专利名称：用作雌激素药物的n－取代的二氢吲哚类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作雌激素药物的新N-取代的二氢吲哚化合物，以及药物组合物、使用这些化合物的治疗方法和制备它们的方法。
背景技术：
雌激素代替治疗已建立用作妇女中防止骨质疏松的治疗选择[C.Christiansen，R.Lindsay，Estrogen，Bone Loss andPreservation，Osteoporosis International，1，15-21(1990)]。无相反雌激素治疗的问题是会发生子宫的增生作用，引起子宫内膜异位和/或子宫内膜癌。尽管不太清楚，但无相反雌激素代替治疗与乳腺肿瘤形成的发病率的增加有关。非甾族抗雌激素药物，例如他莫昔芬已用于治疗乳腺癌。在用作子宫组织的拮抗药的同时，他莫昔芬已显示对人体骨骼产生类似雌激素的作用。然而，在子宫中证实部分激动作用已引起某些关注。近年的抗雌激素药物，雷洛昔芬，Lilly’s苯并噻吩是非甾族抗雌激素药物，它显示进一步的组织选择性。在具有节约骨骼的能力的同时，在动物模型中已证明它比他莫昔芬以较少的程度刺激子宫生长。近年已出现对雌激素受体调节剂的组织选择作用的综述[T.A.Grese和J.A.Dodge在“Ann.Rep.in Med.Chem.”J.A.Bristol，Ed.Academic Press，New York，1996，181页]。
吲哚类作为雌激素拮抗药的应用已由Von Angerer，ChemicalAbstracts，99卷，No.7(1983)，Abstract No.53886u报导。还参见J.Med.Chem.1990，33，2635-2640；J.Med.Chem.1987，30，131-136。还参见Ger.Offen.，DE3821148A1 891228和WO96/03375。
本发明描述的化合物具有对雌激素受体(ER)的中等结合，在治疗骨质疏松、前列腺肥大、乳腺癌和子宫内膜癌方面具有潜在应用。
发明描述本发明的N-取代的二氢吲哚类化合物是用于治疗与雌激素缺乏有关的疾病的组织选择性雌激素激动剂/拮抗药。它们包括下式的化合物 其中R1是H或苄基；R2是H、-OH或-O-苄基；R3、R4和R5分别选自H、卤素、氰基、C1-C6烷基(直链或支链)、三氟甲基、-OH或它们的C1-C12酯(直链或支链)或C1-C12烷基醚(直链或支链或环状)，或C1-C6卤化醚，优选C1-C3卤化醚，包括三氟甲基醚和三氯甲基醚；R6是H或C1-C6烷基；R7是C1-C6烷基；n是2或3；Y是O或S；和X是 其中R’选自相同或不同的C1-C6低级烷基，或X是选自如下的环状基团 或其可药用的盐。
OH基团的C1-C12酯的实例是C2-C12基酯，例如OC(＝O)C1-C6烷基酯。
烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基。
R6和R7的实例是甲基。
其中本发明更优选的化合物是其中Y是O的化合物。优选n是2。R3、R4和R5优选分别选自H、OH或卤素。应理解在基团R6和R7的烷基中碳原子数目可彼此独立地选择。
本发明包括由与无机或有机酸的附加反应形成的可接受盐形式。无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸以及有机酸，例如乙酸、丙酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、苯二甲酸、琥珀酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸是有用的。已知带有碱性氮的化合物可与许多不同的酸(质子和非质子)配合，通常优选以酸加成盐形式给药本发明的化合物。此外，本发明包括本发明化合物的季铵盐，它可通过使侧链的亲核胺与合适的活性烷基化剂，例如烷基卤或苄基卤反应制备。
本发明的化合物具有至少一个不对称中心，因此化合物可存在和分离成许多旋光立体异构体形式。本发明包括任何旋光形式的式I化合物或它们的混合物，例如外消旋体。标准分离技术可用于分离特定对映体或非对映体形式。例如外消旋混合物可通过与‘拆分试剂’的单一对映体反应(例如通过非对映体盐形成或形成共价键)转化为旋光非对映体混合物。得到的旋光非对映体混合物可通过标准技术(如结晶或色谱法)分离，随后处理单个的旋光非对映体以除去‘拆分试剂’从而释放出本发明化合物的单一对映体。手性色谱法(如手性载体、洗脱剂或离子对试剂)也可直接用于分离对映体混合物。
本发明的化合物是部分雌激素激动剂，显示高的雌激素受体亲和力，然而，不同于许多雌激素，许多这些化合物不导致子宫湿重量的增加。这些化合物在子宫中是抗雌激素的，能够完全拮抗在子宫组织中的雌激素激动剂的营养作用。由于这些化合物的组织选择性性质，它们用于治疗或预防哺乳动物由雌激素缺乏或雌激素过量引起或相关的疾病状态或综合症。
本发明化合物通过降低胆固醇和防止骨损失具有类似于雌激素激动剂的能力。这些化合物用于治疗许多由雌激素过量或缺乏引起的疾病，包括骨质疏松、前列腺肥大、男性秃发、卵巢癌、不育症、乳腺癌、子宫内膜癌、心血管疾病、避孕、早老性痴呆、认识衰退和其它CNS疾病以及某些癌症，包括黑素瘤、前列腺癌症、结肠癌、CNS癌等。此外，这些化合物可用于在经绝后妇女的激素代替治疗或雌激素补充是有益的其它雌激素缺乏症状中。
本发明的化合物还可用于治疗骨损失的方法，所述骨损失可由新骨组织的个别形成和老组织的吸收作用的不平衡产生，导致骨的净损失产生。该骨损耗在如下范围的个体中产生，尤其是经绝后妇女、接受子宫摘除手术的妇女、正在接受或已接受长期皮质类固醇治疗的人、生殖腺发育不全的人和患有库欣综合征的人。用于骨骼恢复的特殊需要还可建议在患有骨折、缺损骨结构的人体和接受与骨相关的手术和/或移植假枝的人中使用这些化合物。除了上述这些问题外，这些化合物可用于治疗骨关节炎、血钙过少、血钙过多、佩吉特氏病、骨软化、骨质缺乏、多发性骨髓瘤和具有对骨组织有害作用的癌的其它形式。治疗上述疾病的方法应理解为包含向需要该治疗的个体给药药物有效量的一种或多种本发明的化合物或其可药用的盐。本发明还包括药物组合物，它包括一种或多种本发明的化合物和/或其可药用的盐与一种或多种可药用的的载体、赋形剂等。
还理解这些化合物的剂量、治疗方案和给药方式将根据所治疗的疾病和个体变化，将由所涉及的医师判断。优选本发明的一种或多种化合物的给药以低剂量开始，并增加直至获得所需的效果。
这些化合物的有效给药可以约0.1mg/天-约1000mg/天的有效剂量给出，优选给药将是以单独剂量或两个或多个分开剂量的约10mg/天至约600mg/天。该剂量可以用于指导以用于本发明活性化合物的任何方式向治疗者的血液给药，包括口服、肠胃外(包括静脉内、腹膜内和皮下注射)和经皮。用于该披露，经皮给药应理解为包括所有穿过人体表面和身体通道的内衬，包括上皮和粘膜组织的给药。该给药可用本发明的化合物或其可药用的盐以洗液、霜剂、泡沫、贴剂、悬浮剂、溶液和栓剂(直肠和阴道)进行。
含有本发明的活性化合物的口服制剂可包含任何常规使用的口服形式，包括片剂、胶囊、颊形式、锭剂、糖锭和口服液体、悬浮剂或溶液。胶囊可含有活性化合物与惰性填料和/或稀释剂，例如可药用的淀粉(例如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、蔗糖、人工增甜剂、粉末纤维素，例如结晶和微晶纤维素、面粉、明胶、树胶等的混合物。有用的片剂制剂可通过常规的压制方法、湿造粒或干造粒方法制备和使用可药用的的稀释剂、粘结剂、润滑剂、崩解剂、悬浮或增溶剂，包括但不限于，硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、月桂基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、海藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、滑石、干淀粉和糖粉。本发明口服制剂可采用标准延迟或延时释放制剂以改变活性化合物的吸收。栓剂可由传统材料制备，包括可可脂，含有或不含附加的蜡以改变栓剂的熔点，和甘油。还可以使用水溶性栓剂基质，例如不同分子量的聚乙二醇类。
本发明还提供了制备式(I)化合物的方法，其包含下列之一a)用下式(III)的化合物 其中n、R4、R5、Y和X是如上定义的，烷基化下式(II)的化合物 其中R1、R2、R3、R6和R7是如上定义的，得到式I化合物；或b)使下式的化合物 其中Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7是如上定义的，hal表示卤素，例如氯或溴，与下式的胺反应H-X(V)其中X是如上定义的，得到式(I)化合物，或c)脱苄基其中R1是选择性地取代的苄基和/或R2是选择性地取代的苄氧基的式I化合物，得到其中R1是氢和/或R2是羟基的式I化合物，或e)酯化其中R3、R4或R5的至少一个是羟基的式I化合物为其酯衍生物。
用于进行上述方法a)→e)的方法是现有技术中已知的和/或在如下方案中说明。
本发明的方法可通过现有技术中已知的方法制备，例如起始或核心二氢吲哚可通过如下方案1和2的一般方法制备。
方案1
方案2 本发明的化合物的合成可用六甲基二甲硅烷基氨基化钠盐和所需的侧链通过核模板1或6去质子作用随后烷基化完成(方案1和2)。 1R＝H6R＝OBn实施例1(方案1中的化合物1)5-苄氧基-3，3-二甲基-2-苯基-2，3-二氢-1H-吲哚如上所示的保护的二氢吲哚化合物1和6用作核模板以合成化合物3(实施例3)、5(实施例6)、8(实施例9)和10(实施例11)。这些物质模板使用Letcher，R.M.等的J.Chem.Soc.Perkin Trans.，1993，卷1，939-944页描述的一般方法制备。例如，模板1由4-苄氧基苯基肼和异丁酰苯制备。 向4-苄氧基-苯基肼HCl(2.5g，11.7mmol)和异丁酰苯(2.1g，14.0mmol)在20ml甲苯中的溶液中加入乙酸(催化量)，得到的溶液回流，共沸除去水14小时，将反应混合物冷却到室温并浓缩。得到的半固体溶解在乙酸中，回流12小时，将反应混合物冷却到室温并浓缩。将半固体残余物溶解在乙醚中，用碳酸钾中和。醚层干燥并浓缩，得到的固体亚胺溶解在THF-甲醇(6∶1)中，冷却到0℃，加入硼氢化钠(0.53g，13.2mmol)。使溶液温热到室温，搅拌0.5小时。将反应混合物倾入15％盐酸中，用碳酸钾碱化。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。粗产物用柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯(9∶1))纯化。所需的模板1作为橙色半固体分离(2.9g，75％)。
1H NMR(CDCl3)δd 0.7(s，3H)，1.4(s，3H)，3.85(br.s 1H)，4.8(s.1H)，5.0(s，2H)，6.62(d，1H)，6.67(s，1H)，6.8(dd，1H)，7.3-7.5(m，10H)；13C-NMR(CDCl3)δ24.3(q)，26.3(q)，45.5(s)，71.0(t)，74.9(d)，110.4(d)，110.9(d)，113.0(d)，127.4，127.5 127.6，127.8，128，128.5(d)，137.6(s)，139.7(s)，139.9(s)，143.4(s)，152.9(s)；IR(film)3390，3040，2980，1490，1050cm-1；质谱m/e 330(M+1)；CHN calc.for C23H23NO 实施例2(方案1中的化合物2)5-苄氧基-3，3-二甲基-2-苯基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-2，3-二氢-1H-吲哚向5-苄氧基-二氢吲哚1(0.2g，0.61mmol)和哌啶乙氧基苄基溴11(0.18g，0.61mmol)在3mlTHF中的溶液中在-78℃下加入1.53ml(1.53mmol，1M，NaHMDSA-THF，2.5当量)。使反应混合物温热到室温，搅拌12小时。将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机层并浓缩。产物用快速色谱法(15％乙酸乙酯-己烷)纯化得到所需的N-烷基化二氢吲哚2黄色泡沫状物质。1H-NMR(CDCl3)δ0.79(s，3H)，1.34(s，3H)，1.4(m，2H)，1.6(m，4H)，2.5(m，4H)，2.8(t，2H)，3.82(d，ABq，1H)，4.1(t，2H)，4.2(s，1H)，4.25(d，ABq，1H)，5.0(s，1H)，6.33(d，1H)，6.6(dd.1H)，6.7(dd，1H)，6.8(d，2H)，7.2(d，2H)，7.3-7.45(m，10H)；13C-NMR(CDCl3)δ24.18(t)，25.05(q)，25.9(t)，26.0(q)，44.5(s)，51.5，55.0，57.9，65.9，70.9(t)，80.5(d)，109.0，110.7，112.5，114.4，127.53，127.55，127.7，128.1，128.5，128.6(d)，130.6，137.6，137.7，140.4，145.3，152.6，157.72(s)；质谱m/e 547(M+1). 实施例3(方案1中的化合物3)3.3-二甲基-2-苯基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-2.3-二氢-1H-吲哚-5-酚向N-烷基化二氢吲哚2(0.14g，0.26mmol)在8ml(THF-乙醇-乙酸，5∶2∶1)的溶液中加入0.14g(10％Pd/C)，随后加入0.25ml环己二烯(10当量)，反应混合物在室温下搅拌7小时，通过硅藻土过滤反应混合物并浓缩，残余物溶解溶解在乙酸乙酯中，用碳酸氢钠洗涤。用硫酸镁干燥有机层并浓缩。产物用快速色谱法(8％甲醇-二氯甲烷)纯化得到所需的苯酚-二氢吲哚3。1H-NMR(CDCl3)δ0.65(s，3H)，1.25(s，3H)，1.3-1.5(m，6H)，2.4(m，6H)，2.65(m，2H)，3.7(d，ABq，1H)，4.1(m，1H)，4.25(d，ABq，1H)，6.28(d，1H)，6.4(dd，1H)，6.5(S，1H)，6.8(d，2H)，7.1(d，2H)，7.3-7.45(m，5H)，8.6(S，1H)；质谱m/e 457(M+1).
实施例4(方案1中的化合物3(盐酸盐))3，3-二甲基-2-苯基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-酚(盐酸盐)苯酚二氢吲哚3(0.043g，0.11mmol)在2ml乙醚-THF(4-1)中的溶液用1.2当量(1M盐酸/乙醚)处理，反应混合物随后搅拌2小时，浓缩得到所需的盐酸盐。
实施例5(方案1中的化合物4)1-[4-(2-氮杂环庚烷(Azepan)-1-基-乙氧基)-苄基]-5-苄氧基-3，3-二甲基-2-苯基-2，3-二氢-1H-吲哚如上述对化合物2所述进行制备。1H-NMR(CDCl3)δ0.8(s.3H).1.35(s.3H)，1.65(m，8H)，2.8(m，9H)，3.0(t.2H)，3.8(A-Bq，1H)，4.1(t.2H)，4.2(s，1H)，4.3(ABq，1H)，4.95(s，2H)，6.35(d，1H)，6.65(dd，1H)，7.5(s，1H)，6.85(d.2H)，7.2(d，2H)，7.25-7.5(m，10H)；质谱m/e 561(M+1).
实施例6(方案1中的化合物5)1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-3.3-二甲基-2-苯基-2.3-二氢-1H-吲哚-5-酚如上述对化合物3所述进行制备。1H-NMR(DMSO-d6)δ0.6(5，3H)，1.15(S，3H)，1.4(m，8H)，2.6(m，4H)，2.7(m，2H)，3.55(ABq，1H)，3.8(7，2H)，3.9(S，1H)，4.05(ABq，1H)，6.15(d，1H)，6.25(d，1H)，6.35(S，1H)，6.7(D，2H)，7.0(d，2H)，7.2-7.4(m，5H)，8.5(S，1H)；质谱m/e 471(M+1).
实施例7(方案2中的化合物6)5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚标题化合物用Letcher，R.M.等的J.Chem.Soc.Perkin Trans.，1993，卷1，939-944页(参见如上实施例1)描述的一般方法由4-苄氧基苯基肼和(4-苄氧基)-苯基异丙基酮制备。1H-NMR(CDCl3)δ0.7(s，3H)，1.35(s，3H)，3.85(br.s，1H)，4.5(S，1H)，5.0(s，2H，5.1(s，2H)，6.6(d，1H)，6.7(s，1H)，6.75(s，1H)，6.95(d，2H)，7.25-7.5(m，12H).13C-NMR(CDCl3)d 24.2，26.2(q)，45.5(s)，70.0，71.0(t)，74.5(d)，109.4，11 0.9，112.9，114.3，127.5，127.6，127.8，127.9，128.5，128.6，(d)，132.2，137.04，137.6，139.8，143.4，152.9，158.3(s)；质谱m/e 436(M+1).
实施例8(方案2中的化合物7)5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3，3-二甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-2，3-二-氢-1H-吲哚如上述对化合物2所述进行制备。1H-NMR(CDCl3)δ0.75(s，3H)，1.2(s，3H)，1.6-1.8(m，6H)，2.75(t.2H)，3.2-3.85(m，4H)，4.05(t.2H)，4.7(br.s，1H)，4.35(br.s 2H)，5.0(s，2H)，5.1(s，2H)，6.3(d.2H)，6.5(m，2H)，6.6(d，2H)，6.85(d.2H)，6.95(d，2H)，7.05(d，2H)，7.2-7.5(m.8H)，7.5(br.s.1H).
实施例9(方案2中的化合物8)2-(4-羟基-苯基)-3，3-二甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-酚如上述对化合物3所述进行制备。1H-NMR(DMSO)δ0.75(s，3H)，1.2(s，3H)，1.6-1.8(m，6H)，2.75(t.2H)，3.2-3.85(m，4H)，4.05(t.2H)，4.7(br.s，1H)，4.35(br.s 2H)，6.3(d.2H)，6.5(m，2H).6.6(d，2H).6.85(d.2H)，7.05(d，2H)，7.5(br.s.1H)；质谱m/e 473(M+1).
实施例10(方案2中的化合物9)5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3，3-二甲基-1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2，3-二氢-1H-吲哚如上述对化合物2所述进行制备。1H-NMR(CDCl3)δ0.8(s，3H)，1.35(s.3H)，1.6-1.8(m，6H)，2.8(br.s，4H)3.1(t，2H)，3.8(ABq，1H)，4.1(t.3H)，4.25(ABq.1H)，4.95(s，2H)，5.1(s，2H)，6.3(d，1H)，6.6(d，1M)，6.75(s，1H)，6.8(d，2H)，6.95(m，3H)，7.1(d，1H)，7.2(d.2H)，7.3(m，8H)，7.55(d，1H)，8.1(d，1H).
实施例11(方案2中的化合物10)1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3，3-二甲基-2-苯基-2.3-二氢-1H-吲哚-5-酚如上述对化合物3所述进行制备1H-NMR(CDCl3)δ0.8(s，3H)，1.15(s，3H)，1.6(t，2H)，1.7(m，4H)，3.1(m，2H)，3.3-3.5(m，4H)，4.2(t，2H)，4.3-4.5(m 2H)，6.7(d，4H)，6.8(d，4H)6.9(d，2H)，2.1(d，2H)，7.3(br.S，1H).
实施例12(方案2中的化合物11)1-[2-(4-氯甲基-苯氧基)-乙基]-哌啶该物质由氨基醇1-[2-(4-羟基甲基-苯氧基)-乙基]哌啶通过用亚硫酰氯在THF中在0℃下处理制备，得到的固体无需进一步纯化即可使用。1H-NMR(CDCl3)δ1.7-1.9(m，6H)，2.5(br.s，4H)，2.7(t，2H)，4.1(t，2H)，4.6(s，2H)，6.9(d，2H)，7.3(d，2H).12.1(br s，1H).
实施例13(方案2中的化合物12)1-[2-(4-氯甲基-苯氧基)-乙基]-氮杂环庚烷该物质由氨基醇1-[2-(4-羟基甲基-苯氧基)-乙基]azapine通过用亚硫酰氯在THF中在0℃下处理制备，得到的固体无需进一步纯化即可使用。1H-NMR(CDCl3)δ1.7(m，2H)，1.9(m，4H)，2.2(m，2H)，3.1(m，2H)，3.4(7，2H)，3.6(t.2H)，6.9(d，2H)，7.3(d，2H)，12.5(1H).
受体结合试验目的用于确定在雌激素受体(ER)结合中与17β-雌二醇竞争的化合物。用于雌激素作用的广泛接受的方式是经其高亲和力受体蛋白质。显示结合ER能力的化合物因此可调节与雌激素作用有关的生理过程。方法受体制剂过表达雌激素受体的CHO细胞在150mm2碟中在DMEM+10％葡聚糖涂覆的炭，剥离的胎牛血清中生长。板用PBS洗涤两次，用10mM Tris-HCl，pH7.4，1mM EDTA洗涤1次。细胞通过刮表面收获，随后将细胞悬浮液放置在冰上。细胞用手提式机械组织粉碎机用两次10秒触发粉碎，粗制剂在12000×g离心20分钟，在100000×g旋转60分钟得到无核蛋白体的胞液，将胞液冻干，在-80℃下贮存。胞液的蛋白质浓度用BCA试验使用BSA作为参考标准蛋白质确定。结合试验条件竞争试验在结合＜2.0％的总输入[3H]-17β-雌二醇的，96孔板(聚苯乙烯*)中进行，每个数据点收集一式三次。将100ug/100ul的受体制剂等分在每个孔中，在评价100×和500×竞争剂浓度时，在预竞争过程中加入50μl体积中的2.5nM[3H]17β-雌二醇+竞争剂(或缓冲剂)的饱和剂量。为测定IC50，当评价12个浓度的竞争剂时，仅使用0.8nM[3H]17β-雌二醇。板在室温下培养2.5小时，在培养过程结束时，每个孔加入150μl冰冷却的葡聚糖涂覆的炭(5％涂覆0.05％69K葡聚糖的活性炭)，板立即以900×g在4℃下离心5分钟，为闪烁计数，取出200μl上清液，无论那一个首先发生，样品计数到2％或10分钟。
*由于聚苯乙烯吸收少量[3H]17β-雌二醇，含有放射性和胞液，但未用炭处理的孔被培养以定量可获得的同位素。此外，含有放射性但不合胞液的孔用炭处理以确定[3H]17β-雌二醇的不可除去的DPM。使用Corning#25880-96 96孔板，因为在这些试验中它们显示结合最少量的雌二醇。结果分析用Beckman LS7500闪烁计数器用一组猝灭标准将放射性的每分钟计数(CPM)自动转化为每分钟蜕变(DPM)以得到每个样品的H#。为计算在100或500倍竞争剂存在下雌二醇结合％，使用如下公式((DPM样品-未用炭除去的DPM)/(DPM雌二醇-未用炭除去的DPM))×100％＝雌二醇结合％为得到IC50曲线，结合％相对于[化合物]画曲线，IC50由在最高达500x竞争剂浓度下显示＞10％竞争的化合物产生。参比化合物对参比化合物和实施例4、6、9和11的化合物进行评价，测定它们的IC50浓度。置换50％的[3H]17β-雌二醇所需的这些化合物的浓度是雌二醇0.08μM 实施例4 0.8μM他莫昔芬 4.50μM 实施例6 1.0μM雷洛昔芬 0.04μM 实施例9 0.31μM17α-二氢马烯雌酮 0.15μM实施例11 0.35μM
权利要求
1.下式的化合物或其可药用的盐 其中R1是H或苄基；R2是H、-OH或-O-苄基；R3、R4和R5分别选自H、卤素、氰基、C1-C6烷基(直链或支链)、三氟甲基、-OH或它们的C1-C12酯(直链或支链)或C1-C12烷基醚(直链或支链或环状)，或C1-C6卤化醚；R6是H或C1-C6烷基；R7是C1-C6烷基；n是2或3；Y是O或S；和X是 其中R’选自相同或不同的C1-C6低级烷基，或X是选自如下的基团
2.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中Y是O。
3.权利要求1或2的化合物或其可药用的盐，其中n是2和R3、R4和R5分别选自H、OH或卤素。
4.权利要求1的化合物，它是5-苄氧基-3，3-二甲基-2-苯基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-2，3-二氢-1H-吲哚或其可药用的盐。
5.权利要求1的化合物，它是3，3-二甲基-2-苯基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-酚或其可药用的盐。
6.权利要求1的化合物，它是1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-5-苄氧基-3，3-二甲基-2-苯基-2，3-二氢-1H-吲哚或其可药用的盐。
7.权利要求1的化合物，它是1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-3，3-二甲基-2-苯基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-酚或其可药用的盐。
8.权利要求1的化合物，它是5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚或其可药用的盐。
9.权利要求1的化合物，它是5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3，3-二甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-2，3-二氢-1H-吲哚或其可药用的盐。
10.权利要求1的化合物，它是2-(4-羟基-苯基)-3，3-二甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-酚或其可药用的盐。
11.权利要求1的化合物，它是5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3，3-二甲基-1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2，3-二氢-1H-吲哚或其可药用的盐。
12.权利要求1的化合物，它是1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3，3-二甲基-2-苯基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-酚或其可药用的盐。
13.药物组合物，它包含权利要求1的化合物或其可药用的盐和可药用的载体或赋形剂。
14.在哺乳动物中治疗或预防骨损失的方法，该方法包含向需要的哺乳动物给药有效量的权利要求1的化合物或其可药用的盐。
15.在哺乳动物中治疗或预防由雌激素缺乏引起或与其相关的疾病状态或综合征的方法，该方法包含向需要的哺乳动物给药有效量的权利要求1的化合物或其可药用的盐。
16.在哺乳动物中治疗或预防心血管疾病的方法，该方法包含向需要的哺乳动物给药有效量的权利要求1的化合物或其可药用的盐。
17.制备权利要求1的式I化合物或其可药用的盐的方法，其包含下列之一a)用式(III)的化合物 其中n、R4、R5、Y和X如权利要求1中所定义，烷基化下式(II)的化合物 其中R1、R2、R3、R6和R7如权利要求1中所定义，得到式I化合物；或b)使下式的化合物 其中Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7是如权利要求1中所定义，hal表示卤素，例如氯或溴，与下式的胺反应H-X(V)其中X是如上定义的，得到式I化合物，或c)脱苄基其中R1是选择性地取代的苄基和/或R2是选择性地取代的苄氧基的式I化合物，得到其中R1是氢和/或R2是羟基的式I化合物，或e)酯化其中R3、R4或R5的至少一个是羟基的式I化合物为其酯衍生物。
全文摘要
本发明提供式(I)化合物:其中:R
文档编号A61K31/4439GK1342143SQ00804461
公开日2002年3月27日 申请日期2000年2月22日 优先权日1999年3月4日
发明者J·W·乌尔里奇 申请人:美国家用产品公司