专利名称：新型抗雌激素及其制备方法和药物用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式Ⅰ表示的3,4-二苯基-二环[4.3.0]壬基衍生物 其中R1代表任选取代的C1-C20烷酰基、任选取代的C1-C20烷基、任选取代的C7-C20芳烷基、任选取代的C7-C15芳酰基、基团PG1或者氢原子；R2代表任选取代的C1-C20烷酰基、任选取代的C1-C20烷基、任选取代的C7-C20芳烷基、任选取代的C7-C15芳酰基、基团pG2或者氢原子；pG1、pG2可相同或不同，并代表保护基PG；A′-A-D-D′代表-CH2-C(OH)-C=CH-、-CH=C-C(OH)-CH2-、-CH=C-C=CH-、-CH2-C=C-CH2-、-CH2-CH-CH-CH2-、-CH2-C(OH)-CH-CH2-、-CH2-CH-C(OH)-CH2-、-CH2-C(OH)-C(OH)-CH2-或者 CH2基团(羟基=α或β；环氧基=α或β)；X代表-个键、氧原子、硫原子、SO或者SO2；E代表具有最多15个碳原子的直链或支链亚烷基、亚烯基或亚炔基；Y代表卤素(F、Cl、Br、I)，取代基R4、任选取代的芳基或杂芳基、NR4aR4b-、SO2NR4aR4b-、NR4a(CH2)p-Q-G-、NR5(CHR6-CHR7)-(CH2)t-Q-G-、SO2NR4a(CH2)p-Q-G-、O-G-、S-G-、SO-G-、或者SO2-G基团；R4代表氢原子、任选取代的C1-C20烷基、部分或完全氟化的C1-C20烷基、任选取代的C1-C20烷酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C7-C20芳烷基、任选取代的C7-C17芳酰基；Q代表氧原子、硫原子、SO或SO2；G代表-(CH2)n-R3；n代表0-10；p代表1-10；t代表0、1或2；R3代表氢原子，最多具有10个碳原子的直链或支链烷基、烯基或炔基，最多具有10个碳原子的直链或支链、部分或完全氟化的烷基或烯基，任选取代的C4-C8环烷基，任选取代的芳基，任选取代的C7-C20芳烷基，或者如果n大于0，也可代表羟基或卤原子；R4a、R4b可相同或不同并与R4的定义相同，或者一起代表C3-C15直链或支链亚烷基；R5代表氢原子或者C1-5烷基；R6和R7分别代表氢原子，或者R5和R6一起代表亚烷基-(CH2)d-，其中d=2、3、4或5，而R7是氢原子，或者R5和R7一起代表亚烷基-(CH2)e-，其中e=2、3或4，而R6是氢原子，Z代表氢、卤素、OH、N3、NH2、CO2H、CO2-(C1-C20)-烷基、C1-C20烷氧基、-NO2、-CN或者C1-C20酰氧基。
本发明涉及这些衍生物的非对映体或者对映体以及它们的混合物。
作为R1、R2、R3和R4烷基，可以考虑最多具有20个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、庚基、己基和癸基。
R1、R2、R3和R4烷基可以部分或完全氟化或者被1-10个卤原子、羟基、C1-C4烷氧基、C6-C12芳基、二-(C1-C4)-烷基胺和三(C1-C4)-烷基铵取代，其中所述芳基可被1-3个卤原子取代。
直链或支链、部分或完全氟化的烷基优选是三氟甲基或五氟乙基。
对于环烷基R3，可以考虑经取代和未经取代并具有4-8个碳原子的基团。
对于芳基R3和R4，合适的是经取代或未经取代的碳环或杂环基团，如苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、恶唑基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基，这些基团可被选自于卤素、OH、C1-C20烷氧基、CO2H、CO2-烷基、-NO2、-N3、-CN、C1-C20烷基、C1-C20酰基、C1-C20酰基氧基的基团多次取代。
包含在通式Ⅰ的R1、R2和R4中的烷酰基可分别包含1-20个碳原子，其中优选甲酰基、乙酰基、丙酰基和异内酰基。
R1、R2、和R4中的芳烷基可在环中包含最多14个碳原子，优选6-10个碳原子，而且在烷基中为1-8个、优选1-4个碳原子。作为芳烷基，例如可以考虑苄基、苯基乙基、萘基甲基、萘基乙基、呋喃基甲基、噻吩基乙基和吡啶基丙基。所述环可在一个或多个位置被卤素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、-NO2、-N3、-CN、C1-C20烷基、C1-C20酰基或者C1-C20酰基氧基取代。
对于R1、R2和R4的芳酰基，优选苯甲酸酯和在苯基中被取代的苯甲酸酯。
作为E的亚烯基或亚炔基，通常包含1-3个不饱和度。
Ⅰ中的游离羟基可进行官能团改性，例如醚化或酯化；但是优选游离羟基。
对于醚基、酰基和保护基PG，本领域技术人员已知的基团都是合适的，例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、甲基、叔丁基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、新戊酰基和苯甲酰基。可参考例如“有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)”(Theodora W.Green,JohnWiley and Sons)。
对于其中X代表氧原子的具体侧链，可以是-O-(CH2)5S(CH2)3C2F5-O-(CH2)5SO(CH2)3C2F5-O-(CH2)5SO2(CH2)3C2F5-O-(CH2)4S(CH2)3C2F5-O-(CH2)4SO(CH2)3C2F5-O-(CH2)4SO2(CH2)3C2F5-O(CH2)5-Cl-O(CH2)4-Cl-O(CH2)3-Cl-O(CH2)2-Cl-O(CH2)2-N(CH3)2-O(CH2)2-1-吡咯烷基。
对于其中X是一个直接键的侧链，例如可以是(DE 19806357.1)-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)7C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)8C2F5-(CH2)6N(CH3)(CH2)6C2F5-(CH2)6N(CH3)(CH2)7C2F5-(CH2)6N(CH3)(CH2)8C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)2C4F9-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C6F13-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C8F17-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C4F9-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C6F13-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C8F17-(CH2)5N(CH3)H-(CH2)5N(CH3)(CH2)9H-(CH2)5-1-吡咯烷基-(CH2)5N(CH3)(CH2)3O苯基-(CH2)5N(CH3)(CH2)3O苄基-(CH2)5N(CH3)(CH2)3O(CH2)3C2F5-(CH2)9S(CH2)3C2F5-(CH2)9SO(CH2)3C2F5-(CH2)9SO2(CH2)3C2F5。
另外，也可以考虑以下通式的侧链(WO98/07740) 其中a是4、5或6；b是0、1或2；c是0、1或2；R5是氢原子或者C1-5烷基；R6和R7分别是氢原子，或者R5和R6一起代表亚烷基-(CH2)d-，其中d=2、3、4或5，而R7是氢原子，或者R5和R7一起代表亚烷基-(CH2)e-，其中e=2、3或4，而R6是氢原子，以及U是未被取代的乙基或者在1或5个立置被氟化的乙基，或者该侧链中的端基-(CH2)3-U被任选取代的芳基或杂芳基置换，所述芳基或杂芳基直接或者通过单、二或三亚甲基基团连接在硫原子上，而且在后者中特别是以下侧链-(CH2)5N(CH3)(CH2)3S(CH2)3C2F5和-(CH2)5N(R5)(CHR6)CH2S(CH2)3C2F5其中R5+R6=-(CH2)3-。
通式Ⅰ的具体化合物将在实施例中描述。
除通式Ⅰ的这些化合物外，如果在Y中包含氮原子，则本发明还涉及与有机和无机酸的生理相容性加成盐、包括通式Ⅰ的这些化合物的制剂以及它们在制备药物中的用途，其中所述制剂还可包含所述加成盐。
对于制备酸加成盐，只要对于本领域技术人员而言可以形成生理相容性盐，则任何无机和有机酸都是合适的。酸加成盐可以是与盐酸、氢溴酸、乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸和甲磺酸形成的加成盐。
通式Ⅰ的化合物是具有强的抗雌激素作用的化合物。
根据本发明的化合物可以是纯的抗雌激素，也可以是所谓的部分抗雌激素，如带有部分雌激素作用的抗雌激素，如他莫昔芬或雷洛昔芬。与他莫昔芬相反，如果是通式Ⅰ的部分拮抗剂，其激动性雌激素作用本身表现为组织选择性的。具体而言，激动剂作用本身表现在骨、心血管系统和CNS(中枢神经系统)中。具体而言，在子宫中几乎或者没有表现出激动剂作用。
带有抗雌激素性质的化合物，即、与雌激素相比具有抑制作用的物质，已被广泛描述。
但是，可与已知化合物相媲美的、具有3,4-二苯基-二环[3.4.0]壬基-骨架的抗雌激素活性化合物还不存在。
与抗雌激素相比，他莫昔芬早己用于治疗乳腺癌，该物质是(Z)-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N,N-二甲基乙基胺，并首次公开于BE637,389中。
EPA0138504B1中已知的甾体衍生物7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚硫酰基)-正壬基]-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇(EPA0138504，第58页，倒数第二个化合物)，目前在临床研究中通常用于治疗激素依赖性肿瘤(乳腺癌)。
包含性甾体抑制剂的药物组合物公开于EP-A0376576中，该抑制剂也具有甾体骨架，而且具有17α-侧链，其中在14、15或16位中同时存在至少一个其他取代基。
在WO93/10741中公开了相当量的变化最大的化合物，即、具有甾体起源并具有2-苯基吲哚骨架的化合物，它们可作为抗雌激素和/或抑制雌激素的生物合成。
其他具有11β-苯基的甾体抗雌激素描述在EP-AS0384842和0629635中。
幼鼠中的子宫生长实验(体内对抗雌激素作用的实验)证实了根据本发明的化合物的抗雌激素作用。该实验是如下进行的。幼鼠中的子宫生长实验(抗雌激素作用)本方法的原理在啮齿类动物中，子宫对给药雌激素的反应是重量增加(包括增殖和水保留)。同时给药具有抗雌激素作用的化合物可剂量依赖性地抑制该生长。实验的进行动物在实验开始时重量为35-45g的雌幼鼠，每个剂量为5-6只动物。物质的制剂和给药对于p.o.给药，将物质溶解在1份乙醇(E)中，然后添加9份花生油(EO)。实验准备将刚由母鼠生下来的幼鼠转移，以在治疗开始前1天进行适应，然后就在笼子中立即喂以饲料。
然后在3天时间内每天给药一次进行治疗，其中与0.5μg苯甲酸雌二醇(EB)组合给药。EB总是通过皮下(s.c.)给药，而测试物质p.o.(经口)给药。最后一次给药后24小时，称量动物的体重，杀死，然后取出子宫。由制得的子宫确定湿重(没有内容物)。对照负对照载体(E/EO),0.2ml/动物/天正对照0.5μg的EB/0.1ml/动物/天评估在相对器官重量(mg/100g体重)中，测定各组的平均值及标准偏差(X+SD)以及在Dunnett检验中相对于对照组(EB)的差异的显著性(p＜0.05)。用程序计算与EB对照相比的抑制率(％)。通过协变和回归分析测定测试化合物效力的相对水平。在鼠中的抗雌激素作用
根据本发明的化合物、特别是如果是纯的抗雌激素时，可适用于治疗雌激素依赖性疾病，例如乳腺癌(他莫昔芬耐受性乳腺癌的第二选治疗；代替他莫昔芬的辅助乳腺癌治疗)、子宫内膜癌、前列腺癌、前列腺增生、不排卵性不育症和黑素瘤。
另外，通式Ⅰ的纯抗雌激素可用作EP346014B1中所描述的产品中的组分，所述产品包括雌激素和纯的抗雌激素，特别是同时、顺序或单独使用，用于绝经期或绝经后妇女的选择性雌激素治疗中。
通式Ⅰ的化合物、特别是如果是纯的抗雌激素，可与抗孕激素(竞争性孕酮拮抗剂)组合使用治疗激素依赖性肿瘤(EP310542A)。
可以使用通式Ⅰ的化合物的其他适应症是男性脱发、扩散性脱发、化疗导致的脱发、以及多毛症(Hye-Sun Oh和Robert C.Smart,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,93(1996)12525-12530)。
另外，通式Ⅰ的化合物可用于制备治疗子宫内膜异位和子宫癌的药物。
通式Ⅰ的化合物还可制备用于男性和女性生育控制的药物组合物(男性生育控制DE-A19510862.0)。
具有组织选择性部分雌激素作用的通式Ⅰ化合物主要用于预防和治疗骨质疏松症以及制备用于绝经前、绝经期和绝经后的替代治疗的制剂(HRT=激素替代治疗)(Black,L.J.；Sato,M.；Rowley,E.R；Magee,D.E.；Bekele,A.；Willaims,D.C.；Cullinan,G.J.；Bendele,R；Kauffman,R.F；Bensch,W R.；Frolik,C.A.；Termine,J.D.和Bryant,H.U.:Raloxifene[LY139481 HCl]Prevents Bone Loss and Reduces Serum Cholesterol withoutCausing Uterine Hypertrophy in Ovariectomized Rats,J.Clin.Invest.93:63-69,1994)。
本发明还涉及包含至少一种通式Ⅰ的化合物(或其与有机和无机酸形成的生理相容性加成盐)的药物制剂以及这些化合物在制备药物、特别是用于治疗雌激素依赖性疾病和肿瘤、以及用于激素替代治疗(HRT)的药物中的用途。
根据本发明的化合物和酸加成盐适合制备药物组合物和制剂。药物组合物或药物包含至少一种根据本发明的化合物或其酸加成盐作为活性成分，其任选地与其他药理或生理活性物质混合。药物的制备是用已知方法进行的，其中可使用己知和常规的制药辅剂和其他常规载体及稀释剂。
作为载体和辅剂，可参考以下文献中推荐或指示的用于制药、化妆品及相关领域中的辅剂乌尔曼化工百科全书(Ullmans Encyklopaedie dertechnischen Chemie)，第4卷(1995)，第1-39页；制药科学杂志(Journalof Pharmaceutical Seiences)，第52卷(1963)，第918页和ff.；Czetsch-Lindenwald，制药及相关领域的辅剂(Hilfsstoffe fuer Pharmazie undangrenzende Gebiete):Pharm.Ind.Issue 2,1961，第72页和ff.；Dr.H.PFiedler，制药、化女品及相关领域用辅剂词典(Lexikon der Hilfsstoffe fuerPhamazie.Kosmetik und angrenzende Gebiete),Cantor KG,Aulendorf inWuerttembert 1971。
本发明的化合物可经口服或非胃肠道给药，例如腹膜内、肌肉内、皮下或经皮。化合物也可植入在组织中。化合物的给药量可在宽的范围内变化，而且覆盖任何有效量。根据待治疗的病症以及给药方式，化合物的给药量每日为0.1-25mg/kg体重，优选为0.5-5mg/kg体重。对于人，这相应于5-1250mg的日剂量。
人的优选日剂量为50-200mg。这对于肿瘤治疗是特别有效的。
对于口服给药，胶囊、丸剂、片剂、包衣片等是合适的。除活性成分外，剂量单元可包含药物相容性的载体，如淀粉、蔗糖、山梨醇、明胶、润滑剂、硅酸、滑石等。口服给药的单元剂量剂型可包含例如5-500mg的活性成分。
为实现更好的活性成分的生物利用度，化合物也可配制成环糊精笼形包含物。为此目的，使化合物与α-、β-或γ-环糊精或其衍生物反应(PCT/EP95/02656)。
根据本发明，通式Ⅰ的化合物也可用脂质体包胶。
对于非胃肠道给药，活性成分可溶解或悬浮在生理相容性的稀释剂中。作为稀释剂，可使用通常使用的油，其中可添加或不添加增溶剂、表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。可使用的油的例子是橄榄油、花生油、棉籽油、豆油、蓖麻油和芝麻油。
通式Ⅰ的化合物也可配制成用于口服给药的溶液剂型，其除通式Ⅰ的活性成分外还包括(a)制药相容性的油和/或(b)制药相容性的亲脂性表面活性剂和/或(c)制药相容性的亲水性表面活性剂和/或(d)制药相容性的水混溶性溶剂。
另外，在此方面可参考WO97/21440。
化合物还可以是缓释注射剂或者植入剂，它们可配制成缓释活性成分的剂型。
作为惰性物质，植入剂可包含例如可生物降解的聚合物或者合成硅氧烷，例如硅橡胶。另外，活性成分可嵌在例如用于经皮给药的贴附剂中。
在制备载有通式Ⅰ的活性化合物的阴道内给药系统(如阴道环)或者子宫内给药系统(如子宫托、圈)时，多种聚合物都是合适的，例如硅聚合物、乙烯基乙酸乙烯酯、聚乙烯或聚丙烯。
根据本发明的化合物可单独使用，或者为达到增加或协同作用与其他可以用于肿瘤治疗中的物质组合使用。
例如，可与以下物质组合使用·铂配己合物，如顺铂、卡铂；·插入物质，例如蒽环(anthracyclines)类物质如阿霉素，或者蒽吡唑(anthrapyrazoles)类物质如C1-941，·与微管蛋白相互反应的物质，例如长春藤生物碱类物质如长春新碱、长春碱，或者紫杉烷类物质如紫杉酚、taxotere，或者大环内酯类物质如rhizoxin及其类似物、epothilone B及其类似物、discodermolide及其类似物、eleutherobine及其类似物，或者其他化合物如秋水仙碱、combretastatin A-4，·DNA拓扑异构酶抑制剂，如喜树碱、依托泊甙、topotecan、替尼泊甙，·叶酸或嘧啶抗代谢物，如lometrexol、gemcitubin,·DNA烷化剂，如adozelesin、dystamycm A,·生长因子(如PDGF、EFG、TGFβ、EGF)的抑制剂，如生长抑素、苏拉明、韩蛙皮素拮抗剂，·蛋白酪氨酸激酶或者蛋白激酶A或C的抑制剂，如erbstatin、金雀抑黄素、staurosporine、伊莫福新、8-Cl-cAMP；·抗激素，例如抗孕激素如米非司酮、onapristone，或者抗雌激素如他莫昔芬，或者抗雄激素如乙酸环丙孕酮(与可孕激素组合使用，例如参见EP0310542B1和EP0310541B1)，·转移抑制化合物，如二十烷酸类似物如PGl2、PGE1、6-氧-PGE1以及它们更稳定的衍生物(如伊洛前列素、西卡前列素)，·影响有丝分裂信号转导的致癌RNA蛋白的抑制剂，例如法呢基蛋白转移酶的抑制剂，·天然或合成的抗体，其可直接作用在促进肿瘤生长的因子或其受体上，例如erbB2抗体。
本发明还涉及制备通式Ⅰ化合物的方法，其将在以下合成路线1中详细描述。
合成路线1 步骤a(Ⅱ→Ⅲ)酮Ⅱ是根据文献中已知的方法制备的，其中PG1H的定义可以与PG1相同，或者PG1H为氢原子。形成式Ⅲ的芳基化合物的反应是通过与以下通式的有机金属化合物的反应进行的 其中M代表碱金属或者二价金属原子M-Hal，其中Hal是卤原子，PG2H与上述PG2的定义相同，而Z与上述定义相同或PG2H代表氢原子，在Z中的游离OH、CO2H或NH2基团任选地进行保护。对于二价金属，镁和锌是优选的，对于卤素，Hal优选是氯、溴和碘。反应在惰性溶剂中进行，优选在四氢呋喃或乙醚中。对于pG1H，氢是优选的，或者定义为叔丁基或叔丁基二甲基甲硅烷基的保护基PG1；对于pG2H，氢是优选的，或者定义为甲基、苄基或叔丁基二甲基甲硅烷基的保护基PG2。可对保护基PG1和/或PG2进行选择性的改性。步骤b(Ⅲ→Ⅳ)根据本领域技术人员已知的方法消除Ⅲ中的水，形成烯烃Ⅳ。优选使用矿物含水酸和与水混溶的惰性有机溶剂，例如二恶烷或四氢呋喃。在此条件下，也可消除酸断裂的保护基PG1和/PG2。可选择性改性保护基PG1和/或PG2。对于PG1H，氢是优选的，或者定义为叔丁基或叔丁基二甲基甲硅烷基的保护基PG1；对于PG2H，氢是优选的，或者定义为苄基或叔丁基二甲基甲硅烷基的保护基PG2。步骤c(Ⅳ→Ⅴ)根据反Markovnikov取向将水加成在双键上。为此目的，可使用本领域技术人员己知的方法，如与硼烷反应，随后氧化为相应的硼酸酯，然后进行皂化。对于硼烷，优选例如在惰性溶剂如四氢呋喃或乙醚中的硼烷-四氢呋喃复合物、硼烷-二甲基硫醚复合物、9-硼二环[3.3.1]壬烷。作为氧化剂，优选使用过氧化氢；在皂化硼酸酯时，优选使用碱金属氢氧化物如氢氧化钠。步骤d(Ⅴ→Ⅵ)根据本领域技术人员已知的方法将醇V氧化为酮。例如，用氯铬酸吡啶、二铬酸吡啶、三氧化铬-吡啶复合物进行的氧化，根据Swern或者相关方法进行的氧化，例如使用在二甲基亚砜中的草酰氯，使用Dess-Martin Periodinans，在存在合适的催化剂如在惰性溶剂中的四丙基过钌酸铵存在下使用氮氧化物如N-甲基吗啉基-N-氧化物。优选用三氧化铬-吡啶复合物进行氧化。可对保护基PG1和/或PG2进行选择性改性。对于PG1H，氢是优选的，或者定义为四氢吡喃基或叔丁基二甲基甲硅烷基的保护基PG1；对于PG2H，氢是优选的，或者定义为四氢吡喃基、苄基或叔丁基二甲基甲硅烷基的保护基PG2。步骤e(Ⅵ→Ⅶ)使酮Ⅵ反应形成式Ⅶ的芳基化合物是通过与以下通式的有机金属化合物反应来进行的 其中M代表碱金属或二价金属原子M-Hal，其中Hal是卤原子，而Y、E和X与上述定义相同；在Y中的游离OH、SH或NH基团任选保护；X’代表经保护的羟基OPG，而Y’代表基团OLG、卤原子(F、Cl、Br、I)或者基团OPG。对于二价金属，镁和锌是优选的；对于卤素，Hal优选是氯、溴和碘。反应在惰性溶剂中进行，优选在四氢呋喃和乙醚中。司对Y以及保护基PG1和/或pG2进行选择性的改性。对于PG1H，氢是优选的，或者定义为乙酰基、四氢吡喃基或叔丁基二甲基甲硅烷基的保护基PG1；对于PG2H，氢是优选的，或者定义为四氢吡喃基、苄基或叔丁基二甲基甲硅烷基的保护基PG2。
游离进入X’或Y’中的羟基可进-步通过醚化进行改性。
如果Y’代表卤素(优选Cl、Br、I)或者离去基团OLG，则可通过例如烷基化、胺化(如用HNR4aR4b、HNR4a(CH2)p-P-Q)或者醚化(例如用HO-G、HS-G)进行额外的链增加。
为增加侧链，还可参考在EPA0138504、EP-A0376576、WO98/07740以及DE19806357.1中所述的方法和实施例，以增加甾体的7α-侧链。通过类似的方法，可在所示的这些化合物中产生在此所述并合成的侧链作为-X-E-Y。步骤f(Ⅵ→Ⅷ)根据本领域技术人员已知的方法进行酮Ⅵ形成式Ⅷ烯醇化合物的反应，其中LG代表离去基团。使用在惰性溶剂如四氢呋喃或乙醚中的强碱，酮Ⅵ产生烯醇化物，然后与化合物LG-Hal反应，其中Hal为氟、氯、溴或碘。对于离去基团LG，例如烷基磺酰基或者任选取代的芳基磺酰基如甲苯磺酰基是合适的；优选的是全氟化的烷基磺酰基，如全氟化丁基磺酰基或者三氟甲基磺酰基。对于PG1H，优选是定义为四氢吡喃基或叔丁基二甲基甲硅烷基的保护基PG1；对于PG2H，优选是定义为四氢吡喃基、苄基或叔丁基二甲基甲硅烷基的保护基PG2。步骤g(Ⅶ→Ⅰ’)根据上述步骤b中的条件消除Ⅶ中的水，形成式Ⅰ’的化合物，其中A-D代表C-C双键。双键可任选地被氢化(A-D代表C-C单键)或者氧化(A-D代表 、COH-CH-、CH-COH-或COH-COH-基团)。可选择性地对Y以及保护基PG1和/或PG2进行改性。对于PG1H，氢是优选的，或者定义为乙酰基、四氢吡喃基或叔丁基二甲基甲硅烷基的保护基PG1；对于PG2H，氢是优选的，或者定义为四氢吡喃基、苄基或叔丁基二甲基甲硅烷基的保护基PG2。步骤h(Ⅷ-Ⅰ’)根据本领域技术人员已知的方法进行化合物Ⅷ的反应。优选的是在钯(O)-催化下与以下式的硼酸反应 其中Y、E、X、Y’和X’与上述定义相同，而在Y中的游离OH-、SH-、或NH-基团可任选地进行保护，形成式Ⅰ’的化合物，其中A-D代表C-C双键。双键可任选地被氢化(A-D代表C-C单键)或者氧化(A-D代表 、COH-CH-、CH-COH-或COH-COH-基团)。可选择性地对Y以及保护基PG1和/或PG2进行改性。对于PG1H，氢是优选的，或者定义为乙酰基、四氢吡喃基或叔丁基二甲基甲硅烷基的保护基PG1；对于PG2H，氢是优选的，或者定义为四氢吡喃基、苄基或叔丁基二甲基甲硅烷基的保护基PG2。根据本领域技术人员已知的方法，任选包含在Ⅰ’中的保护基可进行断裂，产生根据本发明的化合物Ⅰ。
根据本发明的化合物可如下制备。使用与实施例类似的试剂进行类似的方法，因此可制备通式Ⅰ的其他化合物。
对于在根据本发明的化合物中产生侧链-X-E-Y的方法，在EP0138504B1和EP0376576A中描述的侧链引入并产生侧链的方法也是合适的。
在侧链中的硫桥可用过碘酸钠氧化为亚砜；用过酸如间氯过苯甲酸作为氧化剂，则可从硫化物制得亚砜和砜。
酯基的皂化以及游离羟基的酯化和醚化可根据有机化学领域中的已知方法容易地进行。
通式Ⅰ化合物的酸加成盐也可根据标准方法从通式Ⅰ的化合物制得。
以下实施例用于更详细地说明本发明。实施例1(1S,3S,4R,6S,9S)-9-羟基-4-(4-羟基苯基)-1-甲基-3-[4-(10,10,11,11,11-五氟-6-硫代-十-烷氧基)苯基]-二环14.3.0]壬烷实施例1a:(1S,4R,6S,9S)-4-(4二甲氧基苯基)-4-羟基-1-甲基-9-叔丁氧基-二环[4.3.0]壬烷(A)和(1S,4S,6S,9S)-4-(4-甲氧基苯基)-4-羟基-1-甲基-9-叔丁氧基-二环[4.3.0]壬烷(B)在干燥的氩气氛中,由4.8g镁屑和40ml无水四氢呋喃组成的悬浮液与0.2ml的1,2-二溴甲烷混合；缓慢滴加24.6ml的4-溴茴香醚在260ml四氢呋喃中的溶液，使得内部温度不超过28℃，然后在23℃下搅拌1小时。接着与10.0g(44.6mmol)的(1S,6S,9S)-9-叔丁氧基-1-甲基-二环[4.3.0]壬烷-4-酮在100ml四氢呋喃中的溶液混合，然后在23℃下搅拌16小时。在0℃下，与饱和氯化铵溶液混合，用水和乙酸乙酯稀释，分离有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后得到的残留物在约1.5L的细硅胶上用梯度系统进行色谱纯制，所述梯度系统由正己烷和乙酸乙酯组成。分别分离得到无色泡沫状的标题化合物A为5.45g(16.4mmol,37％)以及标题化合物B为8.16g(24.5mmol,55％)。
A的1H-NMR(CDCl3):δ=0.82(3H),1.16(9H),1.30-1.73(8H),1.78-2.06(4H),3.53(1H),3.80(3H),6.88(2H),7.43(2H)ppm。
B的1H-NMR(CDCl3):δ=0.90(3H),1.08(9H),1.13(1H),1.28-1.60(4H),1.68-1.89(4H),2.00(1H),2.22(1H),2.35(1H),3.26(1H),3.82(3H),6.91(2H),7.50(2H)ppm。实施例1b:(1S,4S,6S,9S)-4-(4-羟基苯基)-9-叔丁氧基-4-羟基-1-甲基-二环[4.3.0]壬烷类似于实施例1c，使8.16g(24.5mmol)在实施例1a中制得的化合物B反应，处理后所得的粗产物与实施例1c中制得的粗产物一起进行纯制。实施例1c:(1S,6S,9S)-4-(4-羟基苯基)-9-叔丁氧基-1-甲基-二环[4.3.0]壬-3-烯(A)和(1S,4R,6S,9S)-4-(4-羟基苯基)-9-叔丁氧基-4-羟基-1-甲基-二环[4.3.0]壬烷(B)使5.45g(16.4mmol)在实施例1a中制得的化合物A于70ml无水二甲基甲酰胺中的溶液在干燥氩气氛中与5.65g的甲烷硫醇钠混合，然后170℃下加热5小时。冷却后，倾倒至水中，用乙酸乙酯萃取几次，合并的有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后得到的残留物与在实施例1b中得到的粗产物合并，并在800ml细硅胶上用由正己烷和乙酸乙酯组成的梯度系统进行纯制。分别分离得到无色泡沫状的标题化合物A共8.00g(26.6mmol，相对于实施例1a中得到的产物A和B为65％)以及标题化合物B共1.85g(5.81mmol，相对于实施例1a中得到的产物A和B为14％)。
A的1H-NMR(CDCl3+CD3OD):δ=0.72(3H),1.14(9H),1.33-1.74(4H),1.83-2.03(2H),2.03-2.21(2H),2.26-2.54(2H),3.52(1H),5.91(1H),6.72(2H),7.23(2H)ppm。
B的1H-NMR(CDCl3+CD3OD):δ=0.78(3H),1.14(9H),1.20-2.01(13H),3.51(1H),6.76(2H),7.30(2H)ppm。实施例1d:(1S,6S,9S)-4-(4-苄基氧基苯基)-9-叔丁氧基-1-甲基-二环[4.3.0]壬-3-烯和(1S,4R,6S,9S)-4-(4-苄基氧基苯基)-9-叔丁氧基-4-羟基-1-甲基-二环[4.3.0]壬烷类似于实施例1e处理在实施例1c中制得的化合物B1.85g(5.81mmol)，不进行纯制就使包含标题化合物的粗混合物进一步反应。实施例1e:(1S,6S,9S)-4-(4-苄基氧基苯基)-9-叔丁氧基-1-甲基-二环[4.3.0]壬-3-烯使8.0g(26.6mmol)在实施例1c中制得的化合物A与80ml的50％氢氧化钾水溶液、32ml的苄基氯和1g的四丁基硫酸氢铵混合。使其在50℃下反应约4小时，同时剧烈搅拌，不进行纯制就使包含标题化合物的粗混合物进一步反应。实施例1f.(1S,6S,9S)-4-(4-苄基氧基苯基)-9-羟基-1-甲基-二环[4.3.0]壬-3-烯将根据实施例1e和1d制得的粗产物溶解在300ml二恶烷中，与40ml的4N盐酸混合，然后在80℃下加热16小时。冷却后，将其倾倒至饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取几次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤经合并的有机萃取液，并在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后得到的残留物在约1.5L细硅胶上用由正己烷和乙酸乙酯组成的梯度系统进行纯制。分离得到无色泡沫状的标题化合物共9.35g(28.0mmol，相对于实施例1c中得到的产物A和B为87％)。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.79(3H),1.36-1.62(3H),1.65-1.83(2H),2.01-2.64(4H),2.49(1H),3.83(1H),5.08(2H),6.00(1H),6.93(2H),7.28-7.52(7H)ppm。实施例1g:(1S,6S,9S)-4-(4-苄基氧基苯基)-9-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-甲基-二环[4.3.0]壬-3-烯将6.81g(20.36mmol)在实施例1f中制得的化合物在60ml无水二甲基甲酰胺中的溶液在干燥氩气氛中与2.42g咪唑、10ml叔丁基二甲基氯硅烷混合，然后在23℃下搅拌16小时。倾倒在水中，用乙酸乙酯萃取几次，然后在硫酸钠上干燥经合并的有机萃取液。过滤并除去溶剂后得到的残留物在约1L的细硅胶上用由正己烷和乙酸乙酯组成的梯度系统进行纯制。分离得到无色泡沫状的标题化合物共8.71g(19.4mmol,95％)。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.03(3H),0.05(3H),0.75(3H),0.90(9H),1.38-1.78(4H),1.87-2.27(4H),2.46(1H),3.73(1H),5.07(2H),5.97(1H),6.92(2H),7.28-7.51(7H)ppm。实施例1h:(1S,3R,4S,6S,9S)-4-(4-苄基氧基苯基)-9-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-羟基-1-甲基-二环[4.3.0]壬烷在干燥氩气氛中将8.71g(19.1mmol)在实施例1g中制得的化合物在225ml无水四氢呋喃中的溶液与38.5ml的1M硼烷-四氢呋喃溶液混合，冷却2小时后至0℃，与65ml的5％氢氧化钠溶液混合，然后与30ml的30％过氧化氢溶液混合，并再搅拌30分钟。用水和乙酸乙酯稀释，分离有机相，用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后得到的残留物在约1L的细硅胶上用由正己烷和乙酸乙酯组成的梯度系统进行纯制。分离得到无色泡沫状的标题化合物共8.06g(17.3mmol,90％)。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.03(3H),0.05(3H),0.88(3H),0.90(9H),1.12(1H),1.25-1.76(7H),1.98(1H),2.18(1H),2.38(1H),3.71(1H),3.94(1H),5.07(2H),6.97(2H),7.19(2H),7.29-7.51(5H)pm。实施例1i:(1S,4S,6S,9S)-4-(4-苄基氧基苯基)-9-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-甲基-3-羰基-二环[4.3.0]壬烷在0℃下使12g的三氧化铬与50ml的无水二氯甲烷和46ml的吡啶混合，搅拌20分钟，然后与在50ml无水二氯甲烷中的根据实施例1h制得的化合物8.59g(18.4mmol)的溶液混合。在干燥氩气氛中使反应在0℃下进行5小时，倾倒至5％氢氧化钠溶液中，残留物用二氯甲烷洗涤，并用饱和氯化钠溶液洗涤经合并的有机萃取液，然后在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后得到的残留物在约1L的细硅胶上用由正己烷和乙酸乙酯组成的梯度系统进行纯制。分离得到无色泡沫状的标题化合物共7.02g(15.1mmol,82％)。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.04(6H),0.82(3H),0.90(9H),1.47(1H),1.58(1H),1.71(1H),1.90(1H),1.98-2.19(3H),2.23(1H),2.57(1H),3.40(1H),3.89(1H).5.06(2H),6.96(2H),7.03(2H),7.28-7.49(5H)ppm。实施例1k:(1S,3S,4S,6S,9S)-4-(4-苄基氧基苯基)-9-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-羟基-1-甲基-3-[4-(5-氯戊基氧基)苯基]-二环[4.3.0]壬烷在干燥氩气氛中将3.91g的4-溴-(5-氯戊-1-氧基)-苯基在70ml无水四氢呋喃中的溶液冷却至-78℃，与4.52ml的2.5M正丁基锂在正己烷中的溶液混合，45分钟后，与4.38g(9.42mmol)在实施例1i中制得化合物在70ml四氢呋喃中的溶液混合。1.5小时后，将反应混合物倾倒至饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取几次，合并的有机萃取液用饱和氯化钠洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后得到的残留物在约1L的细硅胶上用由正己烷和乙酸乙酯组成的梯度系统进行纯制。分离得到无色泡沫状的标题化合物共4.00g(6.03mmol,64％)和起始物共1.43g(33％)。
1H-NMR(CDCl3):δ=-0.03(3H),0.00(3H),0.86(9H),1.13(3H),1.45-2.10(14H),2.19(1H),3.07(1H),3.59(2H),3.71(1H),3.95(2H),4.96(2H),6.65-6.81(6H),7.12(2H),7.28-7.43(5H)ppm。实施例11:(1S,6S,9S)-4-(4-苄基氧基苯基)-3-[4-(5-氯戊基氧基)-苯基]-9-羟基-1-甲基-二环[4.3.0]壬-3-烯使4.0g(6.03mmol)在实施例1k中制得的化合物在70ml二恶烷中的溶液与9ml的4N盐酸混合，然后在氩气氛下加热至80℃共16小时。冷却后，与饱和碳酸氢钠溶液混合，用二氯甲烷萃取几次，然后在硫酸钠上干燥经合并的有机萃取液。过滤并除去溶剂后得到的残留物在约400ml的细硅胶上用由正己烷和乙酸乙酯组成的梯度系统进行纯制。分离得到无色泡沫状的标题化合物共3.01g(5.67mmol,94％)。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.91(3H),1.36-1.68(5H),1.68-1.90(6H),2.08-2.39(3H),2.48(1H),2.53(1H),3.56(2H),3.88(3H),4.98(2H),6.63(2H),6.73(2H),6.99(4H),7.27-7.46(5H)ppm。实施例1m:(1S,3S,4R,6S,9S)-3-[4-(5氯戊基氧基)苯基]-9-羟基-4-(4-羟基苯基)-1-甲基-二环[4.3.0]壬烷使1.40g(2.64mmol)在实施例11中制得的化合物与140mg钯-炭(10％)混合，并在1大气压的氢气中氢化，同时振摇。在Celite上过滤，用二氯甲烷重新洗涤，除去溶剂后得到的残留物无需纯制用于进一步的反应中。分离得到无色泡沫状的标题化合物共1.17g(2.64mmol,100％)。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD):δ=0.31(3H),1.27-1.82(11H),1.93-2.14(3H),2.34(1H),3.08(1H),3.49(2H),3.60(1H),3.69(1H),3.80(2H),6.53(2H),6.65(2H),7.00(2H),7.12(2H)ppm。实施例1:(1S,3S,4R,6S,9S)-9-羟基-4-(4-羟基苯基)-1-甲基-3-[4-(10,10,11,11,11-五氟-6-硫代-十一烷氧基)苯基]-二环[4.3.0]壬烷在干燥氩气氛中使2.3g的硫代乙酸-S-(4,4,5,5,5-五氟-戊基)酯在90ml甲醇中的溶液与540mg的乙醇钠混合，使它们在23℃下反应2小时，然后再加热2小时至40℃。冷却至23℃，滴加980mg(2.21mmol)在实施例1m中制得化合物在60ml无水甲醇中的溶液，与460mg的碘化钠混合，然后加热16小时至80℃。将反应混合物倾倒至水中，用乙酸乙酯萃取几次，合并的有机萃取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后得到的残留物在约200ml的细硅胶上用由正己烷和乙酸乙酯组成的梯度系统进行纯制。分离得到无色泡沫状的标题化合物共901mg(1.50mmol,68％)以及起始物300mg。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.43(3H),1.40-1.96(11H),2.01(3H),2.10-2.26(3H),2.31(1H),3.14(1H),3.53(2H),3.72(1H),3.84(2H),4.63(1H),4.68(1H),6.58(2H),6.69(2H),7.02(2H),7.18(2H)ppm。实施例2c:(1S,3S,4R,6S,9S)-9-乙酰氧基-3-[4-(5-氯戊基氧基)苯基]-1-甲基-4-[4-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-二环[4.3.0]壬烷在干燥氩气氛中使1.31g(2.70mmol)在实施例2b中制得的化合物在35ml无水二氯甲烷中的溶液与3.3ml的3,4-二氢-(2H)-吡喃、341mg的对甲苯磺酸单水合物混合，然后在23℃下搅拌4小时。将其倾倒至饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取几次，合并的有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后得到的残留物在300ml细硅胶上用由正己烷和乙酸乙酯组成的梯度系统纯制。分离得到无色泡沫状的标题化合物共1.13g(2.51mmol,93％)。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.43(3H),1.40-2.05(17H),2.02(3H),2.10-2.25(3H),2.31(1H),3.16(1H),3.54(3H),3.74(1H),3.83(2H),3.89(1H),4.63(1H),5.32(1H),6.59(2H),6.91(2H),7.03(2H),7.22(2H)ppm。实施例2d:(1S,3S,4R,6S,9S)-9-乙酰氧基-1-甲基-3-[4-(10,10,11,11,11-五氟-6-硫代-十一烷氧基)苯基]-4-[4-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-二环[4.3.0]壬烷类似于实施例1使1.43g(2.51mmol)在实施例2c中制得的化合物的溶液反应，处理后，分离包含标题化合物的混合物，然后将(1S,3S,4R,6S,9S)-9-羟基-4-[4-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-1-甲基-3-[4-(10,10,11,11,11-五氟-6-硫代-十一烷氧基)苯基]--环[4.3.0]壬烷溶解在25ml无水吡啶中，与3ml乙酸酐和一刮勺尖的4-二甲基氨基吡啶混合，然后在23℃下搅拌2小时。将其倾倒至饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取几次，合并的有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后得到的残留物在400ml细硅胶上用由正己烷和乙酸乙酯组成的梯度系统纯制。分离得到无色泡沫状的标题化合物共1.57g(2.16mmol,86％)。实施例2:(1S,3S,4R,6S,9S)-9-乙酰氧基-4-(4-羟基苯基)-1-甲基-3-[4-(10,10,11,11,11-五氟-6-硫代-十一烷氧基)苯基]-二环[4.3.0]壬烷在干燥氩气氛中使1.57g(2.16mmol)在实施例2d中制得的化合物在50ml无水乙醇中的溶液与400mg对甲苯磺酸单水合物混合，然后在23℃下搅拌1小时。将其倾倒至饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取几次，合并的有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，并在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后得到的残留物在300ml细硅胶上用由正己烷和乙酸乙酯组成的梯度系统纯制。分离得到无色泡沫状的标题化合物共1.12g(1.74mmol,81％)。由乙酸乙酯中结晶，的无色晶体。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.43(3H),1.40-1.80(12H),1.80-1.95(3H),2.01(3H),2.04-2.37(6H),2.51(2H),2.59(2H),3.14(1H),3.72(1H),3.83(2H),4.64(1H),6.58(2H),6.69(2H),7.02(2H),7.18(2H)ppm。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.41(3H),1.30-1.88(12H),2.01-2.32(7H),2.39(1H),2.55-2.82(4H),3.13(1H),3.61-3.78(2H),3.85(2H),5.74+5.83(1H),6.56(2H),6.68(2H),7.01(2H),7.16(2H)ppm。实施例4(1S,3S,4R,6S,9S)-9-羟基-4-(4-羟基苯基)-1-甲基-3-[4-(5-(4,4,5,5,5-五氟-戊基磺酰基)戊基氧基)苯基]-二环[4.3.0]壬烷类似于实施例3使174mg(0.29mmol)在实施例1中制得的化合物与双倍量的间氯过苯甲酸反应，反应时间为1.5小时，在处理和纯制后，分离得到无色泡沫状的标题化合物共136mg(0.21mmol,74％)。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.38(3H),1.23-1.97(12H),2.01-2.45(8H),2.90-3.09(4H),3.13(1H),3.61-3.79(2H),3.85(2H),4.79(1H),6.57(2H),6.69(2H),7.03(2H),7.19(2H)ppm。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.47(3H),1.41-1.84(11H),1.91(1H),2.01(3H),2.08-2.33(7H),2.55-2.81(4H),3.14(1H),3.70(1H),3.88(2H),4.64(1H),5.62+5.72(1H),6.57(2H),6.68(2H),7.01(2H),7.13(2H)ppm。实施例6(1S,6S,9S)-9-羟基-4-(4-羟基苯基)-1-甲基-3-[4-(10,10,11,11,11-五氟-6-硫代-十一烷氧基)苯基]-二环[4.3.0]壬-3-烯实施例6a:(1S,3S,4S,6S,9S)-9-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-[4-(5-氯戊基氧基)苯基]-3-羟基-4-(4-羟基苯基)-1-甲基-二环[4.3.0]壬烷类似于实施例1m使9.80g(14.8mmol)在实施例1k中制得的化合物反应，在处理和纯制后，分离得到无色泡沫状的标题化合物共6.23g(10.9mmol,73％)。
1H-NMR(CDCl3):δ=-0.03(3H),0.01(3H),0.87(9H),1.17(3H),1.44-1.73(9H),1.7-2.09(6H),2.17(1H),3.03(1H),3.58(2H),3.71(1H), 3.94(2H),4.58(1H),6.57(2H),6.71(2H),6.77(2H),7.12(2H)ppm。实施例6b:(1S,6S,9S)-3-[4-(5-氯戊基氧基)苯基]-9-羟基-4-(4-羟基苯基)-1-甲基-二环[4.3.0]壬-3-烯类似于实施例11使5.60g(9.77mmol)在实施例6a中制得的化合物反应，在处理和纯制后，分离得到无色泡沫状的标题化合物共4.11g(9.32mmol,95％)。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.91(3H),1.35-1.68(5H),1.69-1.90(6H),2.08-2.38(3H),2.41-2.58(2H),3.54(2H),3.89(3H),4.77(1H),6.57(2H),6.62(2H),6.82(2H),6.87(2H)ppm。实施例6:(1S,6S,9S)-9-羟基-4-(4-羟基苯基)-1-甲基-3-[4-(10,10,11,11,11-五氟-6-硫代-十一烷氧基)苯基]-二环[4.3.0]壬-3-烯类似于实施例1使4.11g(9.32mmol)在实施例6b中制得的化合物反应，在处理和纯制后，分离得到无色泡沫状的标题化合物共4.32g(7.22mmol,77％)。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.91(3H),1.36-1.97(13H),2.07-2.38(5H),2.41-2.64(6H),3.87(3H),4.68(1H),6.57(2H),6.63(2H),6.83(2H),6.87(2H)ppm。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.11(6H),0.89(3H),0.93(9H),1.37-1.93(13H),2.03-2.36(5H),2.4-2.63(6H),3.85(3H),6.56(2H),6.59(2H),6.80(2H),6.84(2H)ppm。实施例7b:(1S,6S,9S)-9-乙酰氧基-4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)-1-甲基-3-[4-(10,10,11,11,11-五氟-6-硫代-十一烷氧基)苯基]-二环[4.3.0]壬-3-烯类似于实施例2d对2.7g(max.3.47mmol)在实施例7a中制得的化合物进行酯化，在处理后得到3.0g的标题化合物，其无需纯制将用于进一步的反应中。实施例7:(1S,6S,9S)-9-乙酰氧基-4-(4-羟基苯基)-1-甲墓-3-[4-(10,10,11,11,11-五氟-6-硫代-十一烷氧基)苯基]-二环[4.3.0]壬-3-烯使3.0g(max.3.47mmol)在实施例7b中制得的化合物在200ml无水四氢呋喃中的溶液在干燥的氩气氛中与3.5ml的1M四丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液混合，然后在23℃下搅拌3小时。将其倾倒至饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，然后在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后得到的残留物不用纯制即用于进一步的反应中。分离出1.87g(2.92mmol，相对于实施例7a中的起始物为85％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.93(3H),1.39-1.97(12H),2.02-2.64(11H),2.07(3H),3.87(2H),4.62(1H),4.82(1H),6.55(2H),6.62(2H),6.83(4H)ppm。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.95(3H),1.41-1.97(10H),2.07(3H),2.11-2.43(8H),2.51(1H),2.92-3.09(4H),3.91(2H),4.82(1H),4.91(1H),6.56(2H),6.61(2H),6.81(2H),6.86(2H)ppm。
类似于实施例3使310mg(0.48mmol)在实施例7中制得的化合物反应，在处理和纯制后，分离得到无色泡沫状的标题化合物共255mg(0.39mmol,80％)。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.95(3H),1.40-1.96(10H),2.02(3H),2.07-2.84(13H),3.87-4.02(2H),4.81(1H),6.55(2H),6.61(2H),6.77(2H),6.83(2H),6.93(1H)ppm。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.91(3H),1.37-1.98(11H),2.09-2.53(9H),2.92-3.10(4H),3.87(1H),3.91(2H),4.95(1H),6.56(2H),6.61(2H),6.81(2H),6.87(2H)ppm。
类似于实施例3使151mg(0.24mmol)在实施例10中制得的化合物反应,在处理和纯制后，分离得到无色泡沫状的标题化合物共92mg(0.14mmol,59％)。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.12(3H),1.40-2.43(20H),2.91-3.11(4H),3.79(1H),3.88(2H),5.13(1H),6.53(2H),6.59(2H),6.96(2H),7.01(2H)ppm。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD):δ=0.88(3H),1.33-1.85(9H),2.01-2.31(7H),2.37-2.81(8H),3.80(1H),3.88(2H),6.52(2H),6.58(2H),6.74(2H),6.83(2H)ppm。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.40-2.38(19H),2.06(3H),2.90-3.08(4H),3.89(2H),4.71(1H),5.08(1H),6.53(2H),6.59(2H),6.97(2H),6.99(2H)ppm。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.04(6H),0.19(6H),0.73(3H),0.90(9H),0.98(9H),1.38-1.78(4H),1.87-2.03(2H),2.08-2.25(2H),2.44(1H),3.73(1H),5.98(1H),6.78(2H),7.28(2H)ppm。实施例14c:(1S,3R,4S,6S,9S)-9-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-羟基-4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)-1-甲基-二环[4.3.0]壬烷类似于实施例1h使150g(31.7mmol)在实施例14b中制得的化合物反应,在处理和纯制后,分离得到无色泡沫状的标题化合物共14.4g(29.3mmol,93％)。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.03(6H),0.19(6H),0.87(3H),0.89(9H),0.99(9H),1.12(1H),1.22-1.74(7H),1.97(1H),2.17(1H),2.36(1H),3.71(1H),3.92(1H),6.81(2H),7.12(2H)ppm。实施例14d(1S,4S,6S9S)-9-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)-1-甲基-3-羰基-二环[4.3.0]壬烷类似于实施例1i使14.4g(29.3mmol)在实施例14c中制得的化合物反应,在处理和纯制后,分离得到无色泡沫状的标题化合物共9.49g(19.4mmol,66％)。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.03(6H),0.19(6H),0.79(3H),0.88(9H),0.97(9H),1.44(1H),1.55(1H),1.69(1H),1.87(1H),1.96-2.17(3H),2.21(1H),2.53(1H),3.38(1H),3.87(1H),6.79(2H),6.96(2H)ppm。实施例14e:(1S,6S,9S)-9-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)-1-甲基-3-(九氟丁基磺酰基氧基)-二环[4.3.0]壬-3-烯在0℃下使5.0g(10.2mmol)在实施例14d中制得的化合物、和3.71g二-(三甲基甲硅烷基)酰胺钾在95ml无水四氢呋喃中的溶液与2.42ml全氟代丁烷磺酰氯混合，然后搅拌1.5小时。将其倾倒至碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取几次，然后合并的有机萃取液用硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂后得到的残留物无需纯制即用于进-步的反应中。实施例14f:(1S,6S,9S)-9-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)-1-甲基-3-[4-(2-氯乙基氧基)苯基]-二环[4.3.0]壬-3-烯将在实施例14e中制得的粗产物在由150ml甲苯和66ml乙醇组成的混合物中的溶液在氩气氛中与955mg的氯化锂、15ml的2M碳酸钠溶液、1.0g的[4-(2-氯乙基氧基)苯基]-硼酸、1.0g的四-三苯基膦-钯(O)混合，然后加热1.5小时至95℃。用水稀释，用乙酸乙酯萃取几次，然后合并的有机萃取液在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后得到的残留物在1.5L的细硅胶上用由正己烷和乙酸乙酯组成的梯度系统进行色谱纯制。分离得到泡沫状的标题化合物共2.15g(3.43mmol，相对于实施例14e中的起始物为34％)，还得到1.82g在实施例14d中提到的标题化合物。实施例14g:(1S,4S,6S,9S)-4-(4-羟基苯基)-1-甲基-3-羰基-二环[4.3.0]壬烷-9-醇类似于实施例14(方案Ⅰ)使940mg(1.92mmol)在实施例14d中制得的或者由实施例14f中回收的化合物反应，在处理和纯制后，分离得到无色泡沫状的标题化合物共415mg(1.59mmol,83％)。实施例14h:(1S,4S,6S,9S)-1-甲基-3-羰基-9-(四氢比喃-2-基氧基)-4-[4-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-二环[4.3.0]壬烷在干燥氩气氛中使415mg(1.59mmol)在实施例14g中制得的化合物在10ml无水二氯甲烷中的溶液与0.73ml的3,4-二氢-2H-吡喃、80mg的对甲苯磺酸-吡啶翁盐混合，然后在23℃下搅拌16小时。其与饱和碳酸氢钠溶液混合，用二氯甲烷萃取几次，合并的有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后得到的残留物在300ml的细硅胶上用由正己烷和乙酸乙酯组成的梯度系统进行色谱纯制。分离得到泡沫状的标题化合物共548mg(1.27mmol,81％)。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.87+0.89(3H),1.39-2.30(19H),2.38(1H),2.62+2.73(1H),3.36-3.65(3H),3.78-4.01(3H),4.61+4.68(1H),5.41(1H),7.03(4H)ppm。实施例14i:(1S,6S,9S)-1-甲基-3-(九氟丁基磺酰基氧基)-9-(四氢吡喃-2-基氧基)-4-[4-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-二环[4.3.0]壬-3-烯类似于实施例14e使543mg(1.27mmol)在实施例14h中制得的化合物反应,在处理后得到的粗产物无需纯制即用于进一步的反应中。实施例14k:(1S,6S,9S)-9-(四氢吡喃-2-基氧基)-4-[4-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-1-甲基-3-[4-(2-氯乙基氧基)苯基]二环[4.3.0]壬-3-烯类似于实施例14f使在实施例14i中制得的粗产物反应，在处理和纯制后，分离得到无色泡沫状的标题化合物共181mg(0.32mmol，相对于实施例14I中的起始物为25％)，还得到350mg在实施例14h中提到的标题化合物。实施例14:(1S,6S,9S)-9-羟基-4-(4-羟基苯基-1-甲基-3-[4-(2-氯乙基氧基)苯基]-二环[4.3.0]壬-3-烯方案Ⅰ使2.14g(3.42mmol)在实施例14f中制得的化合物在100ml丙酮中的溶液与5ml的4N盐酸混合，然后在23℃下于氩气氛中搅拌1小时。其与饱和碳酸氢钠溶液混合，用二氯甲烷萃取几次，然后使合并的有机萃取液在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后得到的残留物在300ml的细硅胶上用由正己烷和乙酸乙酯组成的梯度系统进行色谱纯制。分离得到泡沫状的标题化合物共642mg(1.16mmol,34％)。方案Ⅱ类似于实施例14(方案Ⅰ)使181mg(0.32mmol)在实施例14k中制得的化合物反应，在处理和纯制后，分离得到无色泡沫状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.92(3H),1.34-1.90(6H),2.09-2.58(5H),3.77(2H),3.88(1H),4.13(2H),6.58(2H),6.66(2H),6.83(2H),6.89(2H)ppm。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.91(3H),1.23-1.64(3H),1.70-1.89(2H),2.00(1H),2.09-2.57(5H),2.49(6H),2.79(2H),3.88(1H),4.01(2H),6.55(2H),6.58(2H),6.79(2H),6.86(2H)ppm。
使100mg(0.245mmol)在实施例15中制得的化合物于4ml乙醇中的溶液分批与总共70mg钯-炭(10％)混合,然后在200bar下氢化10天。过滤后，色谱纯制粗产物。分离得到无色泡沫状的标题化合物67mg(165μmol,67％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD):δ=0.32(3H),1.28-1.69(4H),1.78(1H),1.98-2.17(3H),2.32(1H),2.81(6H),3.09(1H),3.32(2H),3.57-3.73(2H),4.10(2H),6.49(2H),6.65(2H),7.03(2H),7.11(2H)ppm。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.44(3H),1.40-1.81(8H),1.82-1.97(3H),2.00(3H),2.08-2.38(8H),2.90-3.09(4H),3.14(1H),3.70(1H),3.85(2H),4.63(1H),4.73(1H),6.57(2H),6.69(2H),7.02(2H),7.18(2H)ppm。
类似于实施例1m使50mg(0.125mmol)在实施例14中制得的化合物反应，在处理和纯制后，分离得到无色泡沫状的标题化合物共41mg(0.102mmol,82％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD):δ=0.31(3H),1.29-1.68(4H),1.76(1H),1.95-2.17(3H),2.36(1H),3.09(1H),3.56-3.75(2H),3.70(2H),4.07(2H),6.56(2H),6.65(2H),7.02(2H),7.12(2H)ppm。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD):δ=1.07(3H),1.32-2.22(15H),2.33(1H),3.50(2H),3.70(1H),3.79(2H),6.51(2H),6.56(2H),6.92(2H),6.98(2H)ppm。
A的1H-NMR(CDCl3):δ=1.12(3H),1.34-1.78(10H),1.78-2.27(9H),2.38(1H),2.51(2H),2.59(2H),3.80(1H),3.83(2H),4.68(1H),6.55(2H),6.61(2H),7.00(4H)ppm。
B的1H-NMR(CDCl3):δ=0.70(3H),1.34(1H),1.45-1.94(11H),2.02-2.28(5H),2.39-2.64(6H),3.87(1H),3.90(2H),4.81(1H),6.23(1H),6.61(2H),6.71(2H),7.29(4H)ppm。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.11(3H),1.33-1.76(10H),1.80-2.33(9H),2.41(1H),2.53-2.88(4H),3.80(1H),3.89-4.04(2H),6.52(2H),6.59(2H),6.90(2H),7.00(2H),7.170+7.26(1H)ppm。实施例22(1S,3S,4R,6S,9S)-9-羟基-4-(4-羟基苯基)-1-甲基-3-[4-(2-(1,5-亚戊基氨基)乙基氧基)苯基]-二环[4.3.0]壬烷类似于实施例15采用哌啶使31mg(77μmol)在实施例18中制得的化合物的溶液反应，在处理和纯制后，分离得到淡黄色泡沫状的标题化合物共24mg(53μmol,69％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD):(δ=-0.33(3H),1.28-1.70(11H),1.77(1H),1.98-2.18(3H),2.35(1H),2.55(4H),2.74(2H),3.09(1H),3.58-3.74(2H),3.96(2H),6.52(2H),6.68(2H),7.01(2H),7.12(2H)ppm。
权利要求
1.通式Ⅰ表示的3,4-二苯基-二环[4.3.0]壬基衍生物 其中R1代表任选取代的C1-C20烷酰基、任选取代的C1-C20烷基、任选取代的C7-C20芳烷基、任选取代的C7-C15芳酰基、基团PG1或者氢原子；R2代表任选取代的C1-C20烷酰基、任选取代的C1-C20烷基、任选取代的C7-C20芳烷基、任选取代的C7-C15芳酰基、基团PG2或者氢原子；pG1、pG2可相同或不同，并代表保护基PG；A′-A-D-D′代表-CH2-C(OH)-C=CH-、-CH=C-C(OH)-CH2-、-CH=C-C=CH-、-CH2-C=C-CH2-、-CH2-CH-CH-CH2-、-CH2-C(OH)-CH-CH2-、-CH2-CH-C(OH)-CH2-、-CH2-C(OH)-C(OH)-CH2-或者 CH2基团(羟基=α或β；环氧基=α或β)；X代表-个键、氧原子、硫原子、SO或者SO2；E代表具有最多15个碳原子的直链或支链亚烷基、亚烯基或亚炔基；Y代表卤素(F、Cl、Br、I)，取代基R4、任选取代的芳基或杂芳基、NR4aR4b-、SO2NR4aR4b-、NR4a(CH2)p-Q-G-、NR5(CHR6-CHR7)-(CH2)t-Q-G-、SO2NR4a(CH2)p-Q-G-、O-G-、S-G-、SO-G-、或者SO2-G-基团；R4代表氢原子、任选取代的C1-C20烷基、部分或完全氟化的C1-C20烷基、任选取代的C1-C20烷酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C7-C20芳烷基、任选取代的C7-C17芳酰基；Q代表氧原子、硫原子、SO或SO2；G代表-(CH2)n-R3；n代表0-10；p代表1-10；t代表0、1或2；R3代表氢原子，最多具有10个碳原子的直链或支链烷基、烯基或炔基，最多具有10个碳原子的直链或支链、部分或完全氟化的烷基或烯基，任选取代的C4-C8环烷基，任选取代的芳基，任选取代的C7-C20芳烷基，或者如果n大于0，也可代表羟基或卤原子；R4a、R4b可相同或不同并与R4的定义相同，或者一起代表C3-C15直链或支链亚烷基；R5代表氢原子或者C1-5烷基；R6和R7分别代表氢原子，或者R5和R6一起代表亚烷基-(CH2)d-，其中d=2、3、4或5，而R7是氢原子，或者R5和R7一起代表亚烷基-(CH2)e-，其中e=2、3或4，而R6是氢原子，Z代表氢、卤素、OH、N3、NH2、CO2H、CO2-(C1-C20)-烷基、C1-C20烷氧基、-NO2、-CN或者C1-C20酰氧基。
2.如权利要求1所述的通式化合物，其中，R1和/或R2代表氢原子。
3.如权利要求1所述的通式Ⅰ化合物，其中，A’-A-D-D’代表-CH2-CH-CH-CH2-基团。
4.如权利要求1所述的通式Ⅰ化合物，其中，A’-A-D-D’代表-CH2-C=C-CH2-基团。
5.如权利要求1所述的通式Ⅰ化合物，其中，A’-A-D-D’代表 基团(环氧基=α)。
6.如权利要求1所述的通式Ⅰ化合物，其中，A’-A-D-D’代表-CH2-C(OH)-C=CH-基团。
7.如权利要求1所述的通式Ⅰ化合物，其中，侧链-X-E-Y是选自于以下组中的侧链-O-(CH2)5S(CH2)3C2F5-O-(CH2)5SO(CH2)3C2F5-O-(CH2)5SO2(CH2)3C2F5-O-(CH2)4S(CH2)3C2F5-O-(CH2)4SO(CH2)3C2F5-O-(CH2)4SO2(CH2)3C2F5-O(CH2)5-Cl-O(CH2)4-Cl-O(CH2)3-Cl-O(CH2)2-Cl-O(CH2)2-N(CH3)2-O(CH2)2-1-吡咯烷基。
8.如权利要求1所述的通式Ⅰ化合物，其中，侧链-X-E-Y是选自于以下组中的侧链-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)7C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)8C2F5-(CH2)6N(CH3)(CH2)6C2F5-(CH2)6N(CH3)(CH2)7C2F5-(CH2)6N(CH3)(CH2)8C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)2C4F9-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C6F13-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C8F17-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C4F9-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C6F13-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C8F17-(CH2)5N(CH3)H-(CH2)5N(CH3)(CH2)9H-(CH2)5-1-吡咯烷基-(CH2)5N(CH3)(CH2)3O苯基-(CH2)5N(CH3)(CH2)3O苄基-(CH2)5N(CH3)(CH2)3O(CH2)3C2F5-(CH2)9S(CH2)3C2F5-(CH2)9SO(CH2)3C2F5-(CH2)9SO2(CH2)3C2F5。
9.如权利要求1所述的通式Ⅰ化合物，其中，侧链-X-E-Y选自于以下部分通式 其中a是4、5或6；b是0、1或2；c是0、1或2；R5是氢原子或者C1-5烷基；R6和R7分别是氢原子，或者R5和R6一起代表亚烷基-(CH2)d-，其中d=2、3、4或5，而R7是氢原子，或者R5和R7一起代表亚烷基-(CH2)e-，其中e=2、3或4，而R6是氢原子，以及U是未被取代的乙基或者在1或5个位置被氟化的乙基，或者该侧链中的端基-(CH2)3-U被任选取代的芳基或杂芳基置换，所述芳基或杂芳基直接或者通过单、二或三亚甲基基团连接在硫原子上。
10.如权利要求9所述的通式Ⅰ化合物，其中，侧链-X-E-Y是-(CH2)5N(CH3)(CH2)3S(CH2)3C2F5。11、如权利要求9所述的通式Ⅰ化合物，其中，侧链-X-E-Y是-(CH2)5N(R5)(CHR6)CH2S(CH2)3C2F5其中R5+R6=-(CH2)3-。
12.如权利要求1所述的通式Ⅰ化合物，其是(1S,3S,4R,6S,9S)-9-羟基-4-(4-羟基苯基)-1-甲基-3-[4-(10,10,11,11,11-五氟-6-硫代-十一烷氧基)苯基]-二环[4.3.0]壬烷(1S,3S,4R,6S,9S)-9-乙酰氧基-4-(4-羟基苯基)-1-甲基-3-[4-(10,10,11,11,11-五氟-6-硫代-十一烷氧基)苯基]-二环[4.3.0]壬烷(1S,3S,4R,6S,9S)-9-羟基-4-(4-羟基苯基)-1-甲基-3-[4-(5-(4,4,5,5,5-五氟-戊基亚硫酰基)戊基氧基)苯基]-二环[4.3.0]壬烷(1S,3S,4R,6S,9S)-9-羟基-4-(4-羟基苯基)-1-甲基-3-[4-(5-(4,4,5,5,5-五氟-戊基磺酰基)戊基氧基)苯基]-二环[4.3.0]壬烷(1S,3S,4R,6S,9S)-9-乙酰氧基-4-(4-羟基苯基)-1-甲基-3-[4-(5-(4,4,5,5,5-五氟-戊基亚硫酰基)戊基氧基)苯基]-二环[4.3.0]壬烷(1S,6S,9S)-9-羟基-4-(4-羟基苯基)-1-甲基-3-[4-(10,10,11,11,11-五氟-6-硫代-十一烷氧基)苯基]-二环[4.3.0]壬-3-烯(1S,6S,9S)-9-乙酰氧基-4-(4-羟基苯基)-1-甲基-3-[4-(10,10,11,11,11-五氟-6-硫代-十一烷氧基)苯基]-二环[4.3.0]壬-3-烯(1S,6S,9S)-9-乙酰氧基-4-(4-羟基苯基)-1-甲基-3-[4-(5-(4,4,5,5,5-五氟-戊基磺酰基)戊基氧基)苯基]-二环[4.3.0]壬-3-烯(1S,6S,9S)-9-乙酰氧基-4-(4-羟基苯基)-1-甲基-3-[4-(5-(4,4,5,5,5-五氟-戊基亚硫酰基)戊基氧基)苯基]-二环[4.3.0]壬-3-烯(1S,6S,9S)-9-羟基-4-(4-羟基苯基)-1-甲基-3-[4-(5-(4,4,5,5,5-五氟-戊基磺酰基)戊基氧基)苯基]-二环[4.3.0]壬-3-烯(1S,3S,4R,6S,9S)-3,4-环氧基-9-羟基-4-(4-羟基苯基)-1-甲基-3-[4-(5-(4,4,5,5,5-五氟-戊基磺酰基)戊基氧基)苯基]-二环[4.3.0]壬烷(1S,6S,9S)-9-羟基-4-(4-羟基苯基)-1-甲基-3-[4-(5-(4,4,5,5,5-五氟-戊基亚硫酰基)戊基氧基)苯基]-二环[4.3.0]壬-3-烯(1S,3S,4R,6S,9S)-9-乙酰氧基-3,4-环氧基-4-(4-羟基苯基)-1-甲基-3-[4-(5-(4,4,5,5,5-五氟-戊基磺酰基)戊基氧基)苯基]-二环[4.3.0]壬烷(1S,6S,9S)-9-羟基-4-(4-羟基苯基)-1-甲基-3-[4-(2-氯乙基氧基)苯基]-二环[4.3.0]壬-3-烯(1S,6S,9S)-9-羟基-4-(4-羟基苯基)-1-甲基-3-[4-(2-(二甲基氨基)乙基氧基)苯基]-二环[4.3.0]壬-3-烯(1S,3S,4R,6S,9S)-9-羟基-4-(4-羟基苯基)-1-甲基-3-[4-(2-(二甲基氨基)乙基氧基)苯基]-二环[4.3.0]壬烷(1 S,3S,4R,6S,9S)-9-乙酰氧基-4-(4-羟基苯基)-1-甲基-3-[4-(10,10,11,11,11-五氟戊基磺酰基)戊基氧基)苯基]-二环[4.3.0]壬烷(1S,3S,4R,6S,9S)-9-羟基-4-(4-羟基苯基)-1-甲基-3-[4-(2-氯乙基氧基)苯基]-二环[4.3.0]壬烷(1S,3S,4R,6S,9S)-3-[4-(5-氯戊基氧基)苯基]-3,4-环氧基-9-羟基-4-(4-羟基苯基)-1-甲基-二环[4.3.0]壬烷(1S,3S,4R,6S,9S)-3-[4-(10,10,11,11,11-五氟-6-硫代-十一烷氧基)苯基]-3,4-环氧基-9-羟基-4-(4-羟基苯基)-1-甲基-二环[4.3.0]壬烷(1S,3S,6S,9S)-3-[4-(10,10,11,11,11-五氟-6-硫代-十-烷氧基)苯基]-3,9-二羟基-4-(4-羟基苯基)-1-甲基-二环[4.3.0]壬-4-烯(1S,3S,4R,6S,9S)-3-[4-(5-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚硫酰基)戊基氧基)苯基]-3,4-环氧基-9-羟基-4-(4-羟基苯基)-1-甲基-二环[4.3.0]壬烷。
13.如权利要求1所述的通式Ⅰ化合物，其中，R1和/R2代表PG，并选自于以下组中甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、甲基、叔丁基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、新戊酰基和苯甲酰基。
14.如权利要求1所述的通式Ⅰ化合物的非对映体和/或对映体以及它们的混合物。
15.制备通式Ⅰ’的化合物的方法， 其中pG1、pG2可相同或不同，并代表PG；PG代表氢原子或者保护基；A′-A-D-D′代表-CH2-C(OH)-C=CH-、-CH=C-C(OH)-CH2-、-CH=C-C=CH-、-CH2-C=C-CH2-、-CH2-CH-CH-CH2-、-CH2-C(OH)-CH-CH2-、-CH2-CH-C(OH)-CH2-、-CH2-C(OH)-C(OH)-CH2-或者 -CH2-基团(羟基=α或β；环氧基=α或β)；X代表一个键、氧原子、硫原子、SO或者SO2；E代表具有最多15个碳原子的直链或支链亚烷基、亚烯基或亚炔基；Y代表卤素(F、Cl、Br、I)，取代基R4、任选取代的芳基或杂芳基、NR4aR4b-、SO2NR4b-、NR4a(CH2)p-Q-G-、NR5(CHR6-CHR7)-(CH2)t-Q-G-、SO2NR4a(CH2)p-Q-G-、O-G-、S-G-、SO-G-、或者SO2-G基团；R4代表氢原子、任选取代的C1-C20烷基、部分或完全氟化的C1-C20烷基、任选取代的C1-C20烷酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C7-C20芳烷基、任选取代的C7-C17芳酰基；Q代表氧原子、硫原子、SO或SO2；G代表-(CH2)n-R3；n代表0-10；p代表1-10；t代表0、1或2；R3代表氢原子，最多具有10个碳原子的直链或支链烷基、烯基或炔基，最多具有10个碳原子的直链或支链、部分或完全氟化的烷基或烯基，任选取代的C4-C8环烷基，任选取代的芳基，任选取代的C7-C20芳烷基，或者如果n大于0，也可代表羟基或卤原子；R4a、R4b可相同或不同并与R4的定义相同，或者一起代表C3-C15直链或支链亚烷基；R5代表氢原子或者C1-5烷基；R6和R7分别代表氢原子，或者R5和R6一起代表亚烷基-(CH2)d-，其中d=2、3、4或5，而R7是氢原子，或者R5和R7一起代表亚烷基-(CH2)e-，其中e=2、3或4，而R6是氢原子，以及Z代表氢、卤素、OH、N3、NH2、CO2H、CO2-(C1-C20)-烷基、C1-C20烷氧基、-NO2、-CN或者C1-C20酰氧基。该方法的特征在于，用通式Ⅱ的化合物作为起始物， 其中PG1与通式Ⅰ中的定义相同。
16.一种药物，其包含至少一种如权利要求1所述的通式Ⅰ化合物乙基药物相容性载体。
17.如权利要求16所述的药物，其中，所包含的通式Ⅰ化合物配制在α-、β-和γ-环糊精中。
18.如权利要求16所述的药物，其中，如权利要求1所述的通式Ⅰ化合物用脂质体包胶。
19.如权利要求1所述的通式Ⅰ化合物在制备药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种通式(Ⅰ)所示的新型抗雌激素,其中各取代基如说明书中定义。本发明的新型化合物是(a)纯抗雌激素或者(b)具有部分雌激素作用(组织选择性雌激素)的抗雌激素。由于这些特性,该新型化合物适合于制备药物,如果是(a)的情况,则制备用于治疗例如乳腺癌的药物,而如果是(b)的情况,则制备激素替代治疗用的药物。
文档编号A61K31/45GK1305457SQ99807191
公开日2001年7月25日 申请日期1999年6月9日 优先权日1998年6月9日
发明者乌尔里希·克莱尔, 罗尔夫·伯尔曼, 卡斯藤·帕尔塞克, 卡尔-海因里希·弗里策迈尔, 莫尼卡·莱斯勒, 罗斯玛丽·利希特纳 申请人:舍林股份公司