专利名称：包衣颗粒制剂的制作方法
技术领域：
本发明提供2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(此后为olanzapine)的改进的药学上完美的制剂及其制备方法。
olanzapine在精神病患者的治疗中已显示很好的前景，并正在进行此方面的评价。olanzapine的某些片剂制剂是已知的，如U.S.PatentNo.5,229,382所公开的。然而我们希望获得根据湿度敏感性、olanzapine的亚稳态型、在已知片剂中olanzapine的不需要的褪色趋势改进的口服制剂，这些制剂公开于5,229,382，并归因于olanzapine令人惊奇的有效性。药学上的完美颗粒剂或微粒制剂特别需要。这样的颗粒制剂可特别用于减少与周围空气和湿度环境表面接触的加剧作用以及在颗粒制剂中固有的相对较大的表面积。
褪色和色斑外观不会使总体相关物质的数量增加；然而，颜色和外观的改变一般不是药学上所希望的。对于精神紊乱的患者来说，颜色的改变更是特别不希望的。确实，大多数可能服用olanzapine的患者是那些患有幻觉、妄想和失去与真实接触的患者。所以，具有稳定颜色和外表的制剂是最需要的。
申请者已经公开，当制剂为颗粒剂时，用一种或多种仔细选择的聚合物对olanzapine的表面直接包衣可使药物抵抗该褪色。另外，本发明也适用于片剂制剂，其中不需要片剂的包底衣(subcoating)。
本发明提供药学上完美的固体口服制剂，它包括作为活性成分的olanzapine以及一种或多种药学上可接受的辅料。
其中olanzapine用选自下列的聚合物包衣鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、巴西棕榈蜡、虫胶、蜂蜡、硬脂酸镁、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、二甲基氨基乙基异丁烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物、乙基丙烯酸酯-甲基异丁烯酸酯共聚物、甲基纤维素和乙基纤维素。
特别优选olanzapine的包衣物不含有聚乙二醇。
特别优选固体口服制剂为颗粒剂。也可优选制剂为微粒。
olanzapine，在用于治疗精神病患者中显示活性的有效的化合物，具有成为亚稳态的倾向，会出现药学上所不希望的褪色，所以要求仔细处理以保证成品固体制剂的均一性。
申请者已发现当olanzapine与某些辅料接触包括粉末混合时会出现褪色。另外，周围空气的条件、升高的温度、湿度环境会加剧褪色。
尽管褪色现象不会使总体相关物质的数量增加，但褐色和杂色斑点的表面一般认为用于商业目的时是药学上不可接受的。另外，当片剂制剂用于精神病患者给药时，褪色会成为特别的干扰，以上患者可能会对他们所用药物表面的改变特别烦恼。
褪色现象对于颗粒制剂特别麻烦。与固体片剂相比，由于其增加的外部表面积，这样的制剂固有的会将更多的olanzapine暴露于周围或潮湿的环境。本发明提供需要的药学上完美的颗粒制剂。
申请者已发现将olanzapine化合物用选自下列的聚合物包衣鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、巴西棕榈蜡、虫胶、蜂蜡、硬脂酸镁、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、二甲基氨基乙基异丁烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物、乙基丙烯酸酯-甲基异丁烯酸酯共聚物、甲基纤维素和乙基纤维素。由于包衣或二次包衣提供了均匀性、物理稳定性，可有效的防止制剂中不希望的褪色现象。该制剂最优选为片剂形式，颗粒剂及其类似形式同样需要。
最优选的包衣聚合物为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和乙基纤维素。特别最优选的包衣聚合物为羟丙基甲基纤维素。
特别优选该制剂含有olanzapine最稳定的无水形式，这里指II型；(见EP733,635)，然而也考虑了olanzapine的其它形式。II型具有典型的x-射线粉末衍射图样，它由下列晶面间距所表示d10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.0848
3.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007II型x-射线衍射图样的典型的例子如下，其中d表示晶面间距，I/I1表示典型的相关强度d I/I110.2689100.008.577 7.967.4721 1.417.125 6.506.1459 3.126.071 5.125.4849 0.525.2181 6.865.1251 2.474.9874 7.414.7665 4.034.7158 6.804.4787 14.724.3307 1.844.2294 23.194.141 11.28
3.98739.013.720614.043.56452.273.53664.853.38283.473.25161.253.134 0.813.08480.453.06381.343.01113.512.87390.792.81021.472.72170.202.64321.262.60070.77这里所列出的x-射线衍射图样是使用Siemens D5000 x-射线粉末衍射仪获得的，它具有铜Ka放射源的波长，1＝1.541A。
本发明的制剂优选基本纯的II型作为活性成分。
这里所用的“基本纯的”是指II型含有少于约5％不需要的olanzapine的多元型(这里指“不需要型”)，优选少于约2％不需要型，更优选少于约1％不需要型。另外，“基本纯的”II型含有少于约0.5％的相关物质，其中“相关物质”指不需要的化学杂质或残留的有机溶剂。特别的，“基本纯的”II型优选含有少于约0.05％量的乙腈，更优选含有少于约0.005％的乙腈。
此处所使用的术语“哺乳动物”是指哺乳类高级脊椎动物。术语“哺乳动物”包括但不限于人类。此处所用术语“处理”包括列举病症的预防或该病症的改善或消除。
II型为已知的olanzapine的最稳定的无水形式，所以它对于药学上完美的制剂的商品的发展是重要的。在某些溶剂和辅料存在的情况下，olanzapine可能形成不需要的结晶型，所以在制备本发明组合物时，最优选使用不需要溶解olanzapine物质的方法制备该制剂。例如，理想的II型与二氯甲烷接触时可转变为不需要的多形型。另外，例如，与olanzapine物质接触的聚乙二醇会产生不需要的褪色，特别在潮湿条件下。
稳定性研究在周围环境(约23℃和相对湿度40％)下将未包衣片剂在琥珀色高密度聚乙烯瓶中存放，24个月后，该片剂未显示褪色现象；然而，如果将瓶子打开，使片剂暴露在开放的空气周围环境中，5天内就出现褪色现象。
使用用羟丙基甲基纤维素包衣的olanzapine制备新口服固体制剂。在40℃、60℃、40℃/75％RH、室温/75％RH、室温/85％RH的条件下将新制剂在开放的盘中存放并监测90天。不含聚乙二醇的羟丙基甲基纤维素包衣可更好的保证不会发生褪色。它在olanzapine药物和能够引起褪色的辅料之间提供了有效的屏障。例如，羟丙基甲基纤维素包衣可提供足够的屏障以防止通常在某些药学上的辅料和包衣物中应用的聚乙二醇所引起的褪色。所以羟丙基甲基纤维素包衣的olanzapine是药学上完美的olanzapine固体口服制剂的重要成分。
用技术人员所熟知的工艺可完成olanzapine药物的包衣。例如1.喷雾干燥法以常规方法将溶剂中olanzapine和聚合物的混合物喷雾到热气流中。这将使溶剂蒸发，在喷雾干燥容器中收集粉末。
2.液体外相法将溶液或混悬液形式的olanzapine和聚合物的混合物倾入液体外相(liguid external phase)中。该液体外相含有与olanzapine/聚合物混合物不共溶或部分不共溶的溶剂。olanzapine/聚合物混合物加入到液体外相中后，获得的两相混合物通过如快速搅拌乳化。形成的乳液可以是稳定的或不稳定的。通过技术人员熟知的一些方法可以除去溶剂。例如但不限于被动除去(搅拌过程中蒸发)、加热、旋转薄膜蒸发、加热或不加热的真空干燥、有或无真空下的微波干燥、冷冻干燥等。
使用技术人员熟知的工艺，技术人员可选择包衣的olanzapine的需要的制剂。例如可选择稀释剂或填充剂使片剂的体积增加。技术人员可利用已知的方法选择填充剂以获得药学应用上满意的硬度、脆性和崩解时间。应选择填充剂以得到满足患者所希望的特性的片剂，同样也符合应用规定的指标。
特别优选的稀释剂或填充剂为乳糖。各种形式的乳糖都适用于该制剂，包括无水、含水和喷雾干燥形式的。最需要的乳糖形式可根据希望的溶解度、含量均匀度、硬度、脆性和崩解时间来选择。熟练的技术人员知道硬度、脆性和崩解时间的规定要求，可使用已知的工艺调整稀释剂或填充剂以获得满意的物理学特性。
本制剂应包括用于制粒步骤中的粘合剂。技术人员可根据可接受的粘度和理想的水合作用选择适当的粘合剂。羟丙基纤维素特别优选为在制粒步骤中用作粘合剂。羟丙基纤维素以颗粒大小而改变。对于大多数权利要求的制剂应特别优选非常细的羟丙基纤维素。
理想的制剂应包括用于制粒和流动的粉末中的崩解剂以使得崩解过程更容易。有许多等级的崩解剂可用，根据可接受的批次变化可选择该等级。特别优选的崩解剂为交联聚维酮。非常细的聚维酮在批次之间提供特别理想的均一性。
技术人员使用已知的方法可选择适当的干燥粘合剂。应选择该类粘合剂保证得到满意的脆性。最优选的干燥粘合剂为微晶纤维素；然而，也可选择其它适当的干燥粘合剂。该微晶纤维素可以为颗粒形式。
技术人员可选择适当的润滑剂以防止片剂在压片机上的粘附。优选的润滑剂为硬脂酸镁。
技术人员可选择其它适当的水溶性分散薄膜衣(颜色混合)用于羟丙基甲基纤维素层上。典型的，颜色混合物可为分散于水中的成分的干燥混合物，用于薄膜包衣的固体制剂的水溶性分散体。典型的颜色混合物的例子包括羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、吐温-80和二氧化钛。
用技术人员所熟知的适当的多种可食用油墨在成品制剂上印字。例如，典型的可食用油墨包括虫胶、乙二醇、异丙醇、正丁醇、丙二醇、氢氧化氨和FD&C Blue。
最优选用羟丙基甲基纤维素包衣的olanzapine制备本固体制剂。如果需要，本固体制剂可用标准的方法如巴西棕榈蜡抛光法抛光。
olanzapine在较宽的剂量范围内都有效，实际的给药剂量依赖于所治疗的病情。例如，在治疗成人时，可使用的剂量为每天约0.25-50mg，优选每天1-30mg，最优选每天1-25mg。每天一次的剂量正常是足够的，然而也可分剂量给药。当治疗中枢神经系统紊乱时，适当的剂量范围为每天1-30mg，优选每天1-25mg。放射标记的II型2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂可在唾液中检测，所以可通过监测患者体内的本化合物评价顺应性。
优选本发明的制剂为固体口服制剂，它包括作为活性成分的约1-25mg的olanzapine，其中该固体口服制剂用羟丙基甲基纤维素包衣的olanzapine制备。特别优选口服制剂含有有效量的作为活性成分的1-25mg的无水II型olanzapine，前提为该II型用羟丙基甲基纤维素包衣。
最优选该固体口服制剂包装在保护该制剂避免湿度和光线的包装物质中。例如，适当的包装物质包括琥珀色高密度聚乙烯瓶、琥珀色玻璃瓶和其它可阻止光线通过的物质所制成的容器。最优选，包装中包括干燥剂包。该容器应用铝箔水泡密封以提供理想的保护并维持产品的稳定性。
本发明的物质可通过本领域中一般技术人员所熟知的方法购买或制备。olanzapine可根据chakrabarti在U.S.Patent No.5,229,382(‘382)中所述方法制备，这里其全部内容可结合在此作为参考。最优选制备包含基本纯的晶型II的快速溶出制剂。该基本纯的晶型II olanzapine可用下面制备章节所述的工艺制备。
化合物鉴定的方法包括，例如，x-射线粉末图样分析、热比重分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、水的滴定分析和溶剂含量的H1-NMR分析。
用13C交叉极化/magic angle spinning(CP/MAS)NMR对制剂进行研究以保证II型同质异像体是基本纯的。在100.577MHz的碳频率下操作，用装配有完全固体附件和Varian 5mm或7mm VT CP/MAS探针的Varian Unity 400MHZ光谱仪得到光谱。对olanzapine II型的最最佳化测定条件如下90°质子r.f.脉冲4.5ms、接触时间1.1ms、脉冲循环时间5s、MAS频率7.0kHz、光谱宽度50kHz、获得时间50ms。通过简单的置换，化学位移参考六甲苯的CH3(d＝17.3ppm)。所以，本发明制剂在药学上完美的制剂中提供基本纯的II型olanzapine同质异像体，不会产生不需要的同质异象体的转变。
下列实施例仅提供说明的目的，而非限制本发明的权利要求。
制备1工业级的olanzapine
中间体1在适当的三颈瓶中加入下列物质二甲基亚砜(分析纯)6体积中间体1 75gN-甲基哌嗪(试剂级)6当量中间体1可采用熟练的技术人员已知的方法制备。例如，中间体1的制备公开于‘382patent。
液面下加入氮喷雾气流以除去反应过程中形成的氨。将该反应物加热至120℃并在整个反应期间保持该温度。通过HPLC跟踪该反应直到剩余5％的中间体1未反应。当反应完成后，将该混合物缓慢冷却至20℃(约2小时)。然后将反应混合物转移至三颈圆底烧瓶中并将其置于水浴中。向该搅拌的溶液中加入10体积的试剂级甲醇，将该反应于20％搅拌30分钟。约30分钟内缓慢加入3体积的水。将该反应浆状液冷却至0-5℃并搅拌30分钟。将产物过滤，湿滤饼用冰冷的甲醇洗涤。该湿滤饼于45℃真空干燥过夜。该产物鉴定为工业olanzapine。
收率76.7％；效能98.1％制备2II型将270g工业级2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂样品混悬于无水乙酸乙酯(2.7L)中。将该混合物加热至76℃并于76℃维持30分钟。将该混合物冷却至25℃。用真空过滤分离所得产物。用x-射线粉末分析鉴定该产物为II型。
产量197g。
根据上述制备II型的方法提供药用完美产物，效能≥97％，总相关物质＜0.5％，分离产率＞73％。
实施例1Olanzapine 5.0mg片剂(流化床制粒方法)<
将羟丙基纤维素溶于纯净水中形成制粒溶液。将包衣的olanzpine与其它赋形剂、稀释剂(乳糖)、部分崩解剂(交联聚维酮)一起加至流化床制粒机/干燥器中。将该混合物与羟丙基纤维素溶液在流化床制粒机/干燥器中制粒，然后干燥。将干燥的物质制成适当大小，然后加至混合器中。
将含有微晶纤维素(粒状)、硬脂酸镁和其余的交联聚维酮的外层粉末加至颗粒中。将该混合物混合并在压片设备上用适当的工具压片。
实施例2Olanzapine 2.0mg颗粒(流化床制粒方法
将羟丙基甲基纤维素溶于纯净水中形成制粒溶液。将包衣的olanzapine与稀释剂(甘露醇)一起加至流化床制粒机/干燥器中。将该混合物与羟丙基纤维素溶液在流化床制粒机/干燥器中制粒，然后干燥。将干燥的物质制成适当大小，然后包装为颗粒制剂。
实施例3Olanzapine 20.0mg片剂(直接压片方法)
将包衣的olanzapine与其它赋形剂、稀释剂(甘露醇)、崩解剂(交联聚维酮)、粘合剂(羟丙基纤维素和微晶纤维素)和润滑剂(硬脂酸镁)一起加至混合器中。将该混合物混合并在压片设备上用适当的工具压片。
权利要求
1.固体口服制剂，其包括作为活性成分的olanzapine及一或多种药学上可接受的辅料，其中olanzapine用选自下列的聚合物包衣鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、巴西棕榈蜡、虫胶、蜂蜡、硬脂酸镁、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、二甲基氨基乙基异丁烯酸酯甲基丙烯酸酯共聚物、乙基丙烯酸酯-甲基异丁烯酸酯共聚物、甲基纤维素和乙基纤维素。
2.根据权利要求1的制剂，其中聚合物选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和乙基纤维素。
3.根据权利要求2的制剂，其中聚合物为羟丙基甲基纤维素。
4.根据权利要求1的制剂，其中聚合物不含丙二醇。
5.根据权利要求4的制剂，其中制剂为颗粒剂。
6.根据权利要求1的制剂，其中固体制剂为片剂。
7.根据权利要求1的制剂，其中固体制剂为颗粒剂。
8.根据权利要求5的制剂，其中每种颗粒剂可提供选自下列的olanzapine的剂量1、2.5、5、7.5、10、15、20和25mg。
9.根据权利要求6的制剂，其中每种片剂可提供选自下列的olanzapine的剂量1、2.5、5、7.5、10、15、20和25mg。
10.根据权利要求1的固体制剂，它用于治疗下列症状精神病、精神分裂症、精神分裂症样紊乱、轻度焦虑症、胃肠机能紊乱和急性蹂狂症。
11.根据权利要求1的制剂，其中olanzapine为具有典型x-射线粉末衍射图样的基本纯II型同质异像体，它由下列晶面间距所表示d (A)10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.600全文摘要
本发明提供药学可接受的olanzapine固体口服制剂及制备该制剂的方法。
文档编号A61K9/42GK1230883SQ97198099
公开日1999年10月6日 申请日期1997年9月18日 优先权日1996年9月24日
发明者T·C·莫里斯, H·J·朗格 申请人:伊莱利利公司