专利名称：9-取代的2-(2-正烷氧基苯基)-嘌呤-6-酮类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及9-取代的2-(2-正烷氧基苯基)-嘌呤-6-酮类化合物、其制备方法及其在药物中的用途，特别是在用于治疗炎症、血栓栓塞和心血管疾病以及泌尿生殖系统疾病的药物中的用途。
具有选择性的cGMP PDE抑制作用的嘌呤酮类化合物和喹唑啉酮类化合物由出版物WO 94/00453和WO 93/12095为人所知。
磷酸二酯酶(PDEs)在调节细胞内cGMP和cAMP水平方面起着必不可少的作用。迄今所描述的磷酸二酯酶同功酶PDE I至PDE V[按照Beavo和Reifsnyder(参见Beavo，J.A.和Reifsnyder，D.H.Trends in Pharmacol.Sci.11，150-155(1990))所述来命名]中，Ca-调钙蛋白-活化的PDE I、cGMP刺激性PDE II及cGMP特异性PDE V是cGMP代谢的主要原因。由于这些代谢cGMP的PDEs在组织中的分布不同，所以选择性抑制剂应该按照相应的同功酶的组织分布来提高在相应组织中的cGMP水平。这可产生特异性的抗聚集、抗痉挛、血管舒张、抗心律失常和/或抗炎作用。
因此，本发明涉及通式(I)的9-取代的2-(2-正烷氧基苯基)-嘌呤-6-酮类化合物及其互变异构体和盐 其中A代表下式基团 或-(CH2)a-CH3其中a表示数字9、10、11、12、13、14、或15，R1表示具有2至10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任选被苯基取代，而该苯基又可以被下列基团所取代卤素、硝基、氰基、具有至多6个碳原子的直链或支链烷基或式-SO2NR9R10基团，其中R9和R10可相同或不同，并且表示氢、苯基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，所述基团任选被羟基取代，或者R9和R10与氮原子一起形成具有至多2个另外的选自S、N和/或O的杂原子的5至6元饱和杂环基，所述环任选被具有至多6个碳原子的直链或支链烷基取代，包括经由游离N官能团被取代，所述烷基又可以被羟基取代，和/或上述烷基任选被式-NR11R12基团取代，
其中R11和R12具有上述R9与R10的意义，并且可与其相同或不同；R2表示氢、叠氮基、具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，或式-OR13、O-SO2R14或-NR15R16基团，其中R13为氢、羟基保护基、具有至多6个碳原子的直链或支链酰基、苯甲酰基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，所述基团任选被羧基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧羰基或式-CO-NR17R18基团取代，其中R17和R18可相同或不同，并且表示氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，R14表示具有至多4个碳原子的直链或支链烷基或苯基，R15和R16可相同或不同，并且表示氢、氨基保护基、各自具有最多6个碳原子的直链或支链烷基或酰基、甲酰基、苯甲酰基或式-SO2R19基团，其中R19具有上述R14的意义，并且可与其相同或不同；R3代表氢；或R2与R3一起形成式＝O或＝N-OR20的基团，其中R20表示氢或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任选被苯基或式-NR21R22基团所取代，其中R21和R22可相同或不同，并且表示氢、苯基或具有至多
6个碳原子的直链或支链烷基；R4表示氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基；R5和R8可相同或不同，并且表示氢或具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，R6表示氢或具有至多5个碳原子的直链或支链烷基，其任选被羟基取代，R7表示具有2-8个碳原子的直链或支链烷基，其被式-NR23R24取代，其中R23和R24可相同或不同，并且表示氢或具有至多5个碳原子的直链或支链烷基，其任选被羟基取代；或者所述烷基被苯基取代，该苯基又被式-SO2NR25R26基团取代，其中R25和R26具有上述R9和R10的意义，D代表氢或代表式-SO2-NR27R28基团，其中R27和R28可相同或不同，并且具有上述R9和R10的意义，并且可与其相同或不同，和E代表具有至多8个碳原子的直链或支链烷基。
按照本发明的物质也可以为盐的形式。在本发明中，优选生理学上可接受的盐。
生理学上可接受的盐可以为本发明化合物与无机或有机酸形成的盐。优选的盐是与无机酸形成的盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸；或为与有机羧酸或磺酸形成的盐，所述有机羧酸或磺酸为例如乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸。
本发明的通式(I)化合物可以以各种立体化学形式存在，所述立体化学形式或者表现为镜象(对映体)或者不表现为镜象(非对映体)。本发明涉及对映体及外消旋体以及非对映混合物。象非对映体一样，外消旋体形式可以按已知方法分离成立体异构单一的组分。
通过氮原子键连的、并且也可以含有至多2个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的5至6元饱和杂环基团一般代表哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡咯烷基。特别优选哌啶基和吗啉基。
上述定义中的羟基保护基一般代表选自下列的保护基三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基或苄基。优选三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或苄基。
本发明的氨基保护基是肽化学中所用的常规氨基保护基。
所述氨基保护基优选包括苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、甲酰基或乙酰基。
优选的化合物是下述通式(I)化合物及其互变异构体和盐，其中A代表下式基团 或-(CH2)a-CH3其中a表示数字9、10、11、12或13，R1表示具有2-8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任选被苯基取代，该苯基又可被氟、氯、溴、硝基、氰基、具有至多4个碳原子的直链或支链烷基或式-SO2-NR9R10基团所取代，其中R9和R10可相同或不同，并且表示氢、苯基或具有至多5个碳原子的直链或支链烷基，所述基团任选被羟基取代，或者R9和R10与氮原子一起形成吗啉基、吡咯烷基或哌啶基环或哌嗪基环，所述环任选被具有至多3个碳原子的直链或支链烷基取代，包括经由游离NH官能团被取代，所述烷基又可被羟基取代，和/或上述烷基任选被式-NR11R12基团所取代，其中R11和R12具有上述R9和R10的意义，并且可与其相同或不同，R2表示氢、叠氮基、具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，或式-OR13、-O-SO2-R14或-NR15R16基团，其中R13表示氢、苄基、具有至多4个碳原子的直链或支链酰基、苯甲酰基或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，所述基团任选被羧基或具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧羰基或式-CO-NR17R18基团所取代，其中R17和R18可相同或不同，并且表示氢或具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，R14表示具有至多3个碳原子的直链或支链烷基或苯基，R15和R16可相同或不同，并且表示氢、叔丁氧羰基、苄氧羰基或各自具有最多4个碳原子的直链或支链烷基或酰基、甲酰基、苯甲酰基或式-SO2R19基团，其中R19具有上述R14的意义，并可与其相同或不同，R3表示氢，或R2和R3一起形成式＝O或＝N-OR20基团，其中R20表示氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任选被苯基或式-NR21R22基团所取代，其中R21和R22可相同或不同，并且表示氢、苯基或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，R4表示氢或具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，R5和R8可相同或不同，并且表示氢或甲基，R6表示氢或具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任选被羟基取代，R7表示具有2-6个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基被式-NR23R24基团取代，其中R23和R24可相同或不同，并且表示氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任选被羟基所取代，或者所述烷基被苯基取代，所述苯基又被式-SO2-NR25R26基团所取代，其中R25和R26可相同或不同，并且具有上述R9和R10的意义，D代表氢、或代表式-SO2-NR27R28基团，其中R27和R28可相同或不同，并且具有上述R9和R10的意义，并且可与其相同或不同，和E代表具有至多6个碳原子的直链或支链烷基。
特别优选的化合物是下述通式(I)的化合物及其互变异构体和盐，其中A代表下式基团 或-(CH2)a-CH3其中a表示数字9、10、11或12，R1表示具有2-7个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任选被苯基取代，该苯基又可以被下列基团取代氟、氯、溴、硝基、氰基、具有至多3个碳原子的直链或支链烷基、或式-SO2-NR9R10基团，其中R9和R10可相同或不同，并且表示氢、苯基或具有至多4
个碳原子的直链或支链烷基，所述基团任选被羟基所取代，或者R9和R10与氮原子一起形成吗啉基、吡咯烷基或哌啶基环成哌嗪基环，所述环任选被具有至多3个碳原子的直链或支链烷基取代，包括经由游离NH官能团被取代，所述烷基又可被羟基取代，和/或上述烷基任选被式-NR11R12基团所取代，其中R11和R12具有上述R9和R10的意义，并且可与其相同或不同，R2表示氢、叠氮基、具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，或-OR3、-OSO2R14或-NR15R16基团，其中R13表示氢、具有至多3个碳原子的直链或支链酰基、苯甲酰基或具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，所述基团任选被羧基或具有至多3个碳原子的直链或支链烷氧羰基或式-CO-NR17R18基团所取代，其中R17和R18可相同或不同，并且表示氢、甲基或乙基，R14表示具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，或苯基，R15和R16可相同或不同，并且表示氢、叔丁氧羰基、各自具有至多3个碳原子的直链或支链烷基或酰基、甲酰基、苯甲酰基或式-SO2R19基团，
其中R19具有上述R14的意义，并且可与其相同或不同，R3表示氢，或R2和R3一起形成式＝O或＝N-OR20基团，其中R20表示氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任选被苯基或式-NR21R22基团所取代，其中R21和R22可相同或不同，并且表示氢、苯基或具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，R4表示氢或具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，R5和R8可相同或不同，并且表示氢或甲基，R6表示氢或具有最多3个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任选被羟基取代，R7表示具有2-6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基被式-NR23R24基团所取代，其中R23和R24可相同或不同，并且表示氢或具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任选被羟基取代，或者所述烷基被苯基所取代，该苯基又被式-SO2-NR25R26基团取代，其中R25和R26具有上述R9和R10的意义，D代表氢、或代表式-SO2-NR27R28基团，其中
R27和R28可相同或不同，并且具有上述R9和R10的意义，并且可与其相同或不同，和E代表具有至多5个碳原子的直链或支链烷基。
此外，已发现制备本发明通式(I)化合物的方法，其特征在于首先在惰性溶剂中在碱的存在下使通式(II)化合物进行环化 其中D、E和A具有上述意义，在D＝H的情况下，相应的磺酰氯类化合物首先通过与氯磺酸反应来制备，而后相应的磺酰胺类化合物通过与胺(NR25R26)反应来制备，取代基R1-R8是通过常规方法例如烷基化、酰化作用、胺化作用、氧化作用或叠氮化物交换法引入或衍生出。
本发明方法可以通过举例方式、用下列反应式来说明反应式A 反应式B 在反应条件下不发生变化的惰性有机溶剂适用于本发明方法。所述惰性有机溶剂优选包括醚类(例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃或乙二醇单甲醚或乙二醇二甲醚)、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、六甲基磷酰三胺、吡啶和丙酮。当然，可以使用这些溶剂的混合物。特别优选四氢呋喃、甲苯或吡啶。
适用于环化反应的溶剂为常规有机溶剂。所述溶剂优选包括醇类(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇)、或醚类(例如四氢呋喃或二噁烷)、或二甲基甲酰胺或二甲亚砜。特别优选使用醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。也可以使用所述溶剂的混合物。
适用于环化反应的碱为常规无机碱。所述碱优选包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡)、或碱金属碳酸盐(例如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠)、或碱金属醇盐(例如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾)。特别优选碳酸钾和氢氧化钠。
在进行环化反应时，对于每摩尔式(II)化合物，一般使用的碱的用量为2-6mol，优选3-5mol。
所述环化反应一般在0℃至160℃的温度范围内进行，优选在具体溶剂的沸点进行。
所述环化反应一般在常压下进行。然而，也可以在加压或减压(例如0.5～5巴范围内)下进行该方法。
氯磺化反应是在无溶剂或在一种上述惰性溶剂的存在下进行的。
磺酰胺类化合物的制备一般是在一种上述溶剂，优选在四氢呋喃或二氯甲烷中进行。
氯磺化反应和胺化反应一般在-20℃至+80℃，优选-10℃至+30℃的温度范围内、在常压下进行。
适用于所述反应的碱，除上述碱外，在某些情况下，优选为三乙胺和/或二甲氨基吡啶、DBU或DABCO。所用的胺也可以是过量的。
对于每摩尔相应的氯磺酸而言，碱的用量为0.5～10mol，优选1-3mol。
烷基化反应一般用烷基化剂进行，所述烷基化剂为例如(C1-C10)烷基卤、磺酸酯或取代的或未取代的(C1-C10)-二烷基-或(C1-C10)-二芳基磺酸酯，优选甲基碘或硫酸二甲酯。
同样，适用于烷基化反应的溶剂为在反应条件下不发生变化的常规有机溶剂。所述溶剂优选包括醚类(例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、或乙二醇二甲醚)、或烃类(例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分)、或卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯)、或乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺、乙腈或丙酮。也可以使用上述溶剂的混合物。优选二氯甲烷。
烷基化反应是在上述溶剂中、在0℃至+150℃，优选在室温至+100℃的温度下、在常压下进行。
氨基保护基团是按本身已知的方法，在酸性或碱性条件下、或通过催化氢化反应还原性地除去，例如用Pd/C在有机溶剂(例如四氢呋喃或二噁烷)、或醇类(例如甲醇、乙醇或异丙醇)中进行除去。
羟基保护基是通过常规水解法从相应的酯中除去。
与烷基磺酰氯类的反应是用相应的游离羟基化合物为起始原料、在一种上述溶剂及一种碱中、优选用二氯甲烷和三乙胺在-20℃至+20℃，优选0℃下，在常压下进行。
叠氮基的引入一般是在一种上述溶剂、优选二甲基甲酰胺中，在50℃至+120℃、优选100℃的温度范围内，在常压下，通过使相应的烷基磺酰氧基取代的化合物与叠氮化钠反应进行。
将叠氮基取代的化合物还原成相应的游离胺类化合物的反应一般通过在一种上述醇类、优选甲醇中，用氢在钯催化剂、优选Pd/C的存在下，在0℃至+50℃、优选25℃的温度范围内氢化来进行。
氢化反应一般在常压下进行。
酰化反应是用相应的游离氨基或羟基化合物作起始原料，在一种上述溶剂、优选二氯甲烷中，并且在一种上述碱、优选三乙胺的存在下，加入二甲氨基吡啶(DMAP)，在0℃至+80℃、优选+20℃至+40℃的温度范围内，于常压下进行。
酮类化合物是按已知方法(Swern氧化反应)，由相应的羟基化合物作起始原料制备的。
肟的形成一般是通过使相应的酮与羟胺类化合物在一种上述醇类、优选甲醇中，在回流温度下，在常压下反应进行的。
对映异构纯的化合物可按常规方法，例如通过对通式(I)的外消旋化合物在手性相上的色谱法来获得。
某些通式(II)化合物是已知的，或为新的，并且可按下述方法制备，其中使通式(III)化合物与通式(IV)的α-正烷氧基苯甲酰氯类化合物在惰性溶剂中并且在碱存在下反应， 其中A具有上述意义， 其中D和E具有上述意义。
适宜的溶剂为上述溶剂，优选甲苯和四氢呋喃。
适宜的碱一般为碱金属氢化物或醇盐(例如氢化钠或叔丁醇钾)、或环胺类(例如哌啶、吡啶、二甲氨基吡啶)或C1-C4烷基胺(例如三乙胺)。优选氢化钠、吡啶和二甲氨基吡啶。
对于每摩尔通式(III)化合物而言，碱的用是一般为1-4mol，优选1.2-3mol。
反应温度一般可以在较宽的范围内变化。所述反应一般在-20℃至200℃、优选0℃至25℃的范围内进行。
在一种变体中，所述反应是在吡啶中、向其中加入催化量的DMAP来进行的。如果适当，也可以加入甲苯。
通式(IV)化合物本身是已知的。
绝大多数通式(III)化合物是新的，并可以按下述方法制备，其中式(V)的2-氨基-2-氰基乙酰胺与通式(VI)化合物在惰性溶剂中在原甲酸三乙酯存在下进行反应 其中A具有上述意义。
适用于该方法的各个步骤的溶剂为在反应条件下不发生变化的常规有机溶剂。所述溶剂优选包括醚类(例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚)、或烃类(例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分)、或卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯)、或乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺、乙腈、丙酮或二甲氧基乙烷。也可以使用所述溶剂的混合物。特别优选乙腈。
本发明方法一般在0℃至+180℃、优选+30℃至+150℃的温度范围内进行。
本发明的工艺步骤一般在常压下进行。然而，也可以在加压或减压(例如在0.5～5巴范围内)下进行所述工艺步骤。
式(V)化合物是已知的[参见Logemann，G.shaw，Chemistry andIndustry，1980(13)，541-542]。
某些通式(VI)的胺类是已知的或为新的，而且它们可以按已知方法[参见L.R.Krepski等人，Synthesis，1986，301-303]制备。
本发明的通式(I)化合物显示出不可预见的、有价值的药理作用谱。
所述化合物抑制一种或多种代谢cGMP的磷酸二酯酶(PDE I、PDE II和PDE V)。这导致cGMP的不同程度的增加。cGMP水平的增加可产生抗血栓形成、血管舒张、抗心律失常和/或抗炎作用。选择性也可通过同功酶在组织中的分布来测定。
本发明化合物还可增强能增加cGMP水平的物质例如EDRF(由内皮衍生的舒张因子)和ANP(前房促尿钠排泄肽)的作用。
因此，所述化合物可用于药物中，以用于治疗炎性疾病，例如哮喘、炎性皮肤病、用于治疗高血压、稳定性和不稳定性绞痛、外周及心血管疾病和心律失常、用于治疗血栓栓塞疾病和局部缺血(例如心肌梗塞、脑中风、暂时局部缺血发作)、心绞痛、未梢循环紊乱、用于预防再狭窄(例如血栓溶解治疗后的再狭窄、经皮经腔的血管成形术(PTC)和分流术后的再狭窄、经皮经腔的冠状血管成形术(PTCA)和分流术后的再狭窄)、脓毒性休克和泌尿生殖系统疾病(例如前列腺肥大、阳萎和失禁)。
磷酸二酯酶(PDE’s)的活性cGMP刺激性PDE II、cGMP抑制性PDE III和cAMP特异性PDE IV是从猪或牛心肌中分离出的。Ca-调钙蛋白-刺激性PDE I是从猪主动脉或猪脑中分离得到的。cGMP特异性PDE V是从猪小肠、猪主动脉和/或人血小板中制得的。纯化是通过阴离子交换色谱法(采用MonoQRPharmacia)、主要按M.Hoey和Miles D.Houslay，Bochemical pharmacology，Volume 40，193-202(1990)所述方法进行。
酶活性是在100μl试验批料与20mM Tris/HCl缓冲剂(pH7.5)的混合物中测定的，所述Tris/HCl缓冲剂含有5mM MgCl2、0.1mg/ml牛血清白蛋白和800Bq3Hc AMP或3Hc GMP。相应的核苷酸的最终浓度为10-6mol/l。所述反应是通过加入酶来启动的，所选择的酶的用量要使大约50％的底物在30分钟的保温时间内发生反应。为了试验cGMP刺激性PDE II，用3Hc AMP作底物，并向批料中加入10-6mol/l未标记的cGMP。为了试验Ca-调钙蛋白依赖性PDE I，将1μ MCaCl2和0.1μM调钙蛋白也加入到反应批料中。反应通过加入100μl含有1mM cAMP和1mM AMP的乙腈来停止。将100μl反应料在HPLC上分离，分裂步物是用流通式闪烁计数器进行“线上”定量测定的。测量了反应速度降低50％的物质浓度。
磷酸二酯酶的体外抑制作用
抗高血压活性是在对SHR大鼠静脉内给药后进行测量的。
为了测定环核苷酸，将心和主动脉组织取出，并立即深度冷冻。试样在液N2下研成粉末，并且70％乙醇萃取，cGMP和cAMP的含量采用商用放射免疫测定法(Amersham)测定。
勃起诱导(erection-inducing)作用是用麻醉过的兔测定的(C.G.Stief等人，world Journal Urology 1990，233-236页)。
所述物质按0.1～10mg/kg的剂量直接施用到阴茎海绵体或以十二脂肠内、直肠、口服、经皮或静脉方式施用。
新的活性化合物可以按已知方法转化成常规制剂，例如片剂、包衣片剂、丸剂、粒剂、气雾剂、糖浆剂、乳剂、悬浮液和溶液，可以采用惰性、无毒的可药用载体或溶剂。治疗活性化合物在上述各制剂中应该以占全部混合物重量约0.5～90％的浓度存在，即其用量足以达到所述的剂量范围。
所述制剂的制备例如是通过将活性化合物用溶剂和/或载体增量进行的，如果适当，采用乳化剂和/或分散剂，以及当用水作稀释剂时，如果适当，例如可以使用有机溶剂作为辅助溶剂。
所述制剂是按常规方式给药的，优选口服、胃肠外、经皮、经舌或静脉内给药。
一般地，已证明有利地是，对于静脉内给药，给药量为约0.01～10mg/kg、优选约0.1～10mg/kg体重，以达到有效结果。
然而，如果必要，也可以偏离上述用量，具体而言，这取决于体重或给药途径的性质、个体对药物的反应、药物制剂的性质以及给药的时间或间隔。因此，在某些情况下，给药量低于上述最低用量就已足够，而在其他情况下，必须超过上述上限。在给予较大量药物时，建议将上述用量分成几个单次剂量在全天内施用。
起始化合物用于制备式(II)的1-取代的5-(2-正烷氧基苯甲酰氨基)-咪唑-4-甲酰胺类化合物的一般操作规程方法A将10mmol1-取代的5-氨基-咪唑-4-甲酰胺和15mmol NaH(若上述基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8之一含有羟基，则使用30mmol NaH)在50ml无水四氢呋喃中在20℃搅拌3小时(对于微溶的咪唑类化合物，将混合物回流多至12小时)。在20℃下滴加10mmol 2-正烷氧基苯甲酰氯(或20mmol，若存在羟基的话)与25ml无水四氢呋喃的混合物，并将该混合物在室温下搅拌过夜。蒸发，将残余物溶于乙酸乙酯中，该混合物通过用水摇动来萃取。有机相用Na2SO4干燥，并蒸发，残余物用重结晶或闪式色谱法纯化。
若5-氨基-咪唑-4-甲酰胺在基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8中含有游离羟基，则其以2-正烷氧基苯甲酸酯的形式存在，该酯可以按已知方法(1N NaOH，CH3OH)水解。然而，也可以直接用NaOH作为碱使该酯环化，得到嘌呤酮类化合物，同样，该酯也可以被水解。
方法B在室温下，将10mmol 1-取代的5-氨基-咪唑-4-甲酰胺和50mgDMAP先加入到20ml无水吡啶中。滴加10mmol正烷氧基苯甲酰氯的10ml无水甲苯溶液，并将该混合物在室温下搅拌，直到用薄层色谱法确定反应结束(30分钟至16小时)为止。滤出沉淀，溶剂在旋转蒸发器中真空除去。残余物溶于30ml二氯甲烷中，该混合物用30ml 1NHCl和30ml H2O洗涤。用Na2SO4干燥后，真空蒸发混合物，残余物用闪式色谱法或重结晶法纯化。
表1中所列的1-取代的5-(2-正烷氧基苯甲酰氨基)-咪唑-5-甲酰胺类化合物是按上述规程制备的
表1
制备实施例用于制备通式(I)的9-取代的2-(2-正烷氧基苯基)嘌呤-6-酮类化合物的一般操作规程 将10mmol1-取代的5-(2-正烷氧基苯甲酰氨基)-咪唑-4-甲酰胺(II)和40mmol K2CO3在100ml乙醇和50ml水的混合物回流过夜。真空蒸除溶剂，残余物溶于乙酸乙酯中，混合物通过与水一起摇动两次进行萃取。有机相用硫酸钠干燥后，蒸发，残余物用重结晶法或快速色谱法纯化。
表II中所列化合物按照上述规程制备
表II a)流动相CH2Cl/MeOH 10∶1b)流动相甲苯/丙酮1∶1
实施例229-(2-甲磺酰氧基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基-苯基)-嘌呤-6-酮 将412mg(1mmol)9-(2-羟基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(实施例3)在10ml CH2Cl2中冷却至0℃。加入0.5ml三乙胺后，滴加138mg(1.2mmol)甲磺酰氯与2ml CH2Cl2的混合物，然后将该混合物搅拌30分。将其倾入20ml冰水中，将有机相分离出，水相用20mlCH2Cl2再萃取一次。合并的CH2Cl2相用Na2SO4干燥，真空蒸发，油状残余物通过与乙醚研磨进行结晶。
熔点158℃产率380mg(81％)。
实施例239-(2-甲磺酰氧基-5-苯基-3-戊基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮
按照类似于实施例22的方法、，由9-(2-羟基-5-苯基-3-甲基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(实施例4)作起始原料，制得标题化合物。
Rf＝0.52(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)产率95.3％实施例249-(2-甲磺酰氧基-6-苯基-3-己基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮 按照类似于实施例22的方法，由9-(2-羟基-6-苯基-3-己基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(实施例5)作起始原料，制得标题化合物。
Rf＝0.52(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)产率82.7％实施例259-(2-甲磺酰氧基-7-苯基-3-庚基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮
按照类似于实施例22的方法，由9-(2-羟基-7-苯基-3-庚基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(实施例6)作起始原料，制得标题化合物。
Rf＝0.55(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)产率90.3％实施例269-(2-甲磺酰氧基-8-苯基-3-辛基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮 按照类似于实施例22的方法、由9-(2-羟基-8-苯基-3-辛基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(实施例7)作起始原料，制得标题化合物。
Rf＝0.58(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)产率89％实施例279-(1-甲磺酰氧基-5-苯基-2-戊基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮
按照类似于实施例22的方法，由9-(1-羟基-5-苯基-3-戊基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(实施例17)为起始原料，制得标题化合物。
Rf＝0.49(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)产率28.5％实施例289-(2-甲磺酰氧基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基-5-吗啉代磺酰基-苯基)-嘌呤-6-酮 按照类似于实施例22的方法，由9-(2-羟基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基-5-吗啉代磺酰基-苯基)-嘌呤-6-酮(实施例20)作起始原料，制得标题化合物。
Rf＝0.48(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)产率51.4％实施例299-(2-叠氮基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮 将474mg(1mmol)9-(2-甲磺酰氧基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(实施例22)和78mg(1.2mmol)叠氮化钠在5ml二甲基甲酰胺中在100℃下搅拌6小时(用薄层色谱法监测)。冷却后，加入20ml乙酸乙酯，混合物通过每次用50ml水振摇，共振摇3次，并用50ml饱和NaCl溶液振摇一次来萃取。用Na2SO4干燥后，有机相经真空蒸发，残余物用快速色谱法纯化(洗脱剂甲苯/丙酮4∶1)。
Rf＝0.64(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)产率369mg(88.4％)实施例309-(2-叠氮基-5-苯基-3-戊基)-2-(2-正丙氧基-苯基)-嘌呤-6-酮
按照类似于实施例29的方法，由9-(2-甲磺酰氧基-5-苯基-3-戊基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(实施例23)作起始原料，制得标题化合物。
Rf＝0.54(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)产率87.4％实施例319-(2-叠氮基-6-苯基-3-己基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮 按照类似于实施例29的方法，由9-(2-甲磺酰氧基-6-苯基-3-己基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮为起始原料，制得标题化合物。
Rf＝0.55(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)产率74.9％实施例329-(2-叠氮基-7-苯基-3-庚基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮
按照类似于实施例29的方法，由9-(2-甲磺酰氧基-7-苯基-3-庚基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(实施例25)为起始原料，制得标题化合物。
Rf＝0.55(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)产率67％实施例339-(2-叠氮基-8-苯基-3-辛基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮 按照类似于实施例29的方法，由9-(2-甲磺酰氧基-8-苯基-3-辛基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(实施例26)为起始原料，制备标题化合物。
Rf＝0.61(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)产率88％实施例349-(1-叠氮基-5-苯基-2-戊基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮 按照类似于实施例29的方法，由9-(1-甲磺酰氧基-5-苯基-2-戊基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(实施例27)作起始原料，制得标题化合物。
Rf＝0.56(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)产率98％实施例359-(2-叠氮基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基-5-吗啉磺酰基-苯基)-嘌呤-6-酮 按照类似于实施例29的方法，由9-(2-甲磺酰氧基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基-5-吗啉磺酰基-苯基)-嘌呤-6-酮(实施例28)为起始原料，制得标题化合物。
Rf＝0.55(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)产率38％实施例369-(2-氨基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮 将5.3g(12.13mmol)9-(2-叠氮基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(实施例29)在70ml无水甲醇中在0.1g Pd/C(10％)存在下，用氢气在常压室温下氢化。4小时后，滤除催化剂，真空蒸掉溶剂，残余物用硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH 20∶1)Rf＝0.28(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)产量4.1g(82.3％)实施例379-(2-乙酰氨基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮 将210mg(0.5mmol)9-(2-氨基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(实施例36)溶于20ml无水CH2Cl2中。在室温下加入101mg(1mmol)三乙胺，然后滴加78mg(1mmol)乙酰氯与2ml无水CH2Cl2的混合物。在室温下反应1小时后，有机相用10ml 2N HCl及用10ml饱和NaHCO3溶液振摇进行萃取。有机相经Na2SO4干燥后，真空蒸发溶剂，残余物用快速色谱法纯化(洗涤剂CH2Cl2/CH3OH 40∶1)。
Rf＝0.37(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)产率174mg(77％)实施例389-(2-苯甲酰氨基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮 按照类似于实施例37的方法，由9-(2-氨基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(实施例36)和苯甲酰氯为起始原料，制得标题化合物。
熔点184℃(甲苯)产率59％实施例399-(2-甲磺酰氨基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮 按照类似于实施例37的方法，由9-(2-氨基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(实施例36)和甲磺酰氯为起始原料，制得标题化合物。
Rf＝0.46(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)产率78.2％实施例409-(2-苯磺酰氨基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮
按照类似于实施例37的方法，由9-(2-氨基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(实施例36)和苯磺酰氯为起始原料，制得标题化合物。
熔点112℃(甲苯/乙醚)产率62.9％实施例419-(2-乙酰氧基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮 将206mg(0.5mmol)9-(2-羟基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(实施例3)、47mg(0.6mmol)乙酰氯、47mg(0.6mmol)吡啶和5mg DMAP在10ml无水CH2Cl2中于25℃搅拌1小时，然后在40℃搅拌1小时。该混合物通过每次用10ml 2N HCl振摇两次、每次用10ml饱和NaHCO3溶液振摇两次进行萃取，并且用饱和NaCl溶液洗涤一次。有机相用Na2SO4干燥后，真空蒸发溶剂，残余物在高真空下干燥。
Rf＝0.53(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)产率90.5％实施例429-(1-乙酰氧基-2-辛基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮 按照类似于实施例41的方法，由9-(1-羟基-2-辛基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(实施例2)为原料，制得标题化合物。
Rf＝0.52(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)产率88.5％实施例439-(2-苯甲酰氧基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮 按照类似于实施例41的方法，由9-(2-羟基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(实施例3)和苯甲酰氯为起始原料，制得标题化合物。
Rf＝0.57(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)产率89％实施例449-(2-甲氧基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮 在20℃下，将48mg60％浓度的NaH(1.2mmol)悬浮于2ml无水四氢呋喃中。滴加206mg(0.5mmol)9-(2-羟基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(实施例3)与3ml无水四氢呋喃的混合物。在20℃反应15分钟后，滴加在3ml无水四氢呋喃中的85mg(0.6mmol)甲基碘，并将该混合物在20℃搅拌过夜。将溶剂在旋转蒸发器中真空除去，将残余物溶于10ml乙酸乙酯中，该混合物用20ml水洗涤。有机相用Na2SO4干燥后，将其在旋转蒸发仪上蒸发，产物经柱色谱法纯化(洗脱剂甲苯/丙酮5∶1)。
Rf＝0.58(CH2Cl2/CH3OH 100∶1)产率74.2％实施例459-(2-乙氧羰基亚甲基氧基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮 按照与实施44类似的方法，由9-(2-羟基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(实施例3)和溴代乙酸乙酯为起始原料，制得标题化合物。
Rf＝0.55(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)产率85.8％实施例469-(2-羧基亚甲基氧基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮 将498mg(1mmol)实施例45的酯在4ml 1N NaOH和5ml MeOH中于20℃下搅拌1小时。真空蒸除甲醇。加入5ml H2O后，该混合物通过用乙酸乙酯振摇来萃取。水相用4ml 2N HCl酸化，并每次用10ml乙酸乙酯振摇，共振摇2次进行萃取。合并的乙酸乙酯相用Na2SO4干燥并蒸发。
Rf＝0.27(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)产率88.5％实施例479-(2-氨基羰基亚甲基氧基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮 按照类似于实施例45的方法，由9-(2-羟基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(实施例3)和溴代乙酰胺为起始原料，制得标题化合物。
Rf＝0.26(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)产率31.6％实施例489-(2-氧代-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮 在-60℃下，在10分钟时间内，将0.31ml无水二甲亚砜(4.4mmol)与3ml无水CH2Cl2混合物滴加到0.19ml(2.2mmol)的草酰氯与5mlCH2Cl2的混合物中，然后将该混合物搅拌20分钟。然后在45分钟时间内，滴加824mg(2mmol)9-(2-羟基-3-甲基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(实施例3)与5ml无水CH2Cl2的混合物，然后，将该混合物在-60℃搅拌1小时。在30分钟时间内，向该溶液中滴加1.39ml(10mmol)三乙胺与5ml无水CH2Cl2的混合物，然后将该混合物在-60℃搅拌15分钟。允许其恢复到20℃，加入10ml H2O，分离各相，有机相用20ml饱和NaCl溶液洗涤。混合物经Na2SO4干燥后，蒸发，残余物用快速色普法纯化(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH 40∶1)。
熔点83℃(乙醚/环己烷)产率535mg(65.2％)实施例499-(2-乙氧基亚氨基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮 将412mg(1mmol)9-(2-氧代-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(实施例48)溶于10ml甲醇中，加入溶于1.5ml水中的117mg(1.2mmol)乙基羟胺盐酸盐。将该混合物在回流条件下沸腾2小时，冷却、并且真空蒸发。将残余物溶于10ml乙酸乙酯中，用10ml饱和NaHCO3溶液洗涤。有机相用Na2SO4干燥后，真空蒸馏除去溶剂，残余物用快速色谱法纯化(洗脱剂甲苯/丙酮4∶1)。
Rf＝0.53(CH2Cl2/CH3OH 1∶1)产率366mg(80.8％)按照上述方法，采用相应的羟胺盐酸盐类制备表III中所列的肟类化合物(所有这些肟化合物均以顺式/反式混合物形式存在)。
表III a)流动相甲苯/丙酮1∶1b)流动相CH2Cl/MeOH 10∶1
实施例549-(2-乙酰氧基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基-5-二乙氨基磺酰基-苯基)-嘌呤-6-酮 在0℃下，将1.28g(2.82mmol)9-(2-乙酰氧基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(实施例41)分批加入到4ml氯磺酸中，并将该混合物在20℃下搅拌过夜。将该批料滴加到30ml冰-水中，水相用每次20ml乙酸乙酯萃取二次。合并的有机相用Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂。
产率0.9g(57.8％)Rf＝0.52(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)残余物不经进一步纯化即溶30ml无水乙醇，加入5.1ml二乙胺，并将该混合物在25℃搅拌6小时(用薄层色谱法监测)。真空蒸除乙醇，将残余物溶于50ml乙酸乙酯中，该混合物用每次50ml的H2O洗涤两次。用Na2SO4干燥后，真空蒸发有机相，将残余物用快速色谱法纯化(洗脱剂甲苯/丙酮3∶1)。
Rf＝0.52(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)产率549mg(57.2％)表IV中所列的化合物是按照类似于实施例54的方法、由相应的嘌呤酮及相应的胺来制备。
表IV a)流动相CH2Cl2/CH3OH 10∶1b)流动相甲苯/丙酮1∶1
实施例659-(2-羟基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基-5-二乙氨基磺酰基-苯基)-嘌呤-6-酮 将140mg(0.24mmol)5-(2-乙酰氧基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基-5-二乙氨基磺酰基-苯基)-嘌呤-6-酮(实施例54)溶于5ml甲醇中。加入0.5ml1NNaOH溶液后，将该混合物在25℃搅拌2小时。加入0.25ml 2N HCl水溶液，真空蒸馏除去甲醇，加入10ml乙酸乙酯和10ml水。分离出有机相，用Na2SO4干燥并蒸发。将残余物用快速色谱法纯化(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH 40∶1)。
Rf＝0.47(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)产率112mg(85％)实施例669-(2-羟基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基-5-吗啉代磺酰基苯基)-嘌呤-6-酮
按照类似于实施例65的方法，由9-(2-乙酰氧基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基-5-吗啉代磺酰基-苯基)-嘌呤-6-酮(实施例55)作起始原料，制得标题化合物。
Rf＝0.45(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)产率80.6％实施例679-(2-羟基-8-(4-吗啉代磺酰基-苯基)-3-辛基)-2-(2-正丙氧基-5-吗啉 按照类似于实施例65的方法，由9-(2-乙酰氧基-8-(4-吗啉代磺酰基-苯基)-3-辛基)-2-(2-正丙氧基-5-吗啉代磺酰基-苯基)-嘌呤-6-酮(实施例64)为起始原料，制得标题化合物。
Rf＝0.35(甲苯/丙酮1∶1)产率79.6％实施例689-(2-氧代-3-壬基)-2-(2-正丙氧基-5-吗啉代磺酰基-苯基)-嘌呤-6-酮 按照类似于实施例48的方法，由9-(2-羟基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基-5-吗啉代磺酰基-苯基)-嘌呤-6-酮(实施例66)为起始原料，制得标题化合物。
Rf＝0.52(CH2Cl2/CH3OH 10∶19)产率63.2％实施例699-(2-氧代-8-(4-吗啉代磺酰基-苯基)-3-辛基)-2-(2-正丙氧基-5-吗啉代磺酰基-苯基)-嘌呤-6-酮 按照类似于实施例48的方法，由9-(2-羟基-8-(4-吗啉代磺酰基-苯基)-3-辛基)-2-(2-正丙氧基-5-吗啉代磺酰基-苯基)-嘌呤-6-酮(实施例67)为起始原料，制得标题化合物。
Rf＝0.41(甲苯/丙酮1∶1)产率51.1％实施例709-(2-氧代-6-苯基-3-己基)-2-(2-正丙氧基-5-吗啉代磺酰基-苯基)-嘌呤-6-酮 按照类似于实施例48的方法，由9-(2-羟基-6-苯基-3-己基)-2-(2-正丙氧基-5-吗啉代磺酰基-苯基)-嘌呤-6-酮(实施例20)为起始原料，制得标题化合物。
Rf＝0.6(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)产率51％。
权利要求
1.通式(I)的9-取代的2-(2-正烷氧基苯基)嘌呤-6-酮类化合物及其互变异构体和盐 其中A代表下式基团 或-(CH2)a-CH3其中a表示数字9、10、11、12、13、14或15，R1表示具有2至10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任选被苯基取代，而该苯基又可以被下列基团所取代卤素、硝基、氰基、具有至多6个碳原子的直链或支链烷基或式-SO2NR9R10基团，其中R9和R10可相同或不同，并且表示氢、苯基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，所述基团任选被羟基取代，或者R9和R10与氮原子一起形成具有至多2个另外的选自S、N和/或O的杂原子的5至6元饱和杂环基，所述环任选被具有至多6个碳原子的直链或支链烷基取代，包括经由游离N官能团被取代，所述烷基又可以被羟基取代，和/或上述烷基任选被式-NR11R12基团取代，其中R11和R12具有上述R9与R10的意义，并且可与其相同或不同；R2表示氢、叠氮基、具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，或式-OR13、O-SO2R14或-NR15R16基团，其中R13为氢、羟基保护基、具有至多6个碳原子的直链或支链酰基、苯甲酰基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，所述基团任选被羧基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧羰基或式-CO-NR17R18基团取代，其中R17和R18可相同或不同，并且表示氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，R14表示具有至多4个碳原子的直链或支链烷基或苯基，R15和R16可相同或不同，并且表示氢、氨基保护基、各自具有最多6个碳原子的直链或支链烷基或酰基、甲酰基、苯甲酰基或式-SO2R19基团，其中R19具有上述R14的意义，并且可与其相同或不同；R3代表氢；或R2与R3一起形成式＝O或＝N-OR20的基团，其中R20表示氢或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任选被苯基或式-NR21R22基团所取代，其中R21和R22可相同或不同，并且表示氢、苯基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基；R4表示氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基；R5和R8可相同或不同，并且表示氢或具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，R6表示氢或具有至多5个碳原子的直链或支链烷基，其任选被羟基取代，R7表示具有2-8个碳原子的直链或支链烷基，其被式-NR23R24取代，其中R23和R24可相同或不同，并且表示氢或具有至多5个碳原子的直链或支链烷基，其任选被羟基取代；或者所述烷基被苯基取代，该苯基又被式-SO2NR25R26基团取代，其中R25和R26具有上述R9和R10的意义，D代表氢或代表式-SO2-NR27R28基团，其中R27和R28可相同或不同，并且具有上述R9和R10的意义，并且可与其相同或不同，和E代表具有至多8个碳原子的直链或支链烷基。
2.按照权利要求1的式(I)的9-取代的2-(2-正烷氧基苯基)嘌呤-6-酮类化合物及其互变异构体和盐，其中A代表下式基团 或-(CH2)a-CH3其中a表示数字9、10、11、12或13，R1表示具有2-8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任选被苯基取代，该苯基又可被氟、氯、溴、硝基、氰基、具有至多4个碳原子的直链或支链烷基或式-SO2-NR9R10基团所取代，其中R9和R10可相同或不同，并且表示氢、苯基或具有至多5个碳原子的直链或支链烷基，所述基团任选被羟基取代，或者R9和R10与氮原子一起形成吗啉基、吡咯烷基或哌啶基环或哌嗪基环，所述环任选被具有至多3个碳原子的直链或支链烷基取代，包括经由游离的NH被取代，所述烷基又可被羟基取代，和/或上述烷基任选被式-NR11R12基团所取代，其中R11和R12具有上述R9和R10的意义，并且可与其相同或不同，R2表示氢、叠氮基、具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，或式-OR13、-O-SO2-R14或-NR15R16基团，其中R13表示氢、苄基、具有至多4个碳原子的直链或支链酰基、苯甲酰基或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，所述基团任选被羧基或具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧羰基或式-CO-NR17R18基团所取代，其中R17和R18可相同或不同，并且表示氢或具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，R14表示具有至多3个碳原子的直链或支链烷基或苯基，R15和R16可相同或不同，并且表示氢、叔丁氧羰基、苄氧羰基或各自具有最多4个碳原子的直链或支链烷基或酰基、甲酰基、苯甲酰基或式-SO2R19基团，其中R19具有上述R14的意义，并可与其相同或不同，R3表示氢，或R2和R3一起形成式＝O或＝N-OR20基团，其中R20表示氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任选被苯基或式-NR21R22基团所取代，其中R21和R22可相同或不同，并且表示氢、苯基或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，R4表示氢或具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，R5和R8可相同或不同，并且表示氢或甲基，R6表示氢或具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任选被羟基取代，R7表示具有2-6个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基被式-NR23R24基团取代，其中R23和R24可相同或不同，并且表示氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任选被羟基所取代，或者所述烷基被苯基取代，所述苯基又被式-SO2-NR25R26基团所取代，其中R25和R26可相同或不同，并且具有上述R9和R10的意义，D代表氢，或代表式-SO2-NR27R28基团，其中R27和R28可相同或不同，并且具有上述R9和R10的意义，并且可与其相同或不同，和E代表具有至多6个碳原子的直链或支链烷基。
3.按照权利要求1的式(I)的9-取代的2-(2-正烷氧基苯基)嘌呤-6-酮类化合物及其互变异构体和盐，其中A代表下式基团 或-(CH2)a-CH3其中a表示数字9、10、11或12，R1表示具有2-7个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任选被苯基取代，该苯基又可以被下列基团取代氟、氯、溴、硝基、氰基、具有至多3个碳原子的直链或支链烷基或式-SO2-NR9R10基团，其中R9和R10可相同或不同，并且表示氢、苯基或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，所述基团任选被羟基所取代，或者R9和R10与氮原子一起形成吗啉基、吡咯烷基或哌啶基环成哌嗪基环，所述环任选被具有至多3个碳原子的直链或支链烷基取代，包括经由游离的NH官能团被取代，所述烷基又可被羟基取代，和/或上述烷基任选被式-NR11R12基团所取代，其中R11和R12具有上述R9和R10的意义，并且可与其相同或不同，R2表示氢、叠氮基、具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，或-OR3、-OSO2R14或-NR15R16基团，其中R13表示氢、具有至多3个碳原子的直链或支链酰基、苯甲酰基或具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，所述基团任选被羧基或具有至多3个碳原子的直链或支链烷氧羰基或式-CO-NR17R18基团所取代，其中R17和R18可相同或不同，并且表示氢、甲基或乙基，R14表示具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，或苯基，R15和R16可相同或不同，并且表示氢、叔丁氧羰基、各自具有至多3个碳原子的直链或支链烷基或酰基、甲酰基、苯甲酰基或式-SO2R19基团，其中R19具有上述R14的意义，并且可与其相同或不同，R3表示氢，或R2和R3一起形成式＝O或＝N-OR20基团，其中R20表示氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任选被苯基或式-NR21R22基团所取代，其中R21和R22可相同或不同，并且表示氢、苯基或具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，R4表示氢或具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，R5和R8可相同或不同，并且表示氢或甲基，R6表示氢或具有最多3个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任选被羟基取代，R7表示具有2-6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基被式-NR23R24基团所取代，其中R23和R24可相同或不同，并且表示氢或具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任选被羟基取代，或者所述烷基被苯基所取代，该苯基又被式-SO2-NR25R26基团取代，其中R25和R26具有上述R9和R10的意义，D代表氢、或代表式-SO2-NR27R28基团，其中R27和R28可相同或不同，并且具有上述R9和R10的意义，并且可与其相同或不同，和E代表具有至多5个碳原子的直链或支链烷基。
4.用于治疗用途的权利要求1至3所述的9-取代的2-(2-正烷氧基苯基)嘌呤-6-酮类化合物。
5.用于制备权利要求1至3所述的9-取代的2-(2-正烷氧基苯基)嘌呤-6-酮类化合物的方法，其特征在于首先在惰性溶剂中在碱的存在下使通式(II)化合物进行环化 其中D、E和A具有上述意义，在D＝H的情况下，相应的磺酰氯类化合物首先通过与氧磺酸反应来制备，而后相应的磺酰胺类化合物通过与胺(NR25R26)反应来制备，取代基R1-R8是通过常规方法例如烷基化、酰化作用、胺化作用、氧化作用或叠氮化物交换法引入或衍生出。
6.包含权利要求1至3所述的9-取代的2-(2-正烷氧基苯基)嘌呤-6-酮类化合物的药物。
7.用于治疗炎症、血栓栓塞疾病和心血管疾病的权利要求6所述的药物。
8.用于治疗阳萎的权利要求6和7所述的药物。
9.权利要求1至3所述的9-取代的2-(2-正烷氧基苯基)嘌呤-6-酮类化合物用于制备药物的用途。
10.权利要求8所述的用途，其特征在于所述药物是用于治疗炎症、血栓栓塞疾病和心血管疾病。
全文摘要
9-取代的2-(2-正烷氧基苯基)嘌呤-6-酮类化合物是通过环化相应的取代的咪唑类化合物并使所得到的嘌呤类化合物衍生化而制得的。所述9-取代的2-(2-正烷氧基苯基)嘌呤-6-酮类化合物可以用作为药物中的活性化合物，特别是用作为治疗炎症、血栓栓塞疾病和心血管疾病的药物中的活性化合物。
文档编号A61P15/00GK1138583SQ9610180
公开日1996年12月25日 申请日期1996年1月19日 优先权日1995年1月19日
发明者U·尼沃纳, E·比索夫, H·施茨, E·佩茨波恩, M·施拉姆 申请人:拜尔公司