专利名称：副作用降低的硫加宾延长释放制剂的制作方法
技术领域：
一种抗癫痫药硫加宾延长释放制剂提供的副作用降低，并且逐步增量时间减少。
背景技术：
硫加宾用于控制某些癫痫类型的发作。然而，硫加宾有时产生不适的副作用，副作用如果严重时，可能导致中断用该化合物的抗癫痫治疗。某些副作用涉及中枢神经系统，与对该药物地耐受降低有关。这类副作用的实例包括共济失调、头晕、头痛、咽炎和视觉异常和思维紊乱。
为了最大限度地减少硫加宾疗法的不利事件，人们通过给予小剂量开始硫加宾治疗，然后将剂量缓慢而小心地增加(逐步增量)至最适治疗水平。这延迟了达到治疗上最适硫加宾血浆浓度所需的时间。这种延迟是有害的，不仅因为延迟控制癫痫发作，而且因为可能在达到最适治疗水平之前产生副作用。
药物的延长释放制剂是众所周知的。然而，这类组合物一般用以预防药物吸收到血流之前在肠道失活，维持药物在血液中更恒定的浓度，或使得以较低频率的间隔给药。发明概述
申请人已经发现，给予患者硫加宾延长释放制剂对患者产生较小的副作用。作为另一优点，这种延长释放制剂也几乎不需要或不需要逐步增量期，因此最大限度地减少达到癫痫发作控制所需的时间。此外，这种延长释放制剂可能使给药频率降低，例如1天给药1次。
可以以几种形式制备硫加宾延长释放组合物，包括骨架片和微粒状小丸。骨架片可以含有亲水聚合物诸如高分子量聚环氧乙烷或羟丙基甲基纤维素。可以加入可选的亲水试剂，以改变所述活性组分的释放速率。
通过用疏水物质诸如蜡、山萮酸甘油酯、甘油三酯或这些物质的混合物将该药物包胶囊，可以制备硫加宾多颗粒小丸。此外，可以加入可选的亲水试剂来改变所述活性组分的释放速率。一个有利的包胶方法包括将所述药物悬浮于熔融物质中，当熔融物质与高速旋转的盘接触时形成小球形粒子。将形成的粒子冷却，以固化疏水包胶粒子。附图简述
图1显示与立即释放分布图(4gm，TID)相比、延长释放盐酸硫加宾片剂(12mg，QD)的所需释放分布图。发明详述
本发明的一个实施方案是延长释放组合物，所述组合物包含在基质中与亲水聚合物诸如高分子量聚环氧乙烷(Polyox)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)混合的硫加宾。一种优选的聚合物是Polyox。一种优选的制剂为片剂。在一个可选的实施方案中，例如可以用其它亲水试剂诸如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素来改变所述活性组分的释放速率。
本发明的另一实施方案是包含在制剂中用疏水物质诸如蜡、山萮酸甘油酯、甘油三酯或这些物质的混合物包胶囊的硫加宾的延长释放制剂。一种优选的疏水物质是山萮酸甘油酯。一种优选的制剂是胶囊剂。在一个可选的实施方案中，例如可以用其它亲水试剂诸如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素来改变所述活性组分的释放速率。
在一个优选实施方案中，所述延长释放制剂包含片剂形式的硫加宾，其中在制剂中用山萮酸甘油酯将硫加宾包胶囊，方法是将该药物悬浮于所述熔融物质中，当所述熔融物质与高速旋转的圆盘接触时形成小球形粒子，随后将所述粒子冷却并将其随后制剂成胶囊。制备片剂的方法
为了由包含所述治疗剂的细颗粒或粉末制备固体定型剂型，一般必需加工所述粉末，其加工方式可提高流动性、粘结性以及能够使所得物质用诸如包胶囊、模制、压片等常规方法制造为可以适当地将药物传递给患者的满意单位剂型的其它特性。
已经开发了各种方法以将起始粉末或其它颗粒状物质改性。通常将粉末与粘合剂材料聚集为较大的永久性自由流动的附聚体或粒剂，统称为“制粒”。例如，溶剂辅助的“湿”制粒法的一般特征在于，将所述粉末与粘合剂材料混合，在导致形成湿制粒的团块的条件下用水或有机溶剂润湿，然后必须从所述团块蒸发溶剂。或者，根据碾磨方案使用已知的“干制粒”法，以产生合适的制粒作用。
“直接压片”法在有限的情况下已经提供更简单、更经济的制备压制剂型的方法。在这种方法中，将所述活性组分与粘合剂-稀释剂或载体混合，所述粘合剂-稀释剂或载体本身的特征在于具有压片必需的压片特性，诸如流动性、合适的粒子大小分布、粘合能力、可接受的体积和堆积密度以及溶解特性，使得所得的掺混料可以“直接”提供给模腔或模进行紧压，而不用预先制粒。参见Shangraw的US 5，273，758；“通过直接压片压制的片剂”，Pharmaceutical Dosage Forms，第2版，第1卷，第195-246页(1989)。
此外，最好设计用于给定应用的合适的直接压片载体，以与所述活性组分相容；抵抗老化时的物理或化学变化；对空气、湿度或热稳定；在该剂型中具有足够的所述活性组分量；必要时接受均一的着色剂；以及不干扰生物利用度。
本领域所用的在不同程度上满足直接压片载体要求的材料，包括水溶性材料诸如各种形式的乳糖(例如喷雾干燥的乳糖、快速流动“乳糖、无水乳糖)以及蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘露醇和麦芽糖糊精以及相对不溶性的材料诸如微晶纤维素(例如Avicel“)、淀粉、磷酸二钙二水合物和碳酸钙。
然而，尽管这类材料通常包含较大比例(重量)的压片制剂，以便赋予其压片特性的全面优势，但是其本身一般不足以调节所述剂型崩解或药物释放的速率，因此通常必须伴有各种额外的具有这种速率控制效应的赋形剂，后者(对所述剂型大小有特定的实际限制)可能限于低浓度，在此浓度下速率控制效应不能令人完全满意。
Polyox是一种结构式为-(-O-CH2-CH2-)n-的非离子均聚物，其中n代表氧乙烯基的平均数，n一般为约2，000至约100，000。它是一种水溶性树脂，可以得到数个级别的白色粉末，这些级别的白色粉末当溶于水时粘度分布不同。National formulary XVII，第1963-1964页(1990)。分子量范围约100，000至约8，000，000，相当于粘度范围从5％的较低分子量聚合物水溶液的约200cps至1％的较高分子量聚合物溶液的约7，000-10，000cps。聚环氧乙烷树脂在市场上以Union CarbideCorporation的商品名Polyox_得到。Polyox_ WSR 303的平均分子量约为7，000，000，在Brookfield RVF上，以2号转轴(spindle)、2rpm且pH8-10下，其1％水溶液于25℃的粘度约7，200-10，000cps。
特定分子量聚环氧乙烷聚合物作为粘合剂材料的用途取决于待赋予所制备的剂型的所需崩解或释放速率特性。一般而言，可以选择较低分子量即MW至高约300，000的聚环氧乙烷聚合物例如Polyox_N80制备片剂，所述药物在较短的时间内从片剂中释放。可以用较高分子量即MW高于约300，000、尤其约200，000-700，000的聚合物(例如Polyox_ 303和Polyox_ WSR凝固剂)，制备持续释放剂型。预计不同分子量聚合物的混合物也可以用作基质系统，以获得所需的片剂释放性质，这类混合物可以包含相应量的各种聚环氧乙烷聚合物以确保提供合适的释放型式，其中相应量的各种聚环氧乙烷聚合物属于本领域技术人员的技术领域。
本发明组合物的其它可选组分包括各种填充剂、粘合剂、崩解剂、稀释剂、亲水聚合物等，包括纤维素醚诸如HPMC和蜡物质、以及少量的各种润滑剂诸如滑石、胶体二氧化硅、硬脂酸或金属硬脂酸盐等和着色剂、甜味剂、抗氧化剂等。
合适的填充剂包括微晶纤维素、淀粉和糖诸如乳糖和甘露醇，它们的用量可以为所述掺混料的约5％至约80％。较高分子量的聚合物例如Polyox_ 303和Polyox_ WSR凝固剂的用量可以为掺混料的约15％至约80％。亲水聚合物诸如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素的用量例如可以为掺混料的约28％至60％。二氧化硅的用量可以为掺混料的约0．1％至约4％。其它润滑剂诸如蜡、氢化植物油、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油和滑石的用量例如可以为掺混料的约0．05％至约6％。抗氧化剂诸如维生素E、BHA和BHT的用量例如可以为掺混料的约0．1％至约1．5％。
本发明的活性组分硫加宾占这类组合物的约0．01至约95％(重量)。本发明的一种优选组合物包含约0．5-30％(重量)的硫加宾和约15-80％(重量)的自由流动的直接可压片的聚环氧乙烷粘合剂材料。
所述剂型可以用直接压片法制备；亦即所述方法基本上包括步骤(ⅰ)包含15-80％(重量)、优选20-60％(重量)的聚环氧乙烷和约0．5-30％治疗药物硫加宾以及其它可选的赋形剂的干式混合颗粒；和步骤(ⅱ)将所得混合物提供给压片机，并对该组合物施加足够的压力，以形成单位剂型。
所述药物可以以粉末、晶态或其它型式使用，通常不需要制成无定形或其它典型的粒剂型式。
在一个实施方案中，将所述聚环氧乙烷和药物以及其它可选组分干式混合，即不加入溶剂或加热，从而产生自由流动物质，其中所述药物很好地分散于聚乙烯粘合剂基质中。然后将该混合物提供给例如压片机，并施加约0．5-10吨的压力制备片剂剂型。在这种片剂中，所述药物一般均匀分散于整个聚环氧乙烷粘合剂中，并且无溶剂残留物。
本文所用的术语“片剂”是指由多种离散颗粒组成的压制体，包括丸剂、锭剂、糖衣片核、胶囊芯子、模制形式等。
在另一实施方案中，可以在加热的混合器中混合疏水组分诸如山萮酸甘油酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡、甘油三酯和氢化植物油以及药物和其它可选组分。然后，以约30ml／min至约300ml／min、最好是约100ml／min的速率将所述熔融物质滴到以约1000-5000rpm、最好约3000rpm旋转的圆盘上。从圆盘甩出的小滴经空气冷却固化并将其收集。在一个优选实施方案中，山萮酸甘油酯是所述疏水组分。然后将这些颗粒置于明胶胶囊中形成胶囊剂型。
本文所用的术语“胶囊”是指填充多种分散颗粒的明胶胶囊，所述分散颗粒由硫加宾加疏水组分和其它可选组分熔融掺混料形成。
表述“治疗药物”或“药物”将包括在动物中产生局部或系统效应的任何生理或药理活性物质，所述动物包括温血哺乳动物、人、灵长类等。
本文所用术语“生理上”表示给予药物以实现正常水平和功能。术语“药理学上”表示对给予宿主所述量的药物的反应变化。已经发现所述装置作为各种人类和动物药物载体的特别用途，尤其是用作口服药物的载体，尽管用于其它系统包括诸如颊、植入物、鼻、人工腺体、直肠、颈、子宫内、眼、动脉、静脉、耳等系统的载体装置也可以按照本发明方法制造。
按照本发明的组合物可以包含游离碱形式或药学上可接受的盐形式最好是盐酸盐的硫加宾。硫加宾的化学名称为(-)-(R)-1-[4，4-双(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁烯基]3-哌啶甲酸。除非另外说明，否则所用化学物质属于国家处方集或美国药典物质。
制剂实施例实施例1包含(Polyox)的基质制剂
在V混合器中将下表所示组分混合约5-30分钟。然后用压片机施加约500-3500磅压力，将粉末压制成300mg片剂。
按表所示制备四种不同的掺混料，每种片剂含有不同量的硫加宾。A4、A12、A20和A32片剂每片分别含有4、12、20和32mg硫加宾。实施例2包含HPMC的基质制剂
在V混合器中将下表所示组分混合5-30分钟。然后用压片机施加约500-3500磅压力，将粉末压制成300mg片剂。
按表所示制备两种不同的掺混料，每种片剂含有不同量的硫加宾。F1和F2片剂每片分别含有28和14mg硫加宾。
*预混料含有82％盐酸硫加宾和18％SiO2实施例3包含Polyox的另外的基质制剂
在V混合器中将下表所示组分混合5-30分钟。然后用压片机施加约500-3500磅压力，将粉末压制成300mg片剂。
按表所示制备三种不同的掺混料，每种掺混料含有不同量的硫加宾。由每种掺混料制备片剂，每种片剂每片含有10mg硫加宾。
得自该实施例的片剂用于以下实施例6中所述的体内研究。
*预混料含有82％盐酸硫加宾和18％SiO实施例4包含疏水赋形剂的多颗粒性制剂
在加热混合器中将下表所示组分混合，将熔融物质以100ml／min的速率滴到以3000rpm旋转的盘上。从盘甩出的小滴空气冷却，收集固化的颗粒。
按表所示制备两种不同的掺混料，每种掺混料每个单位重量的颗粒物质含有不同量的硫加宾。F3和F4片剂每100mg颗粒物质分别含有5和21mg的硫加宾。实施例5各种硫加宾制剂的溶解分布
在多位置溶解搅拌器中，测试参比立即释放制剂和按照实施例1-3中所述制备的所述试验制剂，所述搅拌器诸如USP第1244页所述的搅拌器，在6个容器中的每个容器中配有Teflon搅棒(50rpm)。将包含900ml脱气蒸馏水的溶解介质维持在37℃±0．5℃。将片剂依次抛入每个容器中。当第一片击中容器底部(在搅棒下面)时开始搅拌和计时(时间零)。
以规则的间隔，用不锈钢导管从每个容器中以最初抛入片剂的顺序取出等份试验溶液。从溶解介质表面和搅棒顶之间的中间并且距每个容器壁的距离不小于1cm的点取出等分样品。采用HPLC，参照标准溶液计算每个容器中存在的硫加宾的量。以上实施例1-3的制剂的溶解分布示于下图1-3中。
图1显示在延长的时间内，从使用高分子量聚环氧乙烷的延长释放基质制剂分散的硫加宾积累量。
图1硫加宾在Polyox中的溶解分布
盐酸硫加宾ER片剂-Polyox WSR 303 60％，
300mg片剂规格，水，37℃，50rpm
图2显示在延长的时间内，从使用羟丙基甲基纤维素的延长释放基质制剂分散的硫加宾积累量。
图2硫加宾在HMPC中的溶解分布
图3显示在延长的时间内，从多颗粒系统的延长释放基质制剂分散的硫加宾积累量。
图3硫加宾在多颗粒系统中的溶解分布
如图1-3所示，在不到5小时内释放不超过80％的硫加宾。相比之下，发现硫加宾标准立即释放制剂(GabitrilTM，得自Novo-Nordisk)在60分钟或不足60分钟内释放80％以上的该药物。实施例6延长释放硫加宾和立即释放制剂之间的体内比较
在人类生物利用度研究中比较几种含高分子量聚环氧乙烷的制剂，其中发现它们与立即释放剂型是生物等效的。经口给予16位禁食的健康男性对象含有10mg的一种硫加宾延长释放片剂。其中13位完成了该研究。下表总结了药代动力学结果(均值±SD)。药代动力学类型显示所述延长释放制剂的Cmax显著降低，而tmax增加。
与GabitrilTM比较的延长释放制剂的药代动力学类型
调和平均值。
* 与对照相比具有统计学显著差异(P0．05)。
** 与对照相比仅log转化的AUC0分析有统计学显著差异(p0．05)。
然后，意外的是，在临床研究期间观察到的不利事件数、特别是涉及中枢神经系统的不利事件数比用所述立即释放制剂观察到的少(见下表)。用所述立即释放硫加宾制剂观察到的副作用类型与在其它临床研究中用这些类型的制剂观察到的一致。数据表明，延长释放制剂可以提供相当的治疗，但不利事件较少。
在任何一种硫加宾给药方案中两个或多个对象中发生的不利事件实施例7延长释放硫加宾和立即释放制剂之间的另一体内比较
将一种12mg盐酸硫加宾延长释放片剂即将实施例1中A12的制剂与4毫克立即释放片剂进行比较。每天早上给予所述延长释放片剂，在禁食条件下给予5天，而每8小时给予所述立即释放片剂，在非禁食条件下连续给予5天。
总共14位健康对象分两个阶段进行测试。在第一阶段中，在5天内，7位对象接受所述延长释放片剂，7位对象接受所述立即释放片剂。7天的消除间隔将第一阶段的最后一剂与第二阶段的第一剂分开。在第二阶段中，在第一阶段中接受延长释放片剂的7位对象现在接受立即释放片剂，而最初接受立即释放片剂的7位对象现在接受延长释放片剂。
收集血液样品用于测定各时期中第5天早上一剂后0小时、0．5、1、2、3、4、6、8、8．5、9、10、11、12、14、16、16．5、17、18、19、20、22和24小时的血浆硫加宾浓度。在每个时期中第1、3和4天早上一剂之前收集另外的血液样品。
将血液样品置于冰浴中并避光。在收集1小时之内通过冷冻离心从全血分离血浆并冷冻贮藏(≤20℃)。
用有效的液相层析法，用串联质谱检测(LC／MS／MS)测定硫加宾的血浆浓度。用硫加宾的一甲基类似物作为内标。
药代动力学结果的总结(均值±SD)示于下表中。药代动力学类型显示所述延长释放片剂的Cmax显著降低，而tmax增加。
与GabitrilTM比较的延长释放制剂的药代动力学类型
*与立即释放片剂相比有统计学显著差异(P=0．0069)。
本发明涉及硫加宾及其盐的延长释放制剂。具体地说，提供盐酸硫加宾的延长释放制剂用于经口给予哺乳动物特别是人类患者。优选的硫加宾制剂提供给人类患者口服给予的延长释放制剂，包含约4-80mg硫加宾或其盐，所述制剂在给药后平均约2-8小时提供的硫加宾的平均最大血浆浓度为约10-1000ng／ml，在每24小时重复给药达到稳态后平均约22-26小时，硫加宾的平均最低血浆浓度为约1-700ng／ml。
显示出以上释放类型的、包含硫加宾的延长释放制剂可以含有一种选自以下亲水聚合物的基质中混合高分子量聚环氧乙烷和羟丙基甲基纤维素。
包含硫加宾的延长释放制剂可以包囊于含有一种选自以下的疏水材料的制剂中蜡、山萮酸甘油酯、甘油三酯和它们的混合物。
本发明的另一优选实施方案包括延长释放口服硫加宾片剂，包含约4-80mg硫加宾或其盐，所述片剂在给药后平均约2-8小时提供的硫加宾的平均最大血浆浓度为约10-1000ng／ml，在每24小时重复给药达到稳态后平均约22-26小时，硫加宾的平均最低血浆浓度为约1-700ng／ml。
包含硫加宾的延长释放片剂可以在含有一种选自以下的亲水聚合物的基质中进行混合高分子量聚环氧乙烷和羟丙基甲基纤维素。
包含硫加宾的延长释放片剂可以在含有一种选自以下的疏水材料的制剂中进行包胶囊蜡、山萮酸甘油酯、甘油三酯和它们的混合物。
权利要求
1．延长释放制剂，它包含混合于含有一种选自以下的亲水聚合物的基质中的硫加宾高分子量聚环氧乙烷和羟丙基甲基纤维素。
2．按照权利要求1的制剂，其中所述亲水聚合物选自高分子量聚环氧乙烷。
3．按照权利要求2的制剂，其中所述制剂以片剂形式成型。
4．按照权利要求1的制剂，其中所述亲水聚合物为羟丙基甲基纤维素。
5．按照权利要求4的制剂，以片剂形式成型。
6．延长释放制剂，它包含包囊于含有一种选自以下的疏水物质的制剂中的硫加宾蜡、山萮酸甘油酯、甘油三酯和它们的混合物。
7．按照权利要求6的制剂，其中所述疏水物质为山萮酸甘油酯。
8．按照权利要求7的制剂，其中所述疏水物质选自胶囊形式的山萮酸甘油酯，其中通过将所述药物悬浮于熔融物质中，并当所述熔融物质与高速旋转的盘接触时形成小球形粒子，随后冷却所述粒子并随后配制为胶囊，从而将所述硫加宾包胶囊于含有山萮酸甘油酯的制剂中。
9．延长释放制剂，它包含约0．5-30％(重量)混合于基质中的硫加宾，所述基质含有
a．约15-80％(重量)高分子量聚环氧乙烷；
b．约5-80％(重量)填充剂，选自微晶纤维素、淀粉和糖；
c．约0．1-4％(重量)二氧化硅；
d．约0．1-1．5％(重量)防腐剂，选自生育酚、BHA和BHT；
e．约0．1-6％(重量)第一润滑剂，选自蜡、硬脂酸、矿物油、硬脂酸酯和氢化植物油；和
f．约0．05-1％(重量)第二润滑剂，选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石。
10．延长释放制剂，它包含约0．5-30％(重量)混合于基质中的硫加宾，所述基质含有
a．约28-60％(重量)亲水聚合物，选自HPMC和羟丙基纤维素；
b．约5-80％(重量)填充剂，选自微晶纤维素、淀粉和糖；
c．约0．1-4％(重量)二氧化硅；
d．约0．1-1．5％(重量)防腐剂，选生育酚、BHA和BHT；
e．约0．1-6％(重量)第一润滑剂，选自蜡、硬脂酸、矿物油、硬脂酸酯和氢化植物油；和
f．约0．05-1％(重量)第二润滑剂，选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石。
11．延长释放制剂，包含约0．5-30％(重量)包胶囊于制剂中的硫加宾，所述制剂含有
a．约50-99．5％(重量)的疏水组分，选自山萮酸甘油酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡、甘油三酯和氢化植物油；
b．约0．1-4％(重量)二氧化硅；和
d．约0．1-1．5％(重量)防腐剂，选自生育酚、BHA和BHT。
12．延长释放硫加宾制剂，包含约4-80mg硫加宾或其盐，所述制剂在给药后平均约2-8小时提供的硫加宾的平均最大血浆浓度为约10-1000ng／ml，在每24小时重复给药达到稳态后平均约22-26小时，硫加宾的平均最低血浆浓度为约1-700ng／ml。
13．权利要求12的延长释放制剂，包含混合于含有一种选自以下的亲水聚合物的基质中的硫加宾高分子量聚环氧乙烷和羟丙基甲基纤维素。
14．按照权利要求13的制剂，其中所述亲水聚合物为高分子量聚环氧乙烷。
15．按照权利要求13的制剂，其中所述制剂以片剂形式成型。
16．按照权利要求13的制剂，所述亲水聚合物为羟丙基甲基纤维素。
17．权利要求12的延长释放制剂，包含包囊于含有一种选自以下的疏水物质的制剂中的硫加宾蜡、山萮酸甘油酯、甘油三酯和它们的混合物。
18．按照权利要求17的制剂，其中所述疏水物质为山萮酸甘油酯。
19．延长释放口服硫加宾片剂，包含约4-80mg硫加宾或其盐，所述片剂在给药后平均约2-8小时提供的硫加宾的平均最大血浆浓度为约10-1000ng／ml，在每24小时重复给药达到稳态后平均约22-26小时，硫加宾的平均最低血浆浓度为约1-700ng／ml。
20．权利要求19的延长释放片剂，包含混合于含有一种选自以下的亲水聚合物的基质中的硫加宾高分子量聚环氧乙烷和羟丙基甲基纤维素。
21．按照权利要求20的延长释放片剂，其中所述亲水聚合物为高分子量聚环氧乙烷。
22．按照权利要求20的延长释放片剂，所述亲水聚合物为羟丙基甲基纤维素。
23．权利要求19的延长释放片剂，包含包囊于含有一种选自以下的疏水物质的制剂中的硫加宾蜡、山萮酸甘油酯、甘油三酯和它们的混合物。
24．按照权利要求23的制剂，其中所述疏水物质为山萮酸甘油酯。
全文摘要
在给予患者时显示较少副作用的延长释放硫加宾制剂。
文档编号A61K47/26GK1293571SQ99804088
公开日2001年5月2日 申请日期1999年1月22日 优先权日1998年1月22日
发明者F·J·阿尔瓦雷兹, R·T·斯拉德, K·M·阿普菲尔鲍姆, D·M·布朗, L·E·古斯塔夫松 申请人:艾博特公司