一种头孢拉宗钠制备工艺的制作方法
【专利摘要】本发明公开一种头孢拉宗钠制备工艺，包括以下步骤：中间体二苯甲酯的制备；头孢拉宗的制备；头孢拉宗的纯化；头孢拉宗钠的制备。本发明先制备得到中间体二苯甲酯，再以中间体二苯甲酯为原料制备头孢拉宗钠，过程易控制，所用溶剂为无水乙醇、二氯甲烷，清洗溶剂多为丙酮、饱和碳酸氢钠溶液、盐酸等常用溶剂，溶剂原料易得，对环境污染小，且溶剂回收简单。
【专利说明】一种头孢拉宗钠制备工艺
【技术领域】
[0001]本发明涉及制药【技术领域】，具体是一种头孢拉宗钠制备工艺。
【背景技术】
[0002]头孢拉宗钠为头霉素衍生物，其抗菌作用与头孢美唑近似。系广谱抗生素，特别是对大肠杆菌、克雷伯菌属、柠檬酸菌属、肠杆菌属、沙雷菌属和吲哚阳性变形杆菌有良好的抗菌力；对各种细菌产生的(6-内酰胺酶极为稳定，对(6-内酰胺酶产生菌也有强大的抗菌作用。头孢拉宗钠对假单胞菌无效。头孢拉宗钠与其它头孢菌素类作用机制相似，主要是通过抑制细菌细胞壁的合成而起杀菌作用。
【发明内容】
[0003]本发明的目的在于提供一种头孢拉宗钠制备工艺。
[0004]本发明的目的可以通过以下技术方案实现:
[0005]一种头孢拉宗钠制备工艺，其特征在于，包括以下步骤:
[0006](I) (6R，7S)-7-[(2R，3S)-2_[(4-乙基 _2，3_ 二氧代哌嗪-1-甲酰基)_ 氨基]-3-叔丁氧基丁酰胺]-7-甲氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯(中间体二苯甲酯)的制备:氮气保护下，加入1.3-1.6mol (2R，3S) -2- [ (4-乙基-2，3- 二氧代哌嗪-1-甲酰基)-氨基]-3-叔丁氧基丁酸、2.8-3.2L 二氯甲烷搅拌溶解，温度< 15°C，加入2.3-2.7mol草酰氯，加毕，滴加富马酸二甲酯的二氯甲烷混 合溶液，控温至15~20°C，反应60min，减压蒸除溶剂，滴加0.9-1.1111017 0-氨基-7 0-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]_3_头孢烯-4-羧基二苯甲酯、2-2.5mol吡啶与二氯甲烷的混合液，反应毕，升温至0~10°C，搅拌3h，洗涤干燥，重结晶，抽滤，干燥得到固体中间体二苯甲酯；
[0007](2) (6R，7S)-7-[(2R，3S)-2-[(4-乙基 _2，3- 二氧代哌嗪-1-甲酰基)-氨基]-3-羟基丁酰胺]-7-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(头孢拉宗)的制备:将1-1.3mol中间体二苯甲酯、1.8-1.9L苯甲醚混合搅拌，滴加1.5-1.7L三氟乙酸，搅拌并加入石油醚搅拌分层，抽滤，洗涤干燥，得头孢拉宗粗品；
[0008](3) (6R，7S)-7-[(2R，3S)-2-[(4-乙基 _2，3- 二氧代哌嗪-1-甲酰基)-氨基]-3-羟基丁酰胺]-7-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(头孢拉宗)的纯化:将0.7-0.75mol头孢拉宗粗品、6-7L 二氯甲烷混合搅拌，缓慢加入4-5L甲醇溶解，活性炭脱色，抽滤得头孢拉宗；
[0009](4) (6R，7S)-7-[(2R，3S)-2-[(4-乙基 _2，3- 二氧代哌嗪-1-甲酰基)-氨基]-3-羟基丁酰胺]-7-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠(头孢拉宗钠)的制备:将0.6-0.65mol头孢拉宗溶解与水，温度小于15°C条件下缓慢滴入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH为4-5，活性炭脱色，抽滤得滤液，滤液冻干得头孢拉宗钠。
[0010]所述步骤⑴中减压蒸除溶剂的条件为:20~45°C，-0.1MPa0
[0011]所述步骤(2)中洗涤是用丙酮洗涤，干燥为80°C真空干燥，干燥16h。
[0012]所述步骤(4)中抽滤得到滤液用0.22 Pm膜精滤至无菌室内，收集滤液，置于冻干托盘中，于干燥机中冻干。
[0013]本发明的有益效果:本发明先制备得到中间体二苯甲酯，再以中间体二苯甲酯为原料制备头孢拉宗钠，过程易控制，所用溶剂为无水こ醇、二氯甲烷，清洗溶剂多为丙酮、饱和碳酸氢钠溶液、盐酸等常用溶剂，溶剂原料易得，对环境污染小，且溶剂回收简単。
【具体实施方式】
[0014]下面结合具体实施例对本发明作进ー步详细描述。
[0015] 实施例1
[0016]一种头孢拉宗钠制备エ艺，包括以下步骤:
[0017]1、(6R，7S) -7- [ (2R，3S) _2_ [ (4_ 乙基-2，3- 二氧代哌嗪-1-甲酰基)-氨基]-3-叔丁氧基丁酰胺]-7-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯(中间体二苯甲酯)的制备:氮气保护下，加入
1.5mol (2R，3S) -2-[(4-乙基-2，3- 二氧代哌嗪-1-甲酰基)-氨基]-3-叔丁氧基丁酸、3L二氯甲烷搅拌溶解，温度< 15°C，加入2.5mol草酰氯，加毕，滴加富马酸二甲酯的二氯甲烷混合溶液，控温至15~20°C，反应60min，减压蒸除溶剂，减压条件为20~45°C、_0.1 MPa,滴加Imo17 P -氨基-7 a -甲氧基-3-[ (1-甲基-1H-四唑_5_基)硫甲基]-3_头孢烯-4-羧基二苯甲酯、2.2mol吡啶与二氯甲烷的混合液，反应毕，升温至0~10°C，搅拌3h，反应液分别用盐酸(2LX3次)、饱和碳酸氢钠溶液(2LX3次)、水(2LX2次)洗涤，分出的有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤滤除干燥剂，加入无水こ醇重結晶，抽滤，无水こ醇洗涤，60°C鼓风干燥16~20h，得到固体中间体二苯甲酯。
[0018]2、(6R，7S) -7- [ (2R，3S) _2_ [ (4-乙基-2，3- 二氧代哌嗪-1-甲酰基)-氨基]-3-羟基丁酰胺]-7-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(头孢拉宗)的制备:将1.18mol中间体二苯甲酯、1.85L苯甲醚混合搅拌，冰浴降温至5-15°C，滴加1.6L三氟こ酸，搅拌1.5h加入石油醚搅拌分层，分出的石油醚层回收溶剂，产物层再次用石油醚4升*2次搅拌分层；分出的产物层再加入丙酮，0~10°C搅拌12~16h，析出固体，抽滤，丙酮洗涤滤饼，将滤饼加至二氯甲烷/甲醇/丙酮混合液中，三者的体积比1:1:3，室温搅拌20~24h，抽滤，丙酮洗涤滤饼，滤饼于80°C真空干燥16h至恒重，得头孢拉宗粗品。
[0019]3、(6R，7S) -7- [ (2R，3S) _2_ [ (4-乙基-2，3- 二氧代哌嗪-1-甲酰基)-氨基]-3-羟基丁酰胺]-7-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(头孢拉宗)的纯化:将0.72mol头孢拉宗粗品、6L 二氯甲烷混合搅拌，缓慢加入4.5L甲醇溶解，升温溶解，加入活性炭脱色搅拌60min，虑碳，抽滤，丙酮洗涤滤饼，滤饼80°C真空干燥24h得头孢拉宗。
[0020]4、(6R，7S) _7_ [ (2R，3S) _2_ [ (4_ 乙基 _2，3_ 二氧代哌嗪-1-甲酰基)-氨基]-3-羟基丁酰胺]-7-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠(头孢拉宗钠)的制备:将0.6ImoI头孢拉宗溶解于水， 温度小于15°C条件下缓慢滴入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH为4-5，活性炭脱色，抽滤得滤液，滤液用0.22 y m膜精滤至无菌室内，收集滤液，置于冻干托盘中，于干燥机中冻干，得头孢拉宗钠。
[0021]实施例2
[0022]一种头孢拉宗钠制备工艺，包括以下步骤 :
[0023]1、(6R，7S) -7- [ (2R，3S) _2_ [ (4_ 乙基 _2，3_ 二氧代哌嗪-1-甲酰基)-氨基]_3_叔丁氧基丁酰胺]-7-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯(中间体二苯甲酯)的制备:氮气保护下，加入
1.3mol (2R, 3S) -2-[ (4-乙基-2, 3-二氧代喊嚷-1-甲酸基)-氛基]-3-叔丁氧基丁酸、2.8L 二氯甲烷搅拌溶解，温度< 15°C，加入2.3mol草酰氯，加毕，滴加富马酸二甲酯的二氯甲烷混合溶液，控温至15~20°C，反应60min，减压蒸除溶剂，减压条件为20~45°C、_0.1MPa, 滴加0.91111017 0-氨基-7 0-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]_3_头孢烯-4-羧基二苯甲酯、2mol吡啶与二氯甲烷的混合液，反应毕，升温至0~10°C，搅拌3h，反应液分别用盐酸(2LX3次)、饱和碳酸氢钠溶液(2LX3次)、水(2LX2次)洗涤，分出的有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤滤除干燥剂，加入无水乙醇重结晶，抽滤，无水乙醇洗涤， 60°C鼓风干燥16~20h，得到固体中间体二苯甲酯。
[0024]2、(6R，7S) _7_ [ (2R，3S) _2_ [ (4_ 乙基 _2，3_ 二氧代哌嗪-1-甲酰基)-氨基]_3_ 羟基丁酰胺]-7-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(头孢拉宗)的制备:将Imol中间体二苯甲酯、1.8L苯甲醚混合搅拌，冰浴降温至5-15°C，滴加1.5L三氟乙酸，搅拌1.5h加入石油醚搅拌分层，分出的石油醚层回收溶剂，产物层再次用石油醚4升*2次搅拌分层；分出的产物层再加入丙酮， 0~10°C搅拌12~16h，析出固体，抽滤，丙酮洗涤滤饼，将滤饼加至二氯甲烷/甲醇/丙酮混合液中，其三者的体积比1:1:3，室温搅拌20~24h，抽滤，丙酮洗涤滤饼，滤饼于80°C真空干燥16h至恒重，得头孢拉宗粗品。
[0025]3、(6R，7S) _7_ [ (2R，3S) _2_ [ (4_ 乙基 _2，3_ 二氧代哌嗪-1-甲酰基)-氨基]-3-羟基丁酰胺]-7-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(头孢拉宗)的纯化:将0.7mol头孢拉宗粗品、7L 二氯甲烷混合搅拌，缓慢加入5L甲醇溶解，升温溶解，加入活性炭脱色搅拌60min，虑碳，抽滤，丙酮洗涤滤饼，滤饼80°C真空干燥24h得头孢拉宗。
[0026]4、(6R，7S) _7_ [ (2R，3S) _2_ [ (4_ 乙基 _2，3_ 二氧代哌嗪-1-甲酰基)-氨基]_3_羟基丁酰胺]-7-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠(头孢拉宗钠)的制备:将0.6mol头孢拉宗溶解于水，温度小于15°C条件下缓慢滴入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH为4-5，活性炭脱色，抽滤得滤液，滤液用0.22 y m膜精滤至无菌室内，收集滤液，置于冻干托盘中，于干燥机中冻干，得头孢拉宗钠。
【权利要求】
1.一种头孢拉宗钠制备エ艺，其特征在于，包括以下步骤: (1)(6R，7S)-7-[(2R，3S)-2-[(4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-甲酰基)-氨基]-3-叔丁氧基丁酰胺]-7-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯(中间体二苯甲酯)的制备:氮气保护下，カロ入1.3-1.6mol(2R，3S)-2-[(4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-甲酰基)-氨基]-3-叔丁氧基丁酸、2.8-3.2L 二氯甲烷搅拌溶解，温度< 15°C，加入2.3-2.7mol草酰氯，加毕，滴加富马酸二甲酯的二氯甲烧混合溶液，控温至15~20°C,反应60min,减压蒸除溶剂，滴加0.9-1.1111017 0-氨基-7 0-甲氧基-3-[(1_甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧基二苯甲酯、2-2.5mol吡啶与二氯甲烷的混合液，反应毕，升温至0~10°C，搅拌3h，洗涤干燥，重结晶，抽滤，干燥得到固体中间体二苯甲酯； (2)(6R，7S) -7- [ (2R，3S) -2- [ (4-乙基-2，3- 二氧代哌嗪-1-甲酰基)-氨基]-3-羟基丁酰胺]-7-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(头孢拉宗)的制备:将l-1.3mol中间体二苯甲酯、1.8_1.9L苯甲醚混合搅拌，滴加1.5-1.7L三氟こ酸，搅拌并加入石油醚搅拌分层，抽滤，洗涤干燥，得头抱拉宗粗品； (3)(6R，7S) -7- [ (2R，3S) -2- [ (4-乙基-2，3- 二氧代哌嗪-1-甲酰基)-氨基]-3-羟基丁酰胺]-7-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(头孢拉宗)的纯化:将0.7-0.75mol头孢拉宗粗品、6-7L 二氯甲烷混合搅拌，缓慢加入4-5L甲醇溶解，活性炭脱色，抽滤得头孢拉宗； (4)(6R，7S) -7- [ (2R，3S) -2- [ (4-乙基-2，3氧代哌嗪 _1_ 甲酰基)-氨基]_3_ 羟基丁酰胺]-7-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠(头孢拉宗钠)的制备:将0.6-0.65mol头孢拉宗溶解与水，温度小于15°C条件下缓慢滴入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH为4-5，活性炭脱色，抽滤得滤液，滤液冻干得头孢拉宗钠。
2.根据权利要求1所述的头孢拉宗钠制备エ艺，其特征在于，所述步骤(1)中减压蒸除溶剂的条件为:20~45°C, -0.1MPa0
3.根据权利要求1所述的头孢拉宗钠制备エ艺，其特征在于，所述步骤(2)中洗涤是用丙酮洗涤，干燥为80°C真空干燥，干燥16h。
4.根据权利要求权利要求1所述的头孢拉宗钠制备エ艺，其特征在于，所述步骤(4)中抽滤得到滤液用0.22 y m膜精滤至无菌室内，收集滤液，置于冻干托盘中，于干燥机中冻干。
【文档编号】C07D501/04GK103570747SQ201310586579
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2013年11月15日 优先权日:2013年11月15日
【发明者】周如国 申请人:安徽悦康凯悦制药有限公司