物按照实施例A2.a)-c)中描述的步骤，从4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶出发，通过首先与3-羟丙基硫醇，随后相继与醋酸酐、氢氧化钠和亚硫酰氯反应制得黄色慢慢结晶的油状标题化合物，它直接用于与巯基吡啶反应。
D1. 3-氯-4-[N-(2-氯乙基)-N-甲基氨基]-2-[(2-吡啶基硫基)甲基]-吡啶-二盐酸化物根据实施例A1.中描述的步骤，通过使3-氯-4-[N-(2-氯乙基)-N-甲基氨基]-2-氯甲基-盐酸化物与4-巯基吡啶(1当量)在异丙醇中反应，制得无色固体物质状的标题化合物。熔点208-210℃分解(产率为理论的81％)。
D2. 3-氯-4-[N-(2-氯乙基)-N-甲基氨基]-2-氯甲基吡啶-盐酸化物a)3-氯-4-[N-(2-羟乙基)-N-甲基氨基]-2-羟甲基吡啶将3，4-二氯-2-羟甲基吡啶(J.Med.Chem.1989，32，1970)(2.5g)和2-甲基氨基乙醇(30ml)组成的混合物在钢制高压釜中于160℃加热2.5小时，在高真空下蒸去多余的胺，并对残留物用硅胶进行色谱处理(二氯甲烷/甲醇95/5)。产率2.3g，黄色油状物。
b)3-氯-4-[N-(2-氯乙基)-N-甲基氨基]-2-氯甲基吡啶-盐酸化物于0℃向3-氯-4-[N-(2-羟乙基)-N-甲基氨基]-2-羟基-甲基吡啶(2.3g)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中滴加亚硫酰氯(4ml)在二氯甲烷(20ml)中的溶液进行反应。随后使温度升至20℃(20分钟)并此后使温度于40℃维持30分钟。在真空下蒸去溶剂后，将残留物用硅胶进行色谱处理(石油醚/乙酸乙酯7/3的混合物，此混合物含1ml浓NH3水/L)。产量2.6g。
E1. 4-(3-氯丙硫基)-6-甲基-2-[(4-硫代-吡啶基)甲基]-吡啶-二盐酸化物将4-巯基吡啶(10.9mMol)和2-氯甲基-4-(3-氯丙硫基)-6-甲基吡啶盐酸化物(10.9mMol)在异丙醇(25ml)中加热沸腾6小时。冷却至室温后加入甲醇(25ml)和硅胶(10g)，浓缩至干燥，并随后用硅胶(流动剂乙酸乙酯/甲醇/氨水＝19∶1∶1)进行色谱处理。把Rf＝0.3的馏分进行浓缩，溶于少量丙酮中并加入2当量的浓盐酸。对沉淀物进行吸滤并在高真空中干燥。得到3.55g(理论的82％)米色固体状的标题化合物。熔点194-197℃。
E2. 2-氯甲基-4-(3-氯丙硫基)-6-甲基吡啶-盐酸化物a)2，6-二甲基-4-(3-羟基丙硫基)吡啶-N-氧化物向50ml无水N-甲基吡咯烷酮(NMP)中分批加入12g(60％的)NaH。搅拌10分钟。在30分钟内加入19g(0.22Mol)3-羟基-丙硫醇，并再搅拌30分钟至不产生气体。随后在30分钟内滴加28.8g(0.2Mol)4-氯-2，6-二甲基吡啶-N-氧化物在150ml NMP中的溶液，将反应混合物于室温搅拌1小时，随后于70℃搅拌1小时，然后再于100℃搅拌1小时。反应结束后进行冷却，用700ml水稀释，并首先每次用300ml二氯甲烷萃取4次，随后再每次用300ml二氯甲烷/正丁醇(10∶1)萃取4次。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，进行浓缩，并用甲苯结晶。分离出米色固体物质状的标题化合物，熔点117-119℃。产率为理论的59％。
b)2-羟甲基-4-(3-羟基丙硫基)-6-甲基吡啶将从a)得到的产品溶于100ml乙酸酐中，并于100℃搅拌2小时。在真空中浓缩后将褐色油状残留物在球管蒸馏装置中进行蒸馏，并不经净化继续进行反应。
将油状馏出物与100ml 2n氢氧化钠和100ml异丙醇在回流下加热2小时。蒸去异丙醇，并且对残留物每次用100ml二氯甲烷萃取4次，再每次用100ml二氯甲烷/正丁醇(10∶1)萃取4次。用水洗涤合并的有机萃取物，用碳酸钾干燥，并在真空中浓缩。得到4.2g油状标题化合物，它不经净化继续进行反应。
用硅胶进行色谱处理(流动剂乙酸乙酯/甲醇＝10∶1)，随后用二异丙基醚结晶，以晶体形式分离出标题化合物。熔点94-96℃。
c)2-氯甲基-4-(3-氯丙硫基)-6-甲基吡啶-盐酸化物将4.0g从b)中得到的油状物溶于二氯甲烷(80ml)中，滴入4当量的亚硫酰氯并于室温搅拌48小时。加入20ml甲苯，进行充分浓缩，在高真空中干燥，如此制得5.3g黄色油状标题化合物。1H-NMR(DMSO-D6，δppm)7.88(d，1H)，7.77(d，1H)，5.00(s，2H)，3.79(t，2H)，3.40(t，2H)，2.70(s，3H)，2.14(m，2H)。
F1. 4-(3-氯丙硫基)-3-甲基-2-[(2-嘧啶基硫基)甲基]-吡啶按照实施例A3.描述的步骤，通过与2-巯基吡啶反应制得标题化合物。熔点83-85℃；无色粉末；产率为理论的73％。
专门应用性式I的化合物及它们的盐对于抗螺杆菌有极好的效果，故可以把它们加到人的药物中作为活性物质治疗由螺杆菌引起的疾病。
因此，本发明的另一个对象是治疗患由螺杆菌引起的疾病的哺乳动物、特别是人的方法。本方法的特征在于，给患者服用治疗有效的且药理学容许量的一种或多种式I的化合物和/或它们的可药用盐。
此外，本发明的对象是用于治疗由螺杆菌引起的疾病的式I化合物和它们的可药用盐。
本发明同样包括式I的化合物及它们的可药用盐在制备防治由螺杆菌引起的疾病的药物方面的应用。
本发明的另一个对象是，含一种或多种通式I的化合物和/或它们的可药用盐的抗螺杆菌的药物。
式I的化合物有效适用的螺杆菌中特别要提到幽门螺杆菌(Helicobacter Pylori)。
本药物根据已知的、行家熟悉的方法制备。作为药物，将药理上有效的式I的化合物及它们的盐(＝活性物质)本身，或者优选与合适的制药助剂共同制成例如片剂、糖衣丸剂、胶囊剂、乳液剂、悬浮剂、凝胶剂或溶液剂，其中，活性物质含量优选为0.1-95％。
何种助剂对所希望的药剂形式是合适的这一点，这对行家来说基于其专业知识是熟悉的。在使用溶剂、凝胶形成剂、成片助剂及其他活性物质载体的同时，还可使用例如抗氧剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂、色素或渗透促进剂和络合剂(例如环糊精)。
活性物质可以例如非经肠(例如静脉内)或特别是口服使用。
通常在人的药物中的活性物质日剂量为0.2-50，优选1-30mg/kg体重，任选以多次，优选以2-6次剂量的形式服药，以达到所希望的结果。
在这方面，作为发明的重要方面特别要提到的是其中n表示数字0的式I的化合物当其给药量低于引起抑制胃酸分泌-达治疗目的-所需的剂量时，已对螺杆菌表现出有效性。
其中n表示数字1的式I化合物不但具有抗螺杆菌作用，同时还有显著的胃酸分泌抑制作用。这些化合物相应地也可用来医治由于胃酸分泌过多而导致的疾病。
本发明的化合物也可以固定地或不受约束地与一种中和胃酸的和/或抑制胃酸分泌的物质和/或与一种传统的抗幽门螺杆菌的合适物质共同配合给药。
作为中和胃酸的物质例如有碳酸氢钠或别的抗酸剂(象氢氧化铝、铝酸镁或水化铝酸镁)。作为抑制胃酸分泌的物质例如有H2-阻滞剂(如西咪替丁、雷尼替丁)、H+/K+-腺苷三磷酸酶-抑制剂(如兰索拉唑、奥美拉唑或特别是泮托帕唑)以及所谓的外围抗胆碱能药(如哌仑西平、替仑西平)。
作为传统的抗幽门螺杆菌的合适物质，特别是抗菌的有效物质，例如象青霉素G、庆大霉素、红霉素、呋喃西林、替硝唑、呋喃妥因、呋喃唑酮、甲硝唑和特别是阿莫西林，或者还有铋盐，如象柠檬酸铋。
生物学研究依据Tomoyuki Iwahi等(Antimicrobial Agents and Chemotherapy，1991，490-496)说明的方法，使用哥伦比亚琼脂(Columbia-agar)(Oxoid)和4天的生长周期，研究了式I的化合物对幽门螺杆菌的有效性。被研究的化合物得出了表A中列出的大约MIC 50-值(化合物的标号与说明书中实施例的号一致)。
表A化合物号约.MIC 50Nr(μg/ml)3≤0,56≤0,58≤0,511 ≤0,514 ≤0,515 ≤0,516 ≤0,529 ≤0,532 ≤0,5分子式图页
H[Y-CrH2r]t-[Z-CuH2u]v-R4(V)
权利要求
1.式I的化合物及它们的盐，
式中R 表示氢、1-4C-烷基、卤素、三氟甲基、1-4C-烷氧羰基、羧基或氰基，R1 表示氢或1-4C-烷基，R2 表示氢或1-4C-烷基，R3 表示氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素，R4 表示单-或二-1-4C烷基氨基甲酰基-或-硫代氨基甲酰基、N-1-4C-烷基-N’-氰基-脒基、1-N-1-4C-烷基氨基-2-硝基-亚乙基、N-2-丙炔基-N’-氰基-脒基、氨基磺酰基-脒基、基团-N(R7)R8或者由R9和R10取代的选自苯、萘、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、噻唑啉、异噻唑、咪唑、咪唑啉、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、噻二唑-1-氧化物、噁二唑、吡啶、吡啶-N-氧化物、嘧啶、三嗪、吡啶酮、苯并咪唑、咪唑并吡啶、苯并噻唑、苯并噁唑和喹啉的环或二环，R5 表示氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素，R6 表示氢或1-4C-烷基，R7 表示1-7C-烷基、3-7C-环烷基或Ar-1-4C-烷基，和R8 表示1-7C-烷基、3-7C-环烷基或Ar-1-4C-烷基，其中Ar表示苯基、呋喃基、萘基、四氢化萘基或由R11、R12和R13取代的苯基，或者其中R7和R8与和它们相连的氮原子一起形成未取代的或取代的选自哌啶、哌嗪、吗啉、2，3-二氢吲哚、1，2，3，4-四氢喹啉和1，2，3，4-四氢异喹啉的5-或6-元杂(二)环，其中- 取代的哌啶基被一个、二个或三个相同或不相同的选自1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基、羟基-1-4C-烷基、苯基、被R11、R12和R13取代的苯基、苯基-1-4C-烷基、苯甲酰基、被卤素取代的苯甲酰基和羧基的取代基取代，- 取代的哌嗪基在其2-、3-、5-或6-位可被1-4C-烷基取代，并在4-位被选自1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基-1-4C-烷基、氨基甲酰基、-CpH(2p-2)-R14和-CqH2q-R14的取代基取代，- 取代的吗啉基被一个或二个相同或不相同的1-4C-烷基取代，- 取代的2，3-二氢吲哚-1-基在其2-和/或3-位可被羧基基团或被一个或二个相同或不相同的1-4C-烷基取代，并在苯基部分可被一个或二个相同或不相同的选自1-4C-烷基、卤素和硝基的取代基取代，- 取代的1，2，3，4-四氢喹啉基被一个或二个相同或不相同的选自1-4C-烷基和卤素的取代基取代，- 取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基被一个或二个相同或不相同的选自1-4C-烷基、羧基和苯基的取代基取代，R9 表示氢、1-4C-烷基、羟基、1-4C-烷氧基、卤素、硝基、胍基、羧基、1-4C-烷氧羰基、被R15取代的1-4C烷基或-N(R16)R17，R10表示氢、1-4C-烷基、羟基、1-4C-烷氧基、卤素或三氟甲基，R11表示氢、1-4C-烷基、羟基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基、卤素、1-4C-烷基氨基或硝基，R12表示氢、1-4C-烷基，羟基、1-4C-烷氧基、卤素或硝基，和R13表示氢或三氟甲基，R14表示被R9和R10取代的选自苯、萘、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、噻唑啉、异噻唑、咪唑、咪唑啉、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、吡啶-N-氧化物、嘧啶、苯并咪唑和喹啉的环或二环，R15表示羟基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧羰基或-N(R16)R17，其中R16表示氢、1-4C-烷基或-CO-R18，和R17表示氢或1-4C-烷基，或者其中R16和R17与和它们相连的氮原子一起构成哌啶基-或吗啉基，R18表示氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，W 表示CH或N，X 表示O(氧)、N-1-4C-烷基或S，Y 表示O(氧)、N-1-4C-烷基、S、SO或SO2，Z 表示O(氧)、N-1-4C-烷基、S、SO或SO2，m 表示数字1-7，n 表示数字0、1或2，r 表示数字2-4，t 表示数字0或1，u 表示数字0-4，v 表示数字0或1，p 表示数字2-4，和q 表示数字0-4，其中如果m表示数字1，则t和/或v不表示数字1，如果u表示数字0，则Z不表示SO或SO2，和其中如果Z表示O、S、SO或SO2，v表示数字l和u表示数字0，则R4不表示-N(R7)R8或通过N(氮)连接的环或二环。
2.根据权利要求1的式I的化合物及它们的盐，其中R 表示氢或1-4C-烷基，R1 表示氢，R2 表示氢，R3 表示氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素，R4 表示单-或二-1-4C-烷基硫代氨基甲酰基、基团-N(R7)R8或被R9和R10取代的选自苯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶、嘧啶、苯并咪唑和喹啉的环或双环，R5 表示氢，R6 表示氢或1-4C-烷基，R7 表示1-7C-烷基，和R8 表示Ar-1-4C-烷基，其中Ar表示苯基，或者其中R7和R8与和它们相连接的氮原子一起构成未取代的或取代的5-或6-元-杂(二)环，可选自哌啶、哌嗪和1，2，3，4-四氢异喹啉，其中- 取代的哌啶基被一个、二个或三个相同或不相同的选自1-4C-烷基、苯基和苯基-1-4C-烷基的取代基取代，- 取代的哌嗪基在4-位被选自1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基-1-4C-烷基、-CpH(2p-2)-R14和-CqH2q-R14的取代基取代，- 取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基被一个或二个相同或不相同的选自1-4C-烷基和羧基的取代基取代，R9 表示氢、1-4C-烷基、卤素、硝基、羧基、1-4C-烷氧羰基或被R15取代的1-4C-烷基，R10表示氢或1-4C-烷基，R14表示被R9和R10取代的选自苯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶、嘧啶、苯并咪唑和喹啉的环或双环，R15表示羧基、1-4C-烷氧羰基或-N(R16)R17，其中R16表示1-4C-烷基，和R17表示1-4C烷基，或其中R16和R17与和它们相连的氮原子一起构成哌啶基-或吗啉基，W 表示CH或N，X 表示S，Z 表示S，m 表示数字1-5，n 表示数字0，t 表示数字0，u 表示数字0-2，v 表示数字0或1，p 表示数字2-4，和q 表示数字0-2，其中如果m表示数字1，则v不表示数字1，和其中如果Z表示S，v表示数字1和u表示数字0，则R4不表示-N(R7)R8或经N(氮)连接的环或双环。
3.根据权利要求1的式I的化合物及它们的盐，其中R 表示氢，R1 表示氢，R2表示氢，R3 表示氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R4 表示二-1-4C-烷基硫代氨基甲酰基、基团-N(R7)R8或被R9和R10取代的选自苯、呋喃、噻吩、噻唑、咪唑、四唑、吡啶和苯并咪唑的环或双环，R5 表示氢，R6 表示氢或1-4C-烷基，R7和R8与和它们相连接的氮原子一起构成未取代的或取代的哌嗪基或1，2，3，4-四氢异喹啉基，其中- 取代的哌嗪基被选自-CpH(2p-2)-R14和-CqH2q-R14的取代基取代，R9 表示氢、1-4C-烷基、卤素、硝基、羧基、1-4C-烷氧羰基或被R15取代的1-4C-烷基，R10 表示氢或1-4C-烷基，R14 表示被R9和R10取代的选自苯和噻吩的环，R15 表示羧基，W 表示CH或N，X 表示S，Z 表示S，m 表示数字1-3，n 表示数字0，t 表示数字0，u 表示数字0、1或2，v 表示数字0或1，p 表示数字3，和q 表示数字0或1，其中当m表示数字1时，v不表示数字1，和其中如果Z表示S，v表示数字l和u表示数字0，则R4不表示-N(R7)R8或通过N(氮)连接的环或双环。
4.根据权利要求1的式I的化合物及它们的盐，其中t表示数字0和v表示数字0。
5.根据权利要求1的式I的化合物及它们的盐，其中t表示数字0，v表示数字1和u表示数字0。
6.根据权利要求1的式I的化合物及它们的盐，其中t表示数字0，v表示数字1和u表示数字1或2。
7.根据权利要求1的式I的化合物，其中吡啶-或嘧啶环在2-位连接。
8.根据权利要求1的式I的化合物，其中吡啶或嘧啶环在4-位连接。
9.权利要求1的式I化合物及它们的盐的制备方法，其特征在于，a)使式II(见附入的分子式图页)的巯基化合物与吡啶衍生物III(见附入的分子式图页)反应，式II中，R和W具有权利要求1中指出的含义；式III中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、Z、m、r、t、u和v也具有权利要求1中指出的含义，并且A构成适宜的被取代的基团，或者b)使式IV(见附入的分子式图页)的化合物与式V(见附入的分子式图页)的化合物反应，式IV中，W、R、R1、R2、R3、R5、R6、X、m和n具有权利要求1中指出的含义，并且A构成适宜的被取代的基团；式V中，R4、Y、Z、r、t、u和v具有权利要求1中指出的含义，和(如果其中n＝1或2和/或Y＝SO或SO2和/或Z＝SO或SO2的式I化合物是所希望的最终产物)，紧接着将所得到的其中n＝O和/或Y＝S和/或Z＝S的化合物氧化，和/或将得到的化合物根据需要紧接着转化成盐和/或将得到的盐根据需要紧接着转化成游离化合物。
10.权利要求1的式I化合物和/或它们的可药用盐在抗螺杆菌方面的应用。
11.权利要求1的式I化合物和它们的可药用盐在制备抗螺杆菌药剂方面的应用。
全文摘要
式(I)化合物适合于抗螺杆菌，其中取代基和符号具有说明书中所指定的含义。
文档编号A61K31/4433GK1157610SQ95195063
公开日1997年8月20日 申请日期1995年7月19日 优先权日1994年7月20日
发明者G·哈瑙尔, W·A·西蒙, P·齐默尔曼, W·奥普库切, B·科尔, G·格林德勒, J·森恩-比尔芬格 申请人:比克·古尔顿·劳姆贝尔格化学公司