由含活性物质的热塑性聚氨酯制造的模塑制品的制作方法

专利名称：由含活性物质的热塑性聚氨酯制造的模塑制品的制作方法
技术领域：
本发明提供由热塑性聚氨酯(TPU)制成的模塑制品，特别是医疗制品，如包含均匀分布抗茵物质的中央静脉导管；该制品的制备以及含活性物质TPU的制备方法。
诊断及治疗用聚合物材料的应用给现代医学带来重大技术进步。另一方面，此类材料在医学上的频繁使用却又导致所谓异体感染／聚合物相关感染的急剧增加。
除了创伤和血栓栓塞并发症之外，直至演变为脓毒症的与导管相关的各种感染，代表着强化医疗中采用中央静脉导管时发生的严重问题。
大量研究表明，凝固酶-阴性的葡萄球菌、短命细菌类金黄色葡萄球菌乃至各种念珠菌属，乃是导管相关感染的主要根源。这些微生物由于总是存在于皮肤上，故当采用导管时便会透过生理皮肤壁垒，进入皮下区域并最终进入到血流中。细菌在塑料表面上的粘附，据认为是异体感染发病机制的关键步骤。皮肤细菌粘附到聚合物表面之后，随着在聚合物上的移生便开始了细菌的代谢活性增殖。与此相伴，由于细菌排泄细胞外多糖蛋白质复合物，便形成生物膜。生物膜则进一步加剧病原体的粘附并保护它不受免疫系统中特殊细胞的攻击。另外，该膜还构成一种壁垒，使许多抗菌素无法透过。致病细菌在聚合物表面加剧增殖以后，将最终出现脓毒菌血症。为治疗此类型感染，需要取出受感染的导管，因为倘若采用抗菌素进行化学疗法，就将需要巨大、生理不可接受的剂量。
涉及中央静脉导管的细菌诱发感染的频率平均为约5％。总的来说，中央静脉导管所导致的脓毒症约占全部强化给药脓毒症病例的90％。因此，中央静脉导管的使用不仅给患者带来高感染的危险，而且导致非常高的二次治疗费用(后处理、延长住院时间)。
这些问题通过术前、术中或术后措施(例如，卫生方面的预防等等)只能得到部分解决。防止聚合物相关感染的一项合理策略包括改良所使用的聚合物材料。此种改良的目的必然是抑制细菌粘附以及已粘附细菌的增殖，方能避免异体感染。这可通过在聚合物基质中加入适当化学物质来达到(例如抗菌素)，条件是所加入的活性物质还要能够从聚合物基质中扩散出来。在这种情况下，抗菌素的释放应延续较长时间，就是说，应在相应长的时间内防止细菌在聚合物上的粘附和增殖。
制备医用抗茵聚合物的方法是已知的。在已发表的许多方法中，活性物质的加入是采用以下技术实现的a)聚合物表面的吸附(被动或借助表面活性剂)b)引入聚合物涂层，将其施涂到模塑制品的表面c)加入到聚合物载体物质的本体相中d)共价结合到聚合物表面上。
例如，DE-A-4143239描述了一种将活性物质引入到医疗制品的外层中的方法(浸渍)。在这种情况下，由聚合物材料构成的可植入器械浸泡在适当溶剂中。这样，聚合物基质就改变了性质，以致药物活性物质或活性物质的组合得以渗透到植入物的聚合物材料中。除掉溶剂以后，活性物质便镶嵌在聚合物基质中。在与生理介质接触之后，可植入器械中包含的活性物质依靠扩散重新释放出来。释放特性(曲线)可通过溶剂的选择以及改变试验条件加以调节。
具有含活性物质涂层的医用聚合物材料例如描述在EP-A 328421中。文中描述了抗菌活性涂料的制备方法以及施涂到医疗器械表面上的方法。涂层由聚合物基质，具体地说由聚氨酯、硅氧烷或可生物降解聚合物，以及抗菌物质，优选银盐与氯己定(洗必太)的协同组合或抗菌素等组成。
所有上述方法的共同特征是，为提供带抗菌物质的医疗器械，均要求额外的加工步骤，即，在加工前对聚合物材料进行预处理，或者对制成后的模塑制品进行后处理。这将导致额外的花费和额外的生产时间。另一个与这类方法相联系的问题是要使用有机溶剂，大多数溶剂无法从材料中完全清除。
本发明的目的是提供一种带抗菌作用的模塑制品，具体地说，例如导管之类的医疗制品，它能在较长时间(2～4周)内有效地防止细菌的表面移生。
现已发现，这可通过一种模塑制品来实现，在使用时它能在较长时间内向表面释放一定浓度抗菌物质以停止细菌移生，并且具有低表面粗糙度。
因此，本发明的目的是一种模塑制品，由包含均匀分布的抗菌物质的热塑性聚氨酯构成，并具有＜5μm，优选＜2μm，特别是＜1μm峰-谷表面粗糙度。
抗菌物质原则上可以是任何活性物质，只要它具备涉及聚合物相关感染的广谱抗致病微生物作用，特别是抗凝固酶-阴性葡萄球菌，金黄色葡萄球菌以及各种念珠菌属。按照本发明，抗菌物质也可以活性物质的组合形式用于模塑制品中，只要它们的效应不是相互对抗的。
所使用的活性物质必须具有在聚合物基质中的足够(化学)稳定性。另外，活性物质的微生物学活性在聚合物基质中和在加入期间所处工艺条件下不应受到损害；因此，活性物质必须在聚合物材料热塑加工所要求的温度--150～200℃并停留2～5min的条件下保持充分稳定。
药物活性物质的加入既不应损害聚合物表面的生物相容性，也不应损害聚合物材料的其他聚合物-特有的可人性能(弹性、撕裂强度等)。
合适的抗菌物质例如是萘啶酸和萘啶酸衍生物，例如，环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、依诺沙星，优选环丙沙星；氨基糖苷例如庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星、紫苏霉素，优选庆大霉素和卡那霉素；大环类抗生素，例如利福平或红霉素，优选利福平，杆菌肽，莫匹罗星，thyrothricin如短杆菌肽、短杆菌酪肽、林可霉素、克林霉素、梭链孢酸。
活性物质优选按照与其抗茵活性相应的浓度加入。活性物质尤其优选的使用浓度介于0．1～5．0wt％。
可用于本发明的可热塑加工聚氨酯可通过下列“成聚氨酯组分”的反应获得A)有机二异氰酸酯，B)分子量500～10000的线型羟端基多元醇，C)分子量60～500的增链剂，其中A)中的NCO基团与B)和C)中可与异氰酸酯起反应的基团之间的摩尔比介于0．9～1．2。
合适的二异氰酸酯A)例如是脂族、环脂族、杂环及芳族二异氰酸酯，例如描述于《Justus Liebigs化学年鉴》，562期，pp．75～136。优选脂族和环脂族二异氰酸酯。
可详细列举出下列物质脂族二异氰酸酯如六亚甲基二异氰酸酯，环脂族二异氰酸酯如异佛尔酮二异氰酸酯、1，4-环己烷二异氰酸酯、1-甲基-2，4-环己烷二异氰酸酯以及1-甲基-2，6-环己烷二异氰酸酯乃至相应的异构体混合物、4，4’-二环己基甲烷二异氰酸酯、2，4’-二环己基甲烷二异氰酸酯以及2，2’-二环己基甲烷二异氰酸酯乃至相应异构体混合物，芳族二异氰酸酯如2，4-甲代亚苯基二异氰酸酯、2，4-甲代亚苯基二异氰酸酯与2，6-甲代亚苯基二异氰酸酯的混合物、4，4’-二苯甲烷二异氰酸酯、2，4’-二苯甲烷二异氰酸酯以及2，2’-二苯甲烷二异氰酸酯、2，4’-二苯甲烷二异氰酸酯与4，4’-二苯甲烷二异氰酸酯的混合物，氨基甲酸酯-改性的液态4，4’-二苯甲烷二异氰酸酯和2，4’-二苯甲烷二异氰酸酯、4，4’-二异氰酸根合二苯乙烷-1，2及1，5-亚萘基二异氰酸酯。优选使用1，6-六亚甲基二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、二环己基甲烷二异氰酸酯、优选使用4，4’-二苯甲烷二异氰酸酯含量大于96wt％的二苯甲烷二异氰酸酯的异构混合物，尤其是4，4’-二苯甲烷二异氰酸酯和1，5-亚萘基二异氰酸酯。上述二异氰酸酯可单独使用或者以它们彼此的混合物形式使用。它们还可与最高15wt％(以二异氰酸酯总量为基准)多异氰酸酯，例如三苯甲烷-4，4’，4”-三异氰酸酯或聚苯基-聚亚甲基-多异氰酸酯配合使用。
平均分子量Mn介于500～10000，优选500～5000，尤其优选600～2000的线型羟端基多元醇当作组分B)使用。由于生产方法所致，它们常常包含少量支链化合物。因此通常的情况是，它们又常常被称之为“基本线型多元醇”。聚醚二醇、聚碳酸酯二醇、空间受阻聚酯二醇、羟端基聚丁二烯或者它们的混合物，是优选的。
还可使用通式(Ⅰ)的聚硅氧烷作为增塑链段， 其中m取1～30的数值，优选10～25，尤其优选15～25，
n取1～4的数值R1是1～6个碳原子的烷基基团或苯基基团，它们可单独使用或者与上述二元醇混合使用。它们是已知产物，并可通过本身已知的合成方法制备，例如通过通式(Ⅱ)的硅烷 按1∶2的比例与不饱和脂族或环脂族醇，如烯丙基醇、丁烯-1-醇或戊烯-1-醇在催化剂如六氯铂酸存在下进行反应。
合适的聚醚二醇可通过1种或多种烯化氧，其中亚烷基具有2～4个碳原子，与包含2个活性键合氢原子的起始分子起反应制成。作为烯化氧，例如可举出下列化合物环氧乙烷、1，2-环氧丙烷、表氯醇以及1，2-环氧丁烷和2，3-环氧丁烷。环氧乙烷、环氧丙烷以及1，2-环氧丙烷与环氧乙烷的混合物是优选使用的。这些烯化氧可单独使用、彼此交替地或者混合在一起使用。下列化合物合适当作起始分子，例如水、氨基醇如N-烷基-二乙醇胺，如N-甲基-二乙醇胺，以及二元醇，如乙二醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇和1，6-己二醇。任选地，还可使用起始分子的混合物。合适的聚醚二醇还有四氢呋喃的含羟基聚合产物。可使用三官能聚醚，其用量比例，相对于二官能聚醚介于0～30wt％，但最高用量以所获得可热塑加工产物为准。基本线型聚醚二醇可单独使用或者以彼此的混合物形式使用。
合适的空间受阻聚酯二醇例如可通过2～12个碳原子优选4-6个碳原子的二羧酸与多元醇起反应制备。合适的二羧酸例如是脂族二羧酸如琥珀酸、戊二酸、己二酸、辛二酸、壬二酸和癸二酸，以及芳族二羧酸如邻苯二甲酸、间苯二甲酸和对苯二甲酸。这些二羧酸可单独使用或者作为混合物使用，例如以琥珀酸、戊二酸与己二酸混合物的形式。在制备聚酯二醇时，任选并有利的是，使用对应二羧酸衍生物代替二羧酸，例如使用醇基团中具有1～4个碳原子的羧酸二酯，或者使用羧酸的酸酐或酰氯。多元醇的例子是2～10，优选2～6个碳原子的空间受阻二元醇，而且它具有至少1个处于相对于羟基基团为β-位的烷基基团，例如2，2-二甲基-1，3-丙二醇、2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇、2，2-二乙基-1，3-丙二醇、2-乙基-1，3-己二醇、2，5-二甲基-2，5-己二醇、2，2，4-三甲基-1，3-丙二醇或者与乙二醇、二甘醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、1，6-己二醇、1，10-癸二醇、1，3-丙二醇和一缩二丙二醇的混合物。根据所要求的性能，多元醇可单独使用或者任选作为彼此的混合物使用。碳酸与上述二元醇，尤其是3～6个碳原子的那些，如2，2-二甲基-1，3-丙二醇或1，6-己二醇生成的酯，羟基羧酸的缩合产物，如羟基己酸，以及内酯的聚合产物如任选取代的己内酯，也是合适的。新戊二醇-多己二酸酯、1，6-己二醇-新戊二醇-多己二酸酯，优选作为聚酯二醇。聚酯二醇可单独使用或者以彼此的混合物形式使用。
分子量60～500的二醇、二胺或氨基醇用作为增链剂C)，优选2～14个碳原子的脂族二醇如乙二醇、1，6-己二醇、二甘醇、一缩二丙二醇，尤其是1，4-丁二醇。然而，对苯二甲酸与2～4个碳原子二醇的酯，例如对苯二甲酸二乙二醇酯、对苯二甲酸二-1，4-丁二醇酯、氢醌的羟亚烷基醚，例如1，4-二-(羟乙基)-氢醌，乙氧基化双酚、(环)脂族二胺如异佛尔酮二胺、乙二胺、1，2-丙二胺、1，3-丙二胺、N-甲基-亚丙基-1，3-二胺、1，6-六亚甲基二胺、1，4-二氨基环己烷、1，3-二氨基环己烷、N，N’-二甲基-乙二胺以及4，4’-二环己基甲烷二胺，以及芳族二胺，如2，4-甲苯二胺和2，6-甲苯二胺、3，5-二乙基-2，4-甲苯二胺和3，5-二乙基-2，6-甲苯二胺，乃至伯单-、二-、三-或四烷基取代的4，4’-二氨基二苯甲烷，或者氨基醇如乙醇胺、1-氨基丙醇、2-氨基丙醇，也可使用。上述增链剂的混合物也可使用。另外，可加入少量三官能和更高官能度的交联剂，例如甘油、三羟甲基丙烷、季戊四醇、山梨醇。1，4-丁二醇、1，6-己二醇、异佛尔酮二胺以及它们的混合物是尤其优选的。
再有，传统单官能化合物也可少量使用，例如作为链终止剂或脱模助剂。作为例子还可举出醇，如辛醇和十八烷醇，或者胺，如丁胺和十八烷胺。
诸结构组分的摩尔比可在宽极限范围内变化，可利用这一点来调节产物性质。1∶1～1∶12之间的多元醇对增链剂的摩尔比已证明是有用的。二异氰酸酯对多元醇的摩尔比优选介于1．2∶1～30∶1。尤其优选2∶1～12∶1的比例。为制备TPU，诸结构组分，任选地在催化剂、助剂和添加剂存在下按照一定数量比进行反应，该数量应满足NCO基团对NCO-反应性基团，具体地说对低分子量二醇／三醇、胺和多元醇中的羟基或氨基基团之间的当量比，介于0．9∶1～1．2∶1，优选0．98∶1～1．05∶1，尤其优选1．005∶1～1．01∶1。
可用于本发明的聚氨酯在制备时可不使用催化剂；然而在许多情况下，可能指定使用催化剂。一般而言，催化剂用量，相对于反应物总量，最高为100ppm。适合本发明的催化剂是本身在先有技术中已知的传统叔胺，例如三乙胺、二甲基环己胺、N-甲基吗啉、N，N’-二甲基哌嗪、2-(二甲基-氨基-乙氧基)-乙醇、二氮杂二环-[2．2．2]-辛烷及类似化合物，还有，特别是有机金属化合物如钛酸酯、铁化合物、锡化合物如二乙酸锡、二辛酸锡、二月桂酸锡以及脂族羧酸的二烷基锡盐。二乙酸二丁基锡和二月桂酸二丁基锡是优选的；它们的用量在1～10ppm已足够催化该反应了。
除了TPU组分和催化剂之外，还可加入其他辅助材料和添加剂。例如可举出下列物质润滑剂如脂肪酸、它们的金属皂、脂肪酸酰胺和硅氧烷化合物，抗粘连剂、阻聚剂，抗水解、光、热及变色稳定剂，阻燃剂、着色剂、颜料、无机或有机填料以及增强剂。增强剂尤其是纤维状增强材料，如按照先有技术制备的无机纤维，纤维上还可施涂浆料。有关辅助材料和添加剂的进一步细节可参见专著，例如J．H．Saunders，K．C．Frisch《高聚物》，卷XVI，聚氨酯，部分1和2，国际科学出版社，1962和1964；R．G_chter，H．Müller(主编)《塑料添加剂袖珍手册》，第3版，Hanser出版公司，慕尼黑1989；或者DE-A 2901774。
可热塑加工聚氨酯弹性体的制备优选按所谓预聚物方法分步骤实施。在预聚物方法中，先由多元醇与二异氰酸酯生成含异氰酸酯预聚物，然后，预聚物再在第2步骤中与增链剂起反应。TPU可连续或间歇地制备。最著名的工业制备方法是带状法和挤塑机法。
系统研究揭示，为利用活性物质的扩散作为一种可调释放机制，要求药物活性物质在聚合物基质中呈均匀分布。因此，所使用的抗菌物质和聚合物载体物质应彼此高度物理-化学地相容。一种衡量活性物质与基质之间相容性的尺度是体系表现出的界面能。如果该数值过大，则活性物质与基质便不能很好地相容，于是，活性物质将迅速释放殆尽；聚合物表面的活性物质浓度短时间内降低到活性阈值以下。如果界面能非常低，活性物质将被聚合物基质牢牢地束缚住；不会向表面释放有效的数量。当活性物质与基质之间存在良好物理-化学相容时，将出现活性物质在聚合物中的高扩散系数。抗菌物质的释放速率水平在这种情况下可通过改变活性物质的加入量来调节，因为这时活性物质的释放量将正比于活性物质在基质中的浓度。
为制备本发明模塑制品，应选择基质与活性物质之间的恰当组合，使得其界面能优选介于3～30mN／m，尤其优选8～15mN／m，进一步优选10～13mN／m。本发明优选的组合是环丙沙星在一种TPU基质中的体系，该TPU可由聚四氢呋喃、异佛尔酮二异氰酸酯、异佛尔酮二胺及1，6-环己烷二醇制备，按商品名Texin_5590出售(拜耳公司，匹兹堡，PA 15205-9741)。活性物质浓度介于0．1～1．0wt％环丙沙星的范围，已足够有效地防止细菌在聚合物表面的表面移生。活体内和活体外实验表明，本发明的导管，当由含环丙沙星的Texin_5590构成时，在7日内的细菌移生量比不含活性物质的对照材料降低最多75％。
本发明的模塑制品的特征在于，它们具备抗茵物质在聚合物基质中呈分子分散的分布。挤出的含活性物质-塑料的高度形态均一性可利用可见光显微镜和扫描电子显微镜图象加以证实。另外，利用扫描电子显微镜还可证实，聚合物在释放出所含活性物质之前和之后均具有光滑表面，即，聚合物表面的生物相容性不会因活性物质的加入或释放而受到损害。本发明模塑制品的表面具有小于5μm，优选小于2μm，尤其优选小于1μm的峰-谷粗糙度。这是导致本发明模塑制品优良生物相容性的重要因素并且还将阻碍细菌的移生和细胞类血液成分在表面的粘附。
相比之下，采用溶剂流延法制备的含活性物质可比样品的不均一性却大得多。扫描电子显微镜试验表明，一些加入的活性物质以晶体缔合形式存在于聚合物基质中以及表面上。此种晶体缔合现象导致聚合物机械性能的急剧恶化。另外，被浸提后的晶体缔合体将留下粗糙的外露表面，从而导致生物相容性的降低。
还有，出乎意料的是，发现聚合物的机械性能由于0．01～10wt％，优选0．1～5wt％抗菌物质的加入而显著改善。
加入的活性物质可改善主要由组分(B)构成的TPU塑性相的表面张力，从而加剧了该嵌段共聚物的相分离，进而改善该聚合物的形态。由于形态的改善，所加入的活性物质除改善生物相容性之外还导致机械性能的显著提高。譬如，含活性物质TPU的抗张强度显著高于不含活性物质的TPU，永久应变也明显降低。断裂伸长仅稍微下降，这也说明了TPU弹性体结构的改善。
本发明的模塑制品可通过由聚合物与活性物质组成的熔体经过挤出制成。该熔体可包含0．01～10wt％，优选0．1～5wt％活性物质。诸组分的混合可利用已知技术按任何方式完成。例如，活性物质可直接以固体形式引入到聚合物熔体中。也可将含活性物质的母炼胶直接与聚合物一起熔融，或者与已经成为熔体的聚合物混合。也可采用已知技术(桶混施涂、喷涂等)将活性物质施涂到聚合物上，然后再将聚合物熔融。
一般情况下，诸组分的混合／均化是采用已知技术在混炼或螺杆机器中，优选在单或双-螺杆挤出机中，在150～200℃的温度进行的。
活性物质在聚合物基质中呈均匀分子分散的分布，是通过诸组分在挤塑过程中的混合形成的，不需要额外的加工阶段。
如此获得的含活性物质粒料可采用热塑加工的已知技术(注塑、模塑、挤塑等)进一步加工。该模塑制品不带疵点、可挠曲、不发粘并且允许采用普通方法消毒而不出问题。
实施例实例1(对比例)首先在装有搅拌器和内部温度计的带磨砂玻璃接口的烧瓶中，加入700重量份Terathene_2000(杜邦公司)和74．5重量份1，6-己二醇，然后在110℃／20mbar下干燥1h。继而加入320．6重量份异佛尔酮二异氰酸酯，反应混合物在120℃下持续搅拌，直至达到理论NCO值3．5wt％。随后，加入11．8重量份H_chst蜡C(Hoechst公司)和7．5重量份二正丁胺。将预聚物溶解在甲苯中，并在室温和搅拌下滴加到由71．6重量份异佛尔酮二胺在2456重量份甲苯／异丙醇(70／30)混合物中配成的溶液中。获得一种无色、透明和均相溶液。在65℃／15mbar赶出溶剂后，获得无色透明聚合物片材，采用切断机将片材尺寸减小。切断的粒料随后采用ZSK1双轴挤塑机进行挤塑并挤出-造粒，获得无色、透明、不发粘的圆柱形粒料。
一些圆柱形粒料经注塑制成样品，以便进行微生物学活体外试验并确定加入的活性物质的释放特性(对照试验)。
另一部分被挤出为管材，内径3mm，用于进行微生物学活体内试验(动物模型)。
实例2首先在装有搅拌器和内部温度计的带磨砂玻璃接口的烧瓶中，加入700重量份Terathene_2000(杜邦公司)和74．5重量份1，6-己二醇，然后在11O℃／20mbar下干燥1h。继而加入320．6重量份异佛尔酮二异氰酸酯，反应混合物在120℃下持续搅拌，直至达到理论NCO值3．5wt％。随后，加入11．8重量份H_chst蜡C和7．5重量份二正丁胺。将预聚物溶解在616重量份甲苯中，并在室温和搅拌下滴加到由71．6重量份异佛尔酮二胺在2456重量份甲苯／异丙醇(70／30)混合物中配成的溶液中。接着，在混合物中搅拌加入11．74g环丙沙星-甜菜碱(1．0wt％，相对于聚合物材料而言)。获得一种无色、透明和均相溶液。在65℃／15mbar赶出溶剂后，获得无色透明聚合物片材，采用切断机将片材尺寸减小。切断的粒料随后采用ZSK1双轴挤塑机进行挤塑并挤出-造粒，获得无色、透明、不发粘的圆柱形粒料。
一些圆柱形粒料经注塑制成样品(片材)，以便进行微生物学活体外试验并确定加入的活性物质的释放特性。
另一部分圆柱形粒料被挤出为管材，内径mm，用于进行微生物学活体内试验(动物模型)。
实例3(对比例)市售脂族聚醚氨酯Tecoflex_EG 85 A(Termedics，Woburn MA01888-1799)。
实例45g杆菌肽在强力混合机中施涂到995g不含活性物质的Tecoflex_EG 85 A。该含活性物质的圆柱形粒料在ZSK1双轴挤塑机中挤塑。获得一种透明熔体，在水／空气浴中冷却并挤出-造粒后制成无色透明圆柱形粒料。
粒料经注塑制成样品(片材)，以便进行微生物学活体外试验并确定加入的活性物质的释放特性。
实例55g短杆菌肽在强力混合机中施涂到995g不含活性物质的Tecoflex_EG 85 A。该含活性物质的圆柱形粒料在ZSK1双轴挤塑机中挤塑。获得一种透明熔体，在水／空气浴中冷却并挤出-造粒后制成无色透明圆柱形粒料。
粒料经注塑制成样品(片材)，以便进行微生物学活体外试验并确定加入的活性物质的释放特性。
实例6从实例3～5中制备的材料的样品片材上冲裁下S2-抗张试验条，然后按照DIN 53455测定强度特性。按照类似于DIN 53518中所述的方式测定该样品的张力永久变形。
试验结果总括在表1中。该结果表明，聚合物中所含活性物质明显改善了机械性能。
表1
实例7为制备含活性物质母炼胶，749g不含活性物质的热塑性聚氨酯圆柱形粒料(Texin_5590，拜耳公司)，溶解在氯仿中，并向其中加入27．16g环丙沙星-甜菜碱。混合物进行加热(约70℃)，直至获得无色、均相溶液。在65℃／15mbar下赶出溶剂之后，获得无色、略不透明的聚合物片材，然后采用切断机减小其尺寸。
3．5wt％浓度的母炼胶与1664g不含活性物质的圆柱形粒料混合，并在ZSK1双轴挤塑机中挤塑。获得一种透明熔体，在水／空气浴中冷却并挤出-造粒后制成无色透明圆柱形粒料。
粒料经注塑制成样品(片材)，以便进行微生物学活体外试验。
实例810g环丙沙星-甜菜碱施涂到990g不含活性物质的圆柱形粒料(来自实例1)上。该含活性物质的圆柱形粒料在ZSK1双轴挤塑机中挤塑。获得一种透明熔体，在水／空气浴中冷却并挤出-造粒后制成无色透明圆柱形粒料。
粒料经注塑制成样品(片材)，以便进行微生物学活体外试验并确定加入的活性物质的释放特性。
实例9通过在Millipore水(0．1％NaN3)中进行洗脱，测定含环丙沙星聚合物样品的释放特性。在典型实验中，在37℃将20mL Millipore水加入到5g含活性物质的Texin_5590的管段(长度约1cm)中并以恒定速度搅拌。每隔24h定期以新鲜Millipore水更换洗脱剂。用HPLC(高压液体色谱术)分析对释放到相应溶液中的环丙沙星进行定量分析。
测定不同活性物质加入浓度条件下的释放曲线。样品1不含环丙沙星，作为阴性对照样。样品2含有0．1wt％；样品3含有1．0wt％环丙沙星。试验结果总括在表2中。该结果表明，可利用活性物质从聚合物中的扩散可以作为可调释放的机制加入的活性物质的量越高，从聚合物基质中释放到洗脱介质中的活性物质浓度越高。
表2．含环丙沙星管材样品的释放曲线，环丙沙星释放量[mg／l] 实例10采用生物成象新技术进行活性物质微生物学评估和释放定量分析。该方法利用示踪(Seusor)细菌(E．coli(大肠杆菌)-试验菌株)的选择效应依赖性生物发光，使释放出的活性物质生物活性变得直观。在本发明体系Texin_5590／环丙沙星中，利用环丙沙星的促旋酶-抑制效应。
为将抗菌效应成象，在皮氏培养皿中放入约1cm2尺寸的含活性物质的材料样品，并以示踪细菌在琼脂糖中的悬浮体覆盖。经过约30min的孵化之后，采用视频成象系统(例如，EG & G Berthold，Luminograph LB 980)评估效应依赖性生物发光。此时，抗菌样品呈现为发光区域。
采用此种方法尤其可证明，从聚合物基质释放出的环丙沙星的抗菌效力即便在聚合物热塑加工要求的约200℃高温依然保留下来。另外，局部浓度差异(例如，表面扰动、新鲜切割边缘)也由不同的发光强度描绘出来。


图1显示含环丙沙星聚合物样品的生物发光图象样品1和2是含环丙沙星注塑薄膜；样品3是含环丙沙星流延薄膜；样品4是不含活性物质的聚合物样品(阴性对照样)。图中左边的图象显示出1cm2样品片材的断面，右边的图象显示该样品的俯视。这些发光图象表明，流延薄膜(3)释放出比注塑薄膜(1+2)高的环丙沙星剂量。阴性对照样(4)，不出所料，未显示出发光。
实例11对含环丙沙星导管的活体内抗菌活性进行评估通过与无活性物质对照导管在RWTH Aachen研发的猪模型(KLOSTERHALFEN)内的定性对比。在该模型中，采用已通过注射亚致死剂量脂多糖(LPS)抑制了其免疫系统的猪。旨在通过这样的方式在试验动物体内产生相当于在人体内达到体内中毒休克的阶段。
在试验中，含环丙沙星试验导管和不含活性物质的对照导管在无菌条件下分别植入每个实验动物(n=10)的右和左外侧颈静脉中。经过一周之后，在无菌条件下取出导管，分割成5段，并进行微生物学试验。
对每个导管段的微生物学试验的结果可总结如下-在导管的细菌移生期间，凝固酶-阴性葡萄球菌起着最重要的作用。
-植入7日后的不同导管段分析揭示出一种不断下降的腔外细菌移生，其中导管上最大值的那一段位于皮肤的皮下层的位置。细菌密度和移生程度朝着导管端部逐渐下降(参见表3)。
-含环丙沙星试验导管的细菌移生，一直到导管端部区域均明显低于无活性物质对照导管(参见表3)。
表3植入7日后的不同导管段上的细菌移生。每组10个导管的统计评估(T-试验)。
在CFU中所取的数值，p=显著水平V远端=导管端部，V近端=5cm，中点=10cm，皮肤=15cm。
权利要求
1．一种模塑制品，它由包含均匀分布抗菌物质的可热塑加工聚氨酯制成，其峰-谷表面粗糙度小于5μm。
2．一种模塑制品，它由包含均匀分布抗菌物质的可热塑加工聚氨酯制成，其抗张强度比由不含活性物质的相应聚氨酯制成的模塑制品高。
3．制备权利要求1或2的模塑制品的方法，包括将含均匀分布抗菌物质的可热塑加工聚氨酯的挤塑或注塑。
4．制备权利要求1或2的模塑制品的方法，包括抗菌物质与可热塑加工聚氨酯的混合挤出。
5．制备包含均匀分布抗菌物质的可热塑加工聚氨酯的方法，包括抗菌物质与聚氨酯的混合。
6．一种可热塑加工聚氨酯，它通过聚四氢呋喃、异佛尔酮二异氰酸酯、异佛尔酮二胺及1，6-己二醇一起进行反应制成，该产物包含均匀分布的环丙沙星。
7．权利要求6的聚氨酯在医疗制品中的应用。
全文摘要
本发明提供由热塑性聚氨酯(TPU)制成的模塑制品，特别是医疗制品,如包含均匀分布抗菌物质的中央静脉导管;该制品的制备以及含活性物质TPU制备的方法。
文档编号A61L29/00GK1293579SQ99804000
公开日2001年5月2日 申请日期1999年3月10日 优先权日1998年3月20日
发明者R·阿贝尔斯, R·杜亚丁, H·普德莱纳, J·西蒙, G·埃贝尔兹, W·克雷斯, C·克拉斯曼－沙马 申请人:拜尔公司