含有还原糖的脂肪乳剂及其灭菌方法

专利名称：含有还原糖的脂肪乳剂及其灭菌方法
技术领域：
本发明涉及适用于静脉注射如静脉内高营养疗法的含有还原糖的脂肪乳剂及其灭菌方法，本发明具体涉及一种高品质的稳定的脂肪乳剂，其中虽含有还原糖但极少因热力灭菌形成游离脂肪酸，并且抑制了由还原糖分解所致的变色。
背景技术：
由于许多接受胃肠手术的患者无法经口腔进食，所以通常采用静脉内高营养法(IVH)通过中央静脉保证给此类患者的营养补给。所述IVH可十分有效地维持上述患者的营养状态中以加快其康复和痊愈，并由此被广泛应用于外科治疗领域中。
同时，所述IVH要求严格控制操作过程且存在某些缺陷，如感染和代谢性并发症(如高血糖症)的危险。所以，近年来的趋势是应尽可能地从外周静脉进食，甚至在那些对IVH禁忌但在术前营养状态良好的患者中、在那些手术介入程度相对较轻微的患者中以及那些预期的无法经口进食期不太长的患者中也是如此。
在任何情况下，在对患者的营养补给中不但需考虑向患者提供碳水化合物、氨基酸以及电解质，还必须考虑供给脂肪。尤其是在经外周静脉进食时，需主要使用可作为部分能量来源的脂肪乳，由此满足热量需要，同时尽可能地防止输注渗透压增高。
同时，此类高营养疗法的理想剂型是在一个包装内含有全部给药组分的单包装剂型。然而，已知糖和氨基酸会因发生Meillard氏反应而变为棕色，并且同时共存的脂肪乳和电解质(具体如多价阳离子)会导致乳剂颗粒聚集。因此，上述组分无法被配制在同一包装中，并且通常以双包装剂型提供，其中一个包装内含有还原糖和脂肪乳，另一包装内含有氨基酸和电解质。
但是，还原糖如葡萄糖的水溶液在灭菌时以及灭菌以后会出现pH下降，当将这种溶液与脂肪乳混合时，这种下降的pH将导致脂肪和乳化剂水解，生成游离脂肪酸。显然，与脂肪乳给药有关的副作用如发热和头痛应归咎于所生成的游离脂肪酸，因此，应尽可能地避免游离脂肪酸的出现。所以，此类混合制剂的严重缺陷在于灭菌所致的pH下降导致游离脂肪酸的生成。
为了克服上述缺点，人们已经沿着若干条途径进行了研究，但始终没有得到满意的结果。所以，已有人试图(如日本特许公开H5-65220)通过在含有还原糖的脂肪乳中掺入L-组氨酸和/或三(羟基-甲基)氨基甲烷作为缓冲剂来防止游离脂肪酸浓度的升高，但这种方法还是无法完全抑制游离脂肪酸的形成。
也有人尝试通过在含有还原糖的脂肪乳中加入终浓度为3mM-20mM磷酸盐(日本特许公开H7-277989)来解决上述问题，但由于乳剂颗粒尤其是在热力灭菌后趋于聚集，所以这种方法并不适合稳定地生产和提供高品质的乳剂。
此外，含还原糖脂肪乳的缺点还在于，在热力灭菌期间以及随后的储存期内还原糖所生成的分解产物导致乳剂变色。这个缺陷通常可以通过将乳剂维持在低水平pH来克服，但事实上乳剂是以大剂量给药的，适宜产品的pH优选不能与血液循环pH相差甚远。
鉴于这一原因，含还原糖的脂肪乳剂的pH通常被调控在约5-7.5之间，并且除pH调节之外，一般是掺入着色抑制剂如二硫代甘油或二硫苏糖醇以防止上述与还原糖有关的着色(例如日本特许公开H5-9112)。
然而，加入任何与高营养法等无关的组分如所述的着色抑制剂都是不期望且应予以避免的。而且，着色抑制剂使这种输注具有硫的异味。所以，人们真诚地期望研究并开发出可工业化的不含有着色抑制剂且无还原糖分解引起的变色问题并能抑制游离脂肪酸产生的含还原糖脂肪乳。
本发明的目的是开发并提供一种其稳定性得以改进的含还原糖脂肪乳剂及其制造技术，这是该产业已长久期待的，本发明的乳剂模拟生理pH，甚至在没有着色抑制剂的辅助下也不出现或可显著抑制由还原糖分解所致的变色，游离脂肪酸的生成也得到抑制，并且不发生成为现有脂肪乳剂缺点之一的乳剂颗粒聚集现象。
为了实现上述目的，本发明人首先探测了大量的缓冲物质并发现当在一定pH范围内使用某些有机酸或其盐时，可确实地提高含还原糖脂肪乳剂的稳定性。
此外，本发明的发明人发现，当在热力灭菌之前将二氧化碳溶解在含有还原糖和脂肪乳的药物体系中时，该药物体系的pH(pH介于约5.0-7.5)将会暂时性降低，灭菌后二氧化碳气体从药物体系中除去，在热力灭菌和储存期间抑制还原糖分解，同时，可以在无着色抑制剂存在的条件下抑制体系变色，得到令人满意的含还原糖脂肪乳剂。
此外，本发明的发明人发现，利用二氧化碳气吸收剂可以在灭菌后从药物体系中迅速地除去二氧化碳气，当采用所述的二氧化碳气吸收剂时，还消除了氧对药物体系的不利作用，由此抑制了还原糖在灭菌和储存期间发生分解，从而不但防止了乳剂变色，也阻止生成游离脂肪酸。本发明是在上述发现的基础上开发的。
发明公开本发明提供一种含有还原糖的脂肪乳剂，该乳剂中含有得自脂肪借助于乳化剂乳化的水包油型脂肪乳，以及含有还原糖和至少一种缓冲物质的水相，并且乳剂的pH被调控在5.0-7.5之间，所述缓冲物质选自那些在水中的酸解离指数为5.0-7.5的有机酸及其盐。
另一方面，本发明提供一种含有还原糖的脂肪乳剂，其中包括含有还原糖和脂肪组分的药液，该药液在已有二氧化碳气溶解于其中的条件下灭菌并被包装在塑料输注容器(此后将之称为初级容器)内，随后该初级容器与二氧化碳气吸收剂一起被包装在基本不透氧的外部容器(此后称之为次级容器)中。
再一方面，本发明提供一种用于含还原糖脂肪乳剂灭菌的方法，该方法包括将二氧化碳气溶解在含有还原糖和脂肪的药液中并灭菌。本发明还提供一种由该灭菌法制造的已灭菌的含还原糖脂肪乳剂。
作为本发明含还原糖脂肪乳剂的组分，所述脂肪乳无异于常用于静脉内进食的脂肪乳，即用乳化剂乳化脂肪制得的水包油型脂肪乳。
适用于本发明乳剂的脂肪还可以是任何常在高营养法等中作为热量来源(能量来源)的油和脂肪，其中包括多种植物油，如豆油、棉籽油、红花油、玉米油、椰油、紫苏子油、苏合香油、亚麻子油等；鱼油，如沙丁鱼油、鱼肝油等；作为必需脂肪酸来源的长链脂肪酸甘油三酯(LCT)；以及碳原子数一般为8-10的中链脂肪酸甘油三酯(MCT)，其特征为易于吸收、易于燃烧且蓄积趋势小，其典型例子是PanaceteTM(NOF公司)和ODOTM(The Nisshin Oil Mills，Ltd.)。此外，所述脂肪还包括化学定义的甘油三酯，例如2-亚麻酰基-1，3-二辛酰基甘油、2-亚麻酰基-1，3-二癸酰基甘油等。这些物质可单独使用，也可混用。混合在本发明产品中的脂肪的终浓度适宜约为1.5-20％(w/v)，或更优选约为2-8％(w/v)。
本发明可以采用任何常规使用的乳化剂，例如，磷脂，如蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂等；和合成的表面活性剂(例如市售产品，如吐温80，HCO-60，Pluronic(聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物)F68等)。对乳化剂的比例没有限制，但优选约30-300mg/g脂肪。
作为本发明含还原糖脂肪乳剂中的另一种能量来源，所述还原糖可以是任何此类输注液中常用的糖类物质。优选例子是葡萄糖、果糖和麦芽糖。这些糖类可以单独使用或混用。可在脂肪乳的乳化阶段或乳化之后加入上述还原糖。还原糖的比例一般是约5-50％(w/v)，优选为约6-25％(w/v)。从控制血糖的观点考虑，首选采用葡萄糖。如果需要，本发明的组合物中也可以混有适当浓度的非还原糖，如木糖醇、山梨醇、甘油等。
在本发明的药物组合物中，加入至少一种选自在水中的酸解离指数为5.0-7.5的有机酸及其盐的缓冲物质是十分重要的。所用有机酸可选自多种脂族羧酸或芳香羧酸、磺酸、膦酸等。羧酸是特别优选的。这些有机酸可以是单价有机酸，也可以是多价有机酸。值得提及的有机酸具体实例包括琥珀酸、丙二酸、戊二酸、马来酸、苹果酸等。特别优选琥珀酸。
在此所用术语“酸解离指数”是指室温下在水中测得的pKa值，以二羧酸为例时该术语是指第二次解离的解离指数，对于三羧酸来说该术语是指第三次解离的解离指数。
作为上述有机酸的盐，值得提及的典型例子可以是碱金属盐如钠盐、钾盐等以及镁盐。
缓冲物质的用量应基于脂肪和还原糖的含量，一般来说，缓冲物质的含量优选为约0.005-0.05％(w/v)(基于整个组合物)。
当所述缓冲物质是游离酸时，用碱将本发明含还原糖脂肪乳剂的pH调至5.0-7.5。常用于此目的的碱包括碱金属的氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化钾。另一方面，当采用有机酸盐作为所述缓冲物质时，用酸或碱将乳剂的pH调节到上述范围内。优先采用的酸包括(但不限于)盐酸、硫酸和乙酸。所用碱如上所述。更优选的pH范围是5.5-6.5。
如此所得的本发明含还原糖脂肪乳剂可当作终产物使用。然而，事实上乳剂通常是与其它组分如氨基酸和电解质结合使用的，所以优选脂肪乳剂以双包装剂型提供。这样，将乳剂装在多室容器的一个隔室内，氨基酸和电解质装在另一隔室内，所述多室容器内带有使各个隔室无法互通的隔离物，所以，在给药前，需将该隔离物刺穿或弄破以使两个隔室中的内容物相混合。
作为所述多室容器的例子，值得提及的有(1)一种带有易热封分离隔离物的容器(日本特许公开H2-4671，日本实用新型公开H5-5138)，(2)一种可剪断隔离物的容器(日本特许公开S63-309263)，和(3)其中的隔离物带有联通装置的一种容器(日本特许公开S63-20550)。其中，优选第一种容器(1)，因为这种容器适合于大生产且各隔室很容易被连通。
优选采用透气性塑料材料来制造上述容器，如那些制造医疗容器所常用的塑料材料。值得一提的具体例子是聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、交联乙烯醋酸乙烯酯共聚物，乙烯-α-烯烃共聚物、上述聚合物的混合物以及含有上述聚合物的层压物。
通过常规方法可将所述组分填充到各自的隔室中并灭菌。例如，将各组分液体在惰性气氛(如二氧化碳或氮气)下填充到隔室中并在密封后，整体加热灭菌。热力灭菌的方法包括多种已知方法，例如高压蒸气灭菌法(高压灭菌法)、热水消毒法和热水喷淋灭菌法。如果需要，所述热力灭菌可在惰性气氛如氮气下进行。
以输注液形式包装在初级容器中的含还原糖脂肪乳剂适宜被进一步以适于所述初级容器的状态与氧吸收剂一起包装在不透气的次级容器中，其目的是更有把握地防止输注液降解和氧化。尤其是当采用上述(1)型容器时，适宜沿着次级容器自身的隔离物进行折叠包装，这样隔离物将不会因外压偶然破裂而使各隔室连通。此外，如果需要，可以用惰性气体填充包装法进行上述包装。
适用于次级包装的不透气包装材料可以是任何具有气体屏蔽性质的已知容器，这包括(但不限于)聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚萘二甲酸乙二醇酯(PEN)、乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH)、聚偏二氯乙烯(PVDC)、尼龙和聚酯。优选用选自上述材料的材料模塑制造次级容器，或由任一上述材料制成的薄膜或薄片，上述材料的层压薄膜或层压薄片，或带有二氧化硅和/或氧化铝的蒸汽分解层的薄膜或薄片；并且更优选被制成多层薄膜。
所述氧吸收剂包括多种已知材料，例如那些含有铁或铁化合物(如氢氧化铁、氧化铁、一碳化三铁等)作为活性组分的材料。典型的此类市售产品是“Ageless”(由Mistubishi Gas Chemical制造)、“Moduran”(由Nippon Kayaku制造)和“Secur”(由Nippon Soda制造)。
当充入二氧化碳气氛并于密封后在氮气氛下完成热力灭菌后，适宜在次级容器中装入二氧化碳气体吸收剂，以便彻底除去残余(在药液液面上空间和药液中)的二氧化碳。值得一提的上述二氧化碳气吸收剂包括市售产品，例如由Wako Pure Chemical Industries生产的“Wakolime”，由Mistubishi Gas Chemical生产的“Ageless E”以及AicaKogyo的产品“Baralyme”。
在本发明含还原糖脂肪乳剂的给药中，可以任选地加入其它组分如维生素和微量元素(无机物)。所述维生素包括各种水溶性的或脂溶性的维生素，例如，棕榈酸维生素A醇酯、盐酸硫胺、核黄素、盐酸吡哆醇、维生素B12、抗坏血酸、维生素D3、醋酸生育酚、烟酰胺、泛酸钙、叶酸、生物素和维生素K1。
本发明还提供一种含还原糖的脂肪乳剂以及该脂肪乳剂的灭菌方法，其中，将含有还原糖和脂肪组分的药液与已溶解在药液内的二氧化碳气体一起灭菌，再将该药液包装在塑料输注容器内，随后该容器与二氧化碳气体吸收剂一起包装在基本不透氧的次级容器内。
通过上述本发明采用二氧化碳气体和二氧化碳气体吸收剂的灭菌方法，所得含还原糖的脂肪乳剂具有生理pH，并且在无需借助于着色抑制剂的条件下可彻底防止其变色和形成游离脂肪酸。
此外，通过使用氧吸收剂，可以更有效地阻止输注液变色和游离脂肪酸生成。
在上述借助于二氧化碳气体的对药液灭菌的过程中，除了必须首先利用已经溶解在其中的二氧化碳气体降低pH以便灭菌之外，其它操作条件如灭菌时间和温度均与常规灭菌技术类似。优选在102-121℃的温度下进行2-60分钟灭菌。
通常，如下将二氧化碳气体溶解在药液中通过在含有药液的制备罐内建立二氧化碳气氛直至液体达到预定的pH，随后以适当的压力或大气压力，既可通入混合气体(例如氮气-二氧化碳气，空气-二氧化碳气等)，其中二氧化碳的分压有助于上述pH平衡，也可单独通入二氧化碳气体，以便将pH维持在上述水平。此后，将药液分配在初级容器中，该初级容器包括塑料输注容器，如输液袋和输液瓶等，并且用类似的混合气体或二氧化碳气体排出内部气体，再将初级容器进行高压蒸气灭菌(高压灭菌法)、热水消毒或热水喷淋灭菌，以完成所需的灭菌。只要可以防止还原糖在灭菌过程中分解，对上述pH就没有严格限定，但一般来说优选pH为4-6.5。
在本发明的灭菌方法中，溶解在药液中的二氧化碳气体在灭菌过程中逐渐被释放出来，以便在灭菌操作后，灭菌输注液的pH最终恢复到近似于灭菌前的pH水平。所以，本发明的药物组合物的优点在于，避免了因酸化所致游离脂肪酸形成导致的降解危险。因此，用于保存本发明输注液的塑料输注袋优选由那些医疗容器和器皿常使用的透气塑料材料制成。这种容器材料的具体例子已在上文中描述。
当保存药液的塑料输注袋被进一步包装在具有气体屏蔽性质的次级容器中时，完全释放出二氧化碳气体变得相当困难，使得药液的pH值在长时间内继续倾向于酸性。所以，还原糖趋于生成5-HMF(5-羟甲基-2-糠醛)，从而使游离脂肪酸形成的危险性增高。
在本发明中，为了有效抑制5-HMF和游离脂肪酸的形成，将装有灭菌药液的塑料输注容器与二氧化碳吸收剂以及任选的氧吸收剂一起包装在基本不透氧的次级容器中。利用这种方法，药液的pH在较短时间内恢复到溶解二氧化碳气之前的pH水平，其结果是，不但药液的pH被控制在生理pH(约5.0-7.5)的范围内，而且还防止了因过度酸化所致的5-HMF形成和游离脂肪酸生成的危险。
此外，由于含还原糖脂肪乳剂与氧吸收剂一起被包装在所述的次级容器中，所以可以防止氧进入次级容器中产生副作用，这样，可更有效地抑制游离脂肪酸的生成，并且也有效阻止了还原糖分解。
上述基本不透氧次级容器可以是任何已知的具有气体屏蔽性质的容器，适合制造该容器的原料包括(但不限于)聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚萘二甲酸乙二酯(PEN)、乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH)、聚偏二氯乙烯(PVDC)、尼龙和聚酯。次级容器优选用选自上述材料的材料模塑制得，或由任一上述材料的薄膜或薄片、上述材料的层压薄膜或层压薄片或带有二氧化硅和/或氧化铝的蒸汽分解层的薄膜或薄片制成；并且更优选由多层薄膜制成。
在本申请说明书和权利要求书中所用的术语“基本不透氧”是指氧的渗透率一般不大于约10ml/m2.天，优选不大于约1ml/m2.天。
所述二氧化碳气吸收剂可以是任何已知的二氧化碳气吸收剂，其中包括市售产品，例如“E200”、“E400”和“E500”(均由MitsubishiGas Chemical)制造。对吸收剂的使用方式没有具体限定。在使用微细粉的情况中，可将必要量的粉末填充在透气小袋中并使用。对于珠粒、棒状和其它形状的吸收剂，既可以将它们放置在袋内使用，也可以直接使用。
二氧化碳气吸收剂的用量应至少足以吸收相应于塑料输注容器内700ml药液所放出的500ml二氧化碳气体。
上述氧吸收剂不论是在直接使用或以被包装在透气小袋(取决于其使用方式)中的形式使用时，皆可以与所述塑料输注容器(初级容器)和次级容器中的二氧化碳气体吸收剂包装在一起。氧吸收剂的用量应至少足以吸收相应于初级容器内700ml药液的200ml氧气。
只要是被密封在初级容器和次级容器之间的空间内以和初级容器相隔离，上述二氧化碳气体吸收剂和氧吸收剂无需独立包装。例如，可将两种吸收剂混装在一个袋内。
本发明的含还原糖脂肪乳剂可以通过上述方式制得。这种脂肪乳剂可作为常规输注产品以相同方式使用。例如，打开次级包装，将含在初级容器中的内容物单独使用，或在与其它物质如氨基酸制剂混合后一起使用。通过向需输注患者的静脉内施用输注液或混合物，可以达到所需的营养补充。
附图简述

图1是一个表示按照试验例1所述方法测得的本发明脂肪乳剂和对照脂肪乳剂中游离脂肪酸含量的曲线图。
实施本发明的最佳方式下列制剂实施例(工作实施例)和试验实施例用于进一步详细说明本发明的含还原糖脂肪乳剂，但不以任何方式对本发明的范围构成限定。实施例1将纯豆油、纯蛋黄卵磷脂、葡萄糖和琥珀酸加入到注射用水中，利用TK均匀混合器将混合物在65-75℃下粗乳化30分钟。随后，用Manton-Gaulin匀浆器(Gaulin，15M-8TA)将该粗制乳液在400kg/cm2的压力下进行10个循环的精乳化。使该乳液的体积达到10L并用1N氢氧化钠溶液将pH调至6.0，用二氧化碳加压，经1.2μm滤膜过滤。在二氧化碳气氛下，将滤液分配在聚乙烯输注袋中，随后将其在氮气氛下热力灭菌，得到组成如下的本发明脂肪乳剂纯豆油44.4g/l纯蛋黄卵磷脂5.33葡萄糖114.3琥珀酸0.2对照例1脂肪乳剂的制备是通过用相同量的L-组氨酸代替实施例1中的琥珀酸，且用盐酸将pH调至6，经1.2μm滤膜过滤并将滤液分配在聚乙烯输注袋中。将填有内容物的袋子热力灭菌，得到对照脂肪乳剂。试验实施例1将在实施例1和对照例1中分别制备的本发明脂肪乳剂和对照脂肪乳剂与氧吸收剂和二氧化碳气吸收剂一起密封在不透气外袋中。用氮气排去内部空气，将袋子储存在60℃和75％R.H.(相对湿度)的条件下。测定生产后即时的游离脂肪酸含量以及生产后第7天和第14天时的游离脂肪酸含量。
用0.01N氢氧化钠水溶液滴定各试验样品的正庚烷提取液，测出其中的游离脂肪酸含量。在氮气流中用百里酚蓝溶液作为指示剂进行上述滴定。滴定终点是红色变为蓝色的时刻。
结果如图1所示。在图1中，(1)代表本发明的含还原糖的脂肪乳剂，和(2)代表对照脂肪乳剂。显然，从图1可看出，与对照脂肪乳剂相比，本发明脂肪乳剂中游离脂肪酸的产生确实受到抑制。实施例2按照下列配方将注射用蒸馏水加入到纯豆油、纯蛋黄卵磷脂、葡萄糖和有机酸(琥珀酸)中，并利用TK均匀混合器将混合物在70℃下粗乳化30分钟。随后，用Manton-Gaulin匀浆器将该粗制乳液精乳化(400kg/cm2，10次)，得到一种乳剂。使该乳剂的体积达到10L并用1N氢氧化钠水溶液将pH调至6.0。
配方纯豆油44.4g/l纯蛋黄卵磷脂(12％，基于豆油)5.33g/l葡萄糖114.3 g/l琥珀酸0.2 g/l氢氧化钠(pH调节剂) 适量注射用蒸馏水适量用二氧化碳气体向乳剂制备罐内的液面上自由空间加压以使乳剂的pH达到5.2。随后，将罐内充满混合气体(CO2∶N2＝45∶55)，其中二氧化碳的分压有利于达到上述pH平衡。在此条件下将乳剂填充到输注袋中并用同样的混合气充满各个袋子，随后将输注袋在高压釜内、于110℃下灭菌40分钟，得到输注剂型的本发明含还原糖脂肪乳剂。试验例2将实施例2中制备的含还原糖脂肪乳剂在60℃和75％R.H.的条件下储存14天并监测其变色程度。
在检测期间，粗查样品的外观；与此同时，在450nm下用ShimadzuUV-160测定输注样品经超滤—离心(Kubota Model KR-180A)后所得的含水部分的透射率(T％)。
同时，分别利用滴定分析法和液相色谱法测定样品的pH、样品中的游离脂肪酸(FFA)含量(meq/l)，和代表还原糖分解产物的5-羟甲基-2-糠醛的含量(ppm)。
为了参照的目的，对对照样品也进行相同试验，该对照样品的制备是按照与实施例2相同的方法进行的，只是省略掉二氧化碳溶解步骤，也就是仅仅用氮气充满制备罐并填充输注袋。
测定生产后即时的游离脂肪酸含量以及生产后第7天和第14天时的游离脂肪酸含量，试验结果如表1所示。
表1

从表1中显然可看出，根据其高透射率推断，本发明的含还原糖脂肪乳剂明显抑制了5-HMF的形成以及葡萄糖其它的分解产物的产生，所以其质量令人满意，同时变色程度极低。还可以推断出，带有酸味的葡萄糖分解产物的生成已被降至最低。因为可通过除去已溶解的二氧化碳气体来将本发明脂肪乳剂的pH恢复到灭菌前的pH水平，所以乳剂随着时间的推移而变为酸性的变化受到抑制，并且储存期间游离脂肪酸的形成也受到抑制。实施例3按照下列配方将注射用蒸馏水加入到纯豆油、纯蛋黄卵磷脂、葡萄糖和有机酸(琥珀酸)中，并利用TK均匀混合器将混合物在70℃下粗乳化30分钟。随后，用Manton-Gaulin匀浆器将该粗制乳液精乳化(400kg/cm2，10次)，得到一种乳剂。令该乳剂的体积达到10L并用1N氢氧化钠溶液将pH调至6.0，得到一种输注液。
配方纯豆油44.4g/l纯蛋黄卵磷脂(12％，基于豆油)6.66g/l
葡萄糖114.3g/l琥珀酸0.2g/l氢氧化钠(pH调节剂) 适量注射用蒸馏水适量用二氧化碳气体向乳剂制备罐内的液面上自由空间加压以使输注液的pH达到5.2。随后，将罐内充满混合气体(CO2∶N2＝45∶55)以维持该pH，其中二氧化碳的分压有利于达到输注液的pH平衡，将输注液以700ml等份填充到输注袋(由聚乙烯制成，膜厚250μm，容量为1000ml)内。在用同样的混合气排出各个袋子空间中的空气以后，将输注袋在高压釜内、于110℃下灭菌40分钟，得到输注袋。
冷却后，将输注袋与“E500”(Mitsubishi Gas Chemical，一种二氧化碳气吸收剂)和“Ageless ZH200’(Mitsubishi Gas Chemical，一种氧吸收剂)一起放置在5层[定向聚丙烯(OPP)/尼龙/EVOH/尼龙/低密度直链聚乙烯(LLDPE)]层压袋(容积为1500-1600ml)中，得到本发明的产品。
将上述产品在25℃和60％R.H.下储存18天，检测袋中输注内容物的pH和二氧化碳气体随时间变化的过程。
结果如表2所示。在表2中，也列出了灭菌前输注液的pH和二氧化碳量。
表2中还给出了对照产品I和对照产品II的结果，对照产品I是按照与上述相同方式制备，但不采用“E500”(只将“Ageless ZH200”与输注袋包装在一起)；对照产品II的制备方法包括，在灭菌时只用氮气(不使用二氧化碳气体)排出制备罐内的内部气体和输注袋中的气体，同时不使用“E500”而只采用“Ageless ZH200”。
表2

从表2显然可看出，在本发明的输注产品中，二氧化碳气体在约10天内几乎完全被除去，输注液的pH升高至接近于初始水平，由此抑制随时间推移带来的游离脂肪酸的形成。
权利要求
1.一种含有还原糖的脂肪乳剂，其中含有脂肪被乳化剂乳化的水包油型脂肪乳，其中还原糖和至少一种缓冲物质同时存在于其水相内，该乳剂的pH被调节至5.0-7.5，所述缓冲物质选自在水中酸解离指数为5.0-7.5的有机酸及其盐。
2.权利要求1所述的含有还原糖的脂肪乳剂，其中以重量/体积比计，所述油的用量为1.5-20％，所述还原糖的用量是5-50％，所述乳化剂的用量是30-300毫克/克所述的脂肪。
3.权利要求1或2所述的含有还原糖的脂肪乳剂，其中所述还原糖是葡萄糖。
4.权利要求1-3中任一项所述的含有还原糖的脂肪乳剂，其中所述缓冲物质是至少一种选自琥珀酸及其碱金属盐的物质。
5.权利要求1-4中任一项所述的含有还原糖的脂肪乳剂，其中所述缓冲物质的用量以重量/体积比计为0.005-0.05％。
6.权利要求1-5中任一项所述的含有还原糖的脂肪乳剂，该乳剂被包装在有多个室的透气的挠性塑料输注容器的一个隔室中，并在灭菌后，进一步与氧吸收剂一起被包装在不透气的次级容器中。
7.一种含有还原糖的脂肪乳剂产品，该产品包括含有还原糖和脂肪的药液，该药液与溶解在其中的二氧化碳气体一起被灭菌并且被填充在一个塑料输注容器中，所述塑料输注容器与二氧化碳气吸收剂一起又被包装在基本不透氧的次级容器中。
8.权利要求7所述的含有还原糖的脂肪乳剂，其中所述塑料输注容器和二氧化碳气吸收剂进一步与氧吸收剂一起被包装在所述的次级容器中。
9.权利要求7或8所述的含有还原糖的脂肪乳剂，其中所述药液的pH在二氧化碳气体溶解在其中之后立刻达到4-6.5。
10.权利要求7-9中任一项所述的含有还原糖的脂肪乳剂，其中所述药液的pH在二氧化碳气体溶解在其中之前和在灭菌之后均处于5.0-7.5的范围内。
11.权利要求7-10中任一项所述的含有还原糖的脂肪乳剂，其中所述还原糖至少是葡萄糖、果糖和麦芽糖之一。
12.一种含还原糖脂肪乳剂的灭菌方法，其中包括对其中溶解有二氧化碳气体的含有还原糖和脂肪的药液进行灭菌。
13.权利要求12所述的灭菌方法，其中所述药液的pH在二氧化碳气体溶解在其中之后立刻达到4-6.5。
14.权利要求12或13所述的灭菌方法，其中所述药液的pH在二氧化碳气体溶解在其中之前和在灭菌之后均处于5.0-7.5的范围内。
15.权利要求12-14中任一项所述的灭菌方法，其中所述还原糖至少是葡萄糖、果糖和麦芽糖之一。
全文摘要
本发明涉及一种含有还原糖的脂肪乳剂,该脂肪乳剂含有脂肪被乳化剂乳化的水包油型脂肪乳,其水相中同时含有所述还原糖和至少一种缓冲物质,该乳剂的pH被调节至5.0－7.5,所述缓冲物质选自在水中酸解离指数为5.0－7.5的有机酸及其盐;一种含还原糖脂肪乳剂产品,其中包括,与溶解在其中的二氧化碳气体一起被灭菌的含有还原糖和脂肪的药液,该药液被填充在一个塑料输注容器中,所述塑料输注容器与二氧化碳气体吸收剂一起被包装在基本不透氧的次级容器中;和一种上述制剂的灭菌方法。该含还原糖的脂肪乳剂稳定且具有高品质,这是因为抑制了游离脂肪的形成、还原糖的分解以及变色。
文档编号A61K31/70GK1259870SQ97182319
公开日2000年7月12日 申请日期1997年7月25日 优先权日1997年7月25日
发明者河上启一, 渡边克司, 中井辉, 上井胜美, 坂东绫, 石井辰哉, 平田雄树 申请人:株式会社大塚制药工场