专利名称：含碳酸氢盐药物溶液的包装及ph提示装置的制作方法
技术领域：
本发明涉及含碳酸氢盐药物溶液的包装，更准确地说，涉及改进的含碳酸氢盐药物溶液的包装，该包装装有的指示装置通过颜色变化，用于提醒使用者对含有碳酸氢钠药物水溶液或诸如此类的期满注意。
现有技术药物碳酸氢盐溶液，也就是含碳酸氢盐离子的药物水溶液，被广泛用于这样一些场合，如解毒剂、人工肾透析液、腹膜透析液、输注液、根管放大剂(牙用)、人造脑脊髓液、眼内冲洗液、心脏灌注液、心肌保护液、腹膜冲洗液、器官保藏液等。在这样一种药物水溶液中，碳酸氢盐离子处于如下列表达式(1)所表示的平衡态，所述表达式(1)为在一开放体系中，当表达式右手侧上的二氧化碳气体散逸时，反应向右边进行，结果碳酸氢盐离子减少而碳酸盐离子增加。最终导致水溶液的pH值逐渐上升。
随时间的这种变化极大地损坏了水溶液的利用价值，因为使用这样一种药物溶液的主要目的之一在于维持或校正酸-碱平衡。特别是，已知注入具有提高碳酸盐离子浓度的溶液能引起皮下组织的坏死[Howland,J.and Mrriot,W.M.,Am.J.Dis.Child.,11,309(1916)]并且为了避免这种危害，通常对溶液的碳酸盐离子浓度进行控制，日本药典ⅩⅢ限制其到7.9-8.6，而USP 23则限制在7.0-8.5的范围内。
此外，为了防止老化，药用的水溶液通常被装进气密性的容器中，如玻璃安瓿或塞住的瓶子，为的是阻止放出的二氧化碳气体挥发，借此维持稳定碳酸氢盐离子浓度和溶液pH必不可少的平衡。
然而，任何一种玻璃容器都有严重的缺点，受轻徽撞击即行破裂，不能使自身的容量增加，很重，且涉及处置的一些困难。另外，由于在药物水溶液的消毒或巴士灭菌的过程中放出二氧化碳气体是不可避免的，因此内压升高导致玻璃容器破裂的危险是很高的。
为了克服与玻璃容器有关的破损和其它麻烦并提供重量轻且易于处理的容器，近些年来在塑料容器领域内进行了许多的研究，为了药用，还研制出用聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚丙烯、聚氯乙烯等制作的容器。然而，当任意使用时，塑料容器总是具有缺点，这就是塑料材料本身的气体渗透性是如此之高，以致于这种容器装满药用的含碳酸氢盐离子的水溶液时，随着时间的推移，放出的二氧化碳气体经容器壁散逸进入大气，从而引起溶液pH的提高，因此，即使使用这样的塑料容器，对于排除与溶液老化有关的上述缺点来说仍然是不充分的。由于二氧化碳气体的消耗和跟着发生的溶液pH值的升高，使上述问题在消毒步骤中同样能遇到。
作为用来克服上述塑料容器缺点的技术，提出了把直接容器隐藏在气体不透性二次容器的里面(外面容器或包装材料)并在两个容器之间的空间内建立二氧化碳气氛[例如日本未审查专利公开号49675/1993、261141/1993和339512/1994]。
然而，即使这种双包装技术也不能足以有效地消除由于二次包材料上所谓针孔的影响或仅为贮存期的延长而引起二氧化碳气体逐渐的损失，经历过依赖时间pH提高的水溶液应尽快抛弃以避免由于疏忽使病人服用造成上面提到过的危险。
关于检测这种双包装含碳酸氢盐药物溶液不正常的pH变化，曾进行过许多的研究并提出了配置氧吸收剂，如AgelessTM(由三菱气体化学工业株式会社(Mitsubishi Gas Chemical Co.)制造)，和氧传感器，如Ageless EyeTM(由三菱气体化学工业株式会社制造)，以便在二次包装中创造氧态和检测万一形成针孔时气体氧的渗入。但是，这种技术不能提供pH值变化的直接指示，而仅仅感知来自针孔的气体氧渗入。另外，上述氧吸收剂和氧传感器具有必须特定操作程序以避免贮存过程中以及包装操作中暴露于氧的缺点。因此，将会导致本身更好地大批生产并能为pH的变化提供准确和及时的检测，这样的技术出现一直为工业界所需要。
为此，本发明的目的在于克服现有技术中存在的全部上述缺点并且还能提供一种新型的药物溶液包装，该包装能使含碳酸氢盐的药物溶液在稳定的条件下贮藏在塑料容器中并且还能为pH由于二氧化碳气体的放出而发生变化，提供目视明确无误的指示。
就考虑中的上述目的进行深入细致的研究之后，本发明的发明者们发现了借助于本发明的技术能提供一种满足上述目的的新型药物溶液包装，本发明的技术包括在气体可透性的塑料容器中配制含碳酸氢盐药物溶液，然后借助于常规的高压釜消毒、热水浸泡或热水喷淋法对药物溶液进行消毒，或者作为选择方案，在消毒工艺过程期间用塑料容器配制含碳酸氢盐药物溶液，再进行下列步骤用气体不透性塑料二次包部件包装装满的容器；在所述容器和所述二次包装部件间的空间建立CO2气氛；和在所述空间配置包括盛放含碳酸氢盐液体的气体可透性塑料盒和特定的pH指示剂的pH指示装置。基于上述的发现开发出了本发明。
发明的公开本发明提供一种含碳酸氢盐药物溶液的包装，该包装包括(1)装满含碳酸氢盐药物溶液的气体可透性塑料容器；(2)封装所述气体可透性塑料容器的气体不透性塑料包装部件，封装时在所述容器和所述包装部件之间的空间内已形成二氧化碳气氛；和(3)pH指示装置，该装置包括盛放含碳酸氢盐液体和随所述液体pH变化而发生颜色变化的pH指示剂的气体可透性塑料盒，所述装置同样配置在所述空间内。
更准确地说，在本发明提供的上述包装中，所述pH指示剂选自甲酚红、m-甲酚紫和酚红中的一种物质。在上述包装中，指示剂的浓度在10-2000ppm下有效，pH指示装置中的液体碳酸氢盐浓度为0.05-2.0w/v％，碳酸氢盐是碳酸氢钠，且上述包装中的二氧化碳气氛可通过包含发生CO2的氧吸收剂或封装含CO2的混合气体形成。
由于具有上述结构，所以本发明包装呈现出下述和其它优点。首先，由于塑料容器的使用，使容器不易破裂，适于提高容量和减轻重量。另外，由于使用气体不透性二次包装部件和使二氧化碳气氛在所述容器和包装部件间的空间内形成，所以能阻止从药物溶液中释放的二氧化碳气体散失和溶液pH的连带变化。由于延长贮藏期或由于二次包装部件上形成针孔，使药物溶液的pH变化或连带老化，很容易用肉眼检查出来。最后，目的包装很容易用常规制造技术进行制造。特别是在本发明中，含碳酸氢盐的溶液被作为pH指示装置的内部液体，该内部液体的pH变化与药物溶液的pH随所述空间内的二氧化碳浓度(CO2分压)发生变化成比例。此外，由于使用能检测内部液体pH变化的pH指示剂，所以药物溶液的pH变化随着所述pH指示剂的颜色变化能被目测。
现在，将更详细地描述本发明的药物溶液包装。为了用于本发明，含碳酸氢盐的药物溶液可以是任何碳酸氢盐的水溶液，如碳酸氢钠、碳酸氢铵、碳酸氢钾或诸如此类，含有一种或多种这种盐以及别的成分并能产生碳酸氢盐离子的水溶液，和碳酸盐水溶液，如碳酸钠、碳酸钾或诸如此类，它们都能产生碳酸盐离子(即使加入碳酸盐，它在适用的pH值下也能转化成相应的碳酸氢盐)。虽然这种水溶液的碳酸氢盐离子浓度没有必要严格的控制，但通常在约0.01-1M的范围内，这相当于用碳酸氢盐水溶液浓度表示时为0.01-10％左右。最佳的碳酸氢盐浓度约0.1-8.5％。
所述含碳酸氢盐药物溶液的组成没有限制，但应根据溶液的预定用途作审慎地选择。这样，就可能在下列的制剂组成上是相同的，所述制剂如解毒剂、人工肾透析液、腹膜透析液、输注液、根管放大剂(牙用)、人造脑脊髓液、眼内冲洗液、心脏灌注液、心肌保护液、腹膜冲洗液、器官保藏液等或稍加改进组分的制剂。
典型的含碳酸氢盐药物溶液中的一种含有下面配方范围内的电解质离子和还原糖，并且还可能另外含有磷酸盐离子和痕量金属离子如铜和锌离子。
钠离子 120-170 mEg/l钾离子 0-10 mEg/l钙离子 2-5 mEg/1镁离子 0-3 mEg/l氯化物离子 100-150 mEg/l碳酸氢盐离子 15-40 mEg/l还原糖 0-10w/v％作为装满所述药物溶液的气体可透性塑料容器，药物领域内惯用的各种容器都能使用。例如由聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物，聚丙烯、聚氯乙烯或诸如此类制造的容器和由这些树脂中的两种或更多种适当混合物或其层状物制造容器。对于这类容器的形状和尺寸没有特殊的限制，但矩形和圆筒状的通常认为是最好的，而其容积范围一般在约20毫升-约3升，具有本发明优点的这种容器都可以使用。
上述容器可以是包含与分隔器相互隔离的至少两个互通室的气体可透性塑料袋。这种类型的袋是已知的。例如，装有防止两个室互通用的封闭装置袋(例如日本已审查专利公告号20550/1988，日本已审查实用新型公告号17474/1988)以及室间经过加压很容易实现互通的袋(例如日本未审查专利公开号309263/1988和4671/1990)。在这种袋中，含碳酸氢盐的药物溶液盛放在各室中的至少一个室中。
术语“气体不透性”，当用于描述用在本发明中的气体不透性包装部件时，不是指对气体严格不透性的特殊材料，而是相对术语含义，即对比上述用于药物溶液的容器来说，对气体的渗透性低些。这样，即使制作二次包装部件的材料与药物溶液用的直接容器是相同的，只要厚度足够就能作为气体不透性包装材料使用。能用于气体不透性包装部件的材料包括所有的常规用于制造这类包装材料上的原料，如聚对苯二甲酸乙二酯(PET)、聚萘二甲酸乙二酯(PEN)、聚乙烯醇(PVA)、乙烯-乙烯醇的共聚物(EVOH)、聚偏氯乙烯(PVDC)以及尼龙，这些塑料材料可在表面上载带无机材料如氧化硅、氧化铝等的汽相沉积层，还可由这种材料制成多层复合材料(层制品)，只要所述塑料容器能适当地配合，对这种包装材料的形状和尺寸就没有特殊的限制。但是，在形状和尺寸上，这种包装部件在包装后为接受含CO2的气体必须提供足够的空间，一般来说，提供的体积优选等于所述塑料容器容积的大约1.2-3倍。
至于在所述容器和包装部件间的空间内形成CO2气体的技术，典型的方法包括在空间内注入混合气，如CO2气和空气的混合气或CO2气与氮气的混合气。用于这种方法中的混合气二氧化碳浓度应根据盛放在塑料容器内的药物溶液种类，特别是其碳酸氢盐离子浓度和pH进行选择。例如，假设所述药物溶液是经下述方法制备的水溶液，即溶解70g碳酸氢钠于注射用大量水中再配成11，该水溶液的碳酸氢盐离子浓度为833mM且该溶液的pH为8.2。为了维持这些数值，优选设定混合气中的二氧化碳浓度约40％。
用于本发明的药物溶液中的碳酸氢盐离子浓度和pH，一般分别为0.01-1M和约6.5-8.6。所述空间内优选的CO2分压一般控制在约1mmHg-760mmHg，并且最好选择相应二氧化碳在所述混合气中的百分率。更准确地说，紧接制备之后的药物溶液pH在预定范围内时，封装在空间内的二氧化碳气体应能使其分压基本上等于药物溶液的二氧化碳分压。
一种在由所述容器和包装部件规定的空间内形成二氧化碳气氛的替换方法，包括封装适合吸收空间内氧气的发生CO2氧吸收剂并释放出预定比例(按体积计)的二氧化碳。这种发生CO2的氧吸收剂实例有Ageless G和Ageless GM，两者均由三菱气体化学工业株式会社制造，和由Toppan Printing Co.,Let．制造的Keep Fresh Type C。
用于容器注入药物溶液、消毒、包装上二次包装部件以及在所述空间内产生二氧化碳气氛的步骤，按照适合可注入产品的常规生产方案很容易完成。
本发明主要特征之一在于pH指示装置封装在如上所获得的含碳酸氢盐离子的药物溶液包装内的空间中，该装置包括封装含碳酸氢盐的溶液和能随所述溶液pH变化而经历颜色变化的pH指示剂的气体可透性塑料盒。只有包含碳酸氢盐时，才能对pH指示装置的内部液体的浓度和组成没有特殊的限制但其碳酸氢盐的浓度一般优选范围在0.05-2.0w/v％。
加到上面pH指示装置内部液体中的pH指示剂可从各种酸-碱指示剂中选择，这些指示剂是能指示装置内部液体随颜色变化的pH变化。优选指示剂是在所述空间内相当于药物溶液临界pH(按照JP上限值为产品值)的平衡二氧化碳气体百分率下，在所述装置内部液体的pH区域内能以高灵敏度经历颜色变化的指示剂。通常，药物溶液的临界pH是在如上所述碱性的一边(例如，根据JPⅩⅢ和相应的二氧化碳气体百分率约19％时，7％碳酸氢钠水溶液的规范上限为pH8.6)。与药物溶液pH成比例的指示装置内部液体的pH也在碱性一边(例如，0.28％碳酸氢钠水溶液的pH为7.0)。因此，上面提到的pH指示剂优选是在弱碱性一边经历颜色变化的化合物。
最佳pH指示剂是选自具有下列特性物质中的一种，即(1)窄的颜色变化间隔，(2)高强度颜色，(3)颜色变化的有利方向(从难以觉察的颜色到显著的颜色)，(4)高卫生性(物质应当是安全而不移动)，(5)高稳定性，开始的颜色变化性能持续达预定时间。作为具有这种特性的物质，可以提到中性红、金精、酚红、O-甲酚红、α-萘酚酞、m-甲酚紫、一号橙、酚酞等。在它们当中，更好的是酚红(在pH6.8到≥8.4时由黄变到红)，O-甲酚红(在pH7.2到≥8.8时由黄变红)和m-甲酚紫(在pH7.6到≥9.2时由黄变紫)。
所述pH指示剂的浓度应当仅仅是其颜色变化不易为肉眼所能识别并且根据盒的尺寸(液体层的厚度)最好从例如约10-2000ppm的范围选择，指示剂与内部液体一起封装在该盒内。
盛放所述内部液体的盒和pH指示剂通过常规的制造方法可进行制造而用于这种气体可透性塑料盒的厚料至少与前面描述的气体可透性的药物溶液的容器相当。例如，所述盒可以连续一系列的成型、注入和通过垂直3-边密封器密封、垂直垫座包装机或旋转打包机进行制造。当采用这种制造方法时，盒用原材料在考虑机器的加工性能后认为层压膜最好，尤其是在使用聚乙烯容器作为药物溶液容器时，聚丙烯(外层)-聚乙烯(内层)层制品或聚-4-甲基-1-戊烷(外层)-聚乙烯(内层)层制品是最好的。
关于所述盒的尺寸和所述内部液体的体积，应当注意如果封装在盒中的内部液体数量过少时，指示装置液体层厚度过薄使目视评价颜色变化变得困难。此外，盒的尺寸和内部液体体积应当考虑药物溶液容器和二次包装部件的几何关系以及识别颜色变化的容易程度进行选择。
如此制备出来的指示装置，由于内部液体中的细菌在延长储存时生长而倾向显现混浊，为了防止或控制这一浑浊的问题，可用高压釜消毒。另一种方案，可加入防腐剂如苯扎氯铵、葡萄糖酸洗必太或诸如此类，抗菌剂如萘啶酮酸、诺氟沙星等，和/或防腐剂如p-羟基苯甲酸酯、苄醇或诸如此类。
盒在所述空间中的配置可简单地通过用二次包装材料把药物溶液的容器和盒一起包装即可完成，因为盒是从包的外面目视识别的，所以配置的位置不严格。照这样，就可以提供一种允许目视评价本发明药物溶液pH变化的改进药物溶液包装。
本发明的药物溶液包装优选实例用
图1说明。这种包装包括贮藏含碳酸氢盐药物溶液(药品溶液，1)的气体可透性塑料容器2，封装所述容器的气体不透性包装部件3，和包括含碳酸氢盐液体和pH指示剂的盒(pH指示装置)5，配置在所述容器与包装部件规定的空间内，与此同时二氧化碳气氛在所述空间内形成。由于上述结构，在伴随前面提到的优点情况下，使作为本发明目的的目视评价药物溶液pH变化成为可行的。
附图的简要说明图1是说明本发明的一个实施方案的药物溶液包装的示意图，和图2是用图表示本发明的药物溶液包装内药物溶液和pH指示装置内部液体的pH-二氧化碳百分率平衡曲线。
在上面的图和曲线中，参考数字1代表药物溶液，2代表气体可透性塑料容器，3代表气体不透性塑料包装材料，4代表所述容器2和包装材料3中间的空间，而5代表气体可透性塑料盒(pH指示装置)。
实施例下列pH指示装置生产实施例和药物溶液包装实施例被用来更详细地描述本发明。生产实施例1在0.28％的碳酸氢钠水溶液中溶解1mg酚红并使之到500ml(20w/wppm)。使用垂直式3-边密封器，用聚丙烯(外层，20μm厚)-聚乙烯(内层，30μm厚)层压膜包装0.5ml的上述溶液制成pH指示装置，30mm×15mm(内径)。这种指示装置，刚制备时，是红-紫色(早已显色)。生产实施例2在0.28％的碳酸氢钠水溶液中溶解1mg甲酚红再制成500ml(20w/wppm)。用聚乙烯膜(由三井石油化学工业株式会社(Mitsui Petrochemical)制造；250μm厚)包装0.5ml的这种溶液，制成pH指示装置，40mm×20mm(内径)。刚制备时，该指示装置是紫色的(早已显色)。生产实施例3在0.28％的碳酸氢钠水溶液中溶解1mg的m-甲酚再制成500 ml(20w/wppm)。使用垂直式3-边密封器，用聚丙烯(外层，20μm厚)-聚乙烯(内厚，30μm厚)层压膜包装0.5ml上述溶液，制成pH指示装置，30mm×15mm(内径)。当制成时，该指示装置是紫色(早已显色)。生产实施例4在0.28％的碳酸氢钠水溶液中溶解0.1g m-甲酚紫再制成50 l(20％w/w ppm)。使用Bottlepack 305(由Rommelag株式会社制造)，低密度聚乙烯成型盒，装入上述部分溶液，密封制成pH指示装置，约20mm×约10mm且壁厚约0.4mm(液体体积约0.4ml)。生产实施例5在0.28％的碳酸氢钠水溶液中溶解0.1g m-甲酚紫再制成50l(20％w/w ppm)。使用垂直式3-边密封器，用取向聚丙烯(外层，30μm厚)-线性低密度聚乙烯(内层，60μm厚)层压膜包装1ml的上述溶液，制成pH指示装置，其外形为40mm×20mm，内部30mm×12mm。直到使用为止，这台指示装置都作为盒与10％CO2-90％空气混合气一起包装在由尼龙(15μm厚)-聚乙烯醇(18μm厚)-低密度聚乙烯(60μm厚)层压膜制成的袋内储存。生产实施例6用于包装的是聚-4-甲基-1-戊烷(外层，30μm厚)-聚乙烯(内层，60μm厚)层压膜，用另外一种方式重复生产实施例5的程序制成pH指示装置。由于聚-4-甲基-1-戊烷具有耐高温性能，所以该产品显示出适于提高生产率的改进高速可热合性。直到使用为止，这台指示装置与10％CO2-90％空气的混合气体一起储存在由尼龙(15μm厚)-聚乙烯醇(18μm厚)-低密度聚乙烯(60μm厚)层压膜制成的袋中。实施例1无菌注入20ml由低密度聚乙烯(B-128H，字部兴产株式会社(UbeIndustries)制成的塑料安瓿中(平均厚度0.6mm)并调节至pH8.3的7％碳酸氢钠注射液，与按生产实施例1生产的pH指示装置和40％CO2-60％空气的混合气体一起包装在起泡包装中(空间体积40ml)，起泡包装由聚丙烯(200μm)-EVOH(乙烯-乙烯醇共聚物)(100μm)、聚丙烯(200μm)层压板模制的底片和PET(12μm)-聚乙烯醇(14μm)-特级聚丙烯(40μm)层压膜帛成的覆盖层组成，制成了本发明的药物溶液包装。
最初指示装置是红-紫色的但50分钟后变成黄色(正常颜色)。上述包装中的药物溶液pH和二氧化碳气体百分率(％)的相互关系以及指示装置内部液体的pH与二氧化碳气体百分率之间的关系示于图2中。
由这条曲线很清楚地看到药物溶液在pH(pH8.6)上限规格下的二氧化碳百分率约19％而pH指示装置的内部液体的pH在上述二氧化碳百分率下为7.0，这近似等于用作pH指示剂酚红的6.8-8.4的颜色变化范围。
使用注射针(27G,Terumo Neolus)在本发明上述药物溶液包装的二次包装部件上戳出针孔(较大直径约500μm，较小直径约50μm)并监视颜色的变化。
在25小时后，指示装置呈红-紫色，此时，二次包装内的二氧化碳气体百分率为1.22％且药物溶液的pH为8.57(安瓿内二氧化碳气体百分率为23.0％)。
现已发现由于在产品二次包装部件上有针孔形成，所以其中的药物溶液pH在很短的时间内就超过了8.6(偏离规格)，在药物溶液pH已偏离规格范围后，指示装置对防止使用期满的药物溶液是有用的。实施例2在20ml由低密度聚乙烯(B-128H，字部兴产株式会社产)制成的塑料安瓿中(平均厚度0.6mm)无菌注入并调节至pH8.3的7％碳酸氢钠注射液，与按生产实施例2生产的指示装置和40％CO2-60％空气的混合气体一起包装在尼龙(15μm厚)-聚乙烯醇(18μm厚)-聚乙烯(60μm厚)层压膜的袋子中(空间体积40ml)，制成本发明的药物溶液包装。
上述指示装置开始时是紫色的，但在40分钟后变成黄色(正常颜色)。
使用注射针(27G,Terumo,Neolus)在本发明上述药物溶液包装的二次包装部件上戳出针孔(较大直径约500μm，较小直径约50μm)并监视颜色的变化。
23小时后，指示装置呈紫色，此时，二次包装内的二氧化碳气体百分率为1.55％而药物溶液的pH为8.55(安瓿内的二氧化碳气体百分率为23.0％)。实施例3无菌注入20ml由低密度聚乙烯(B-128H，字部兴产株式会社产)制成的塑料安瓿(平均厚度0.6mm)中并调节至pH为8.3的7％碳酸氢钠注射液，与按生产实施例3生产的pH指示装置和40％CO2-60％空气的混合气体一起包装在尼龙(15μm厚)-聚乙烯醇(18μm厚)-聚乙烯(60μm厚)层压膜的袋子中(空间体积为40ml)，制成本发明的药物溶液包装。
该指示装置开始时呈紫色，但50分钟后变成黄色(正常颜色)。
用注射针(27G,Terumo,Neolus)在本发明上述药物溶液包装的二次包装部件上戳出针孔(较大直径约500μm，较小直径约50μm)并监视颜色的变化。
32小时后该指示装置呈紫色，此时，二次包装中的二氧化碳气体百分率为0.79％而药物溶液的pH为8.55(安瓿内的二氧化碳百分率为24.2％).实施例4用高压釜消毒法消毒由聚乙烯制药袋(平均厚度250μm)的500ml下列药物溶液(表1)(消毒后pH:7.30)并与按生产实施例3生产的指示装置和6％CO2气体-94％空气的混合气体一起包装在尼龙(15μm厚)-聚乙烯醇(12μm厚)-LLDDE(40μm)层压膜制的袋子中，制成本发明的药物溶液包装。
表1含碳酸氢盐药物溶液(/ml)碳酸氢钠 1.94mg氯化钠 7.24mg氯化钾 0.05mg氯化钙(二水合物) 0.17mg氯化镁(六水合物) 0.23mg葡萄糖 0.6 mg磷酸二氯钾 0.15mg柠檬酸(添加剂) 0.32mg如此产生的、配置在本发明包装内的指示装置，开始时呈紫色，但6小时后变成黄色。
用注射针(27G,Terumo,Neolus)在本发明上述药物溶液包装的二次包装部件上戳出针孔(较大直径约500μm，较小直径约50μm)并监视颜色的变化。
103小时后该指示装置为紫色，此时，二次包装内的二氧化碳气体百分率为1.26％而药物溶液的pH为7.50。实施例5用高压釜消毒法消毒由低密度聚乙烯制药袋(平均厚度250μm)中的500ml药物溶液(表1)(消毒后的pH:7.30)再与按生产实施例3生产的一台pH指示装置和氧吸收剂(由三菱气体化学工业株式会社制造的Ageless GM-100)一起包装在尼龙(15μm厚)-聚乙烯醇(14μm)-LLDPE(40μm厚)层压膜制成的袋子中，制成本发明的药物溶液包装。
该pH指示装置开始时是紫色的，但在24小时后变成黄色。
用注射针(27G,Terumo,Neolus)在本发明上述药物溶液包装的二次包装部件上戳出针孔(较大直径约500μm，较小直径约50μm)并监视颜色的变化。
10小时后，这台指示装置呈现出紫色并且此时二次包装内的二氧化碳气体百分率为1.36％而药物溶液的pH为7.45。实施例6无菌注入由低密度聚乙烯(B-128H，字部兴产株式会社产)制塑料安瓿(平均厚度为0.6mm)中并调节pH至8.3的碳酸氢钠注射液，与按生产实施例2生产的指示装置和40％CO2-60％空气混合气体一起包装在尼龙(15μm厚)-聚乙烯醇(18μm厚)-聚乙烯(60μm厚)层压膜制袋子中(空间体积40ml)，制成本发明的药物溶液包装。
该包装中的指示装置开始时呈现紫色，但6小时后变成黄色(正常颜色)。
用注射针(27G,Terumo,Neolus)在本发明上述药物溶液包装的二次包装部件上戳出针孔(较大直径约500μm，较小直径约50μm)并监视颜色的变化。
75小时后，该指示装置为紫色并且此时二次包装内的二氧化碳气体百分率为0.75％而药物溶液的pH为8.56(安瓿中的二氧化碳百分率为18.1％)。实施例7往已安装分隔器的两室型聚乙烯袋(壁厚约260μm)的可互通各室分别注入下列药物溶液，密封，再通过热水喷淋法消毒密封袋(消毒后混合溶液的pH为7.24)。此袋与按生产实施例5生产的pH指示装置和10％CO2-90％空气的混合气体一起包装在尼龙(15μm厚)-沉积二氧化硅的聚对苯二甲酸乙二酯(12μm厚)-聚乙烯醇(12μm厚)-聚乙烯(60μm厚)层压膜制袋子(二次包装材料)中(空间体积400ml)，制成本发明的药物溶液包装。
药物溶液配方(室Ⅰ)每300ml溶液含下列成分二水合氯化钙0.17g六水合氯化镁0.22g葡萄糖 0.61g(室Ⅱ)每700ml溶液含下列成分氯化钠 7.15g氯化钾 0.13g碳酸氢钠1.94g磷酸二氯钾 0.15g用注射针(27G,Terumo,Neolus)在本发明上述药物溶液的二次包装部件上戳出针孔(较大直径约500μm，较小直径约50μm)并且监视颜色的变化。
24小时后，这台指示装置为紫色且在此时二次包装内的二氧化碳气体百分率为0.33％且两室的溶液混合物pH为7.38。实施例8往已安装分隔器的两室型聚乙烯袋(壁厚约260μm)可互通的各室分别注入下列药物溶液，密封，再用热水喷淋法消毒密封的袋子(消毒后溶液混合物的pH为7.24)。该袋与按生产实施例6生产的pH指示装置和10％CO2-90％空气的混合气体一起包装在尼龙(15μm厚)-聚乙烯醇(18μm厚)-聚乙烯(60μm厚)层压膜制的袋子(二次包装部件)中(空间体积400ml)，制成本发明的药物溶液包装。
药物溶液配方(室Ⅰ)每300ml的溶液含有下列成分二水合氯化钙 0.2g七水合氯化镁 0.3g葡萄糖(USP) 0.8g(室Ⅱ)每700ml的溶液含有下列成分氧化钠 7.3g氯化钾 0.3g碳酸氢钠 1.9g七水合磷酸二氯钾(USP)0.2g用注射针(27G,Terumo,Neolus)在本发明上述药物溶液包装的二次包装部件上戳出针孔(较大直径约500μm，较小直径约50μm)并监视颜色的变化。
18小时后，该指示装置呈现出紫色并且在此时二次包装内的二氧化碳气体百分率为0.41％且两室溶液混合物的pH为7.36。
权利要求
1．一种含碳酸氢盐药物溶液包装，包括贮藏含碳酸氢盐药物溶液的气体可透性塑料容器和容纳所述气体可透性塑料容器的气体不透性塑料包装部件，容纳时已在由所述容器和包装部件规定的空间内建立了二氧化碳气氛且所述空间还含有pH指示装置，包括含碳酸氢盐液体和具有随所述液体pH变化经历颜色变化性能的pH指示剂的气体可透性塑料盒。
2．按权利要求1所述含碳酸氢盐药物溶液包装，其中所述pH指示剂选自甲酚红、m-甲酚紫和酚红且在10-2000ppm浓度上是有效的以及所述pH指示装置内液体的碳酸氢盐浓度为0.05％-2.0w/v％。
3．按权利要求1所述含碳酸氢盐药物溶液包装，其中所述碳酸氢盐是碳酸氢钠。
4．按权利要求1所述含碳酸氢盐药物溶液包装，其中二氧化碳气氛的产生是通过在所述空间内配置发生二氧化碳的氧吸收剂或用含二氧化碳气体的混合气体充满所述空间。
5．按权利要求1所述含碳酸氢盐药物溶液包装，其中含碳酸氢盐的药物溶液是选自解毒剂、人造肾透析液、腹膜透析液、输注液、根管放大剂(牙用)、人造脑脊髓液、眼内冲洗液、心脏灌注液、心肌保护液、腹膜冲洗液以及器官保藏液的药物溶液。
6．按权利要求1所述含碳酸氢盐药物溶液包装，其中贮藏含碳酸氢盐药物溶液的所述气体可透性塑料容器包括被分隔器相互隔开的至少两个互通室，且含碳酸氢盐药物溶液含在所述室中的至少一个室。
7．按权利要求1所述含碳酸氢盐药物溶液包装，其中所述pH指示装置的气体可透性塑料盒是由聚丙烯(外层)-聚乙烯(内层)层压膜制成的。
8．按权利要求1所述含碳酸氢盐药物溶液包装，其中所述pH指示装置的气体可透性塑料盒是由聚-4-甲基-1-戊烷(外层)-聚乙烯(内层)层压膜制成的。
9．一种pH指示装置，包括的气体可透性塑料盒盛放含碳酸氢盐液体与权利要求1-8中任一项请求保护的药物溶液包装所含有的药物溶液相同，且所述pH指示装置所包括的pH指示剂具有随所述液体pH变化经历颜色变化的性能。
全文摘要
本发明提供一种含碳酸氢盐药物溶液包装,包括贮藏含碳酸氢盐药物溶液的气体可透性塑料容器和容纳气体可透性塑料容器的气体不透性塑料部件,容纳时在由容器和包装部件限定的空间内已建立了二氧化碳气氛,且该空间还含有pH指示装置,该装置包括盛放含碳酸氢盐液体(与药物溶液类似)和具有随所述液体pH变化而经历颜色变化性能的pH指示剂的气体可透性塑料盒。就这种包装而言,由于延长贮藏期或像外部包装部件上有针孔影响的麻烦,药物溶液的pH变化和连带的老化很容易用肉眼查明。
文档编号A61J1/16GK1222069SQ97195595
公开日1999年7月7日 申请日期1997年6月13日 优先权日1996年6月17日
发明者井口诚一郎, 四宫紫乃, 滨本里香, 阿部章代, 稻井正敏, 河上启一 申请人:株式会社大塚制药工场