一种溴芬酸钠滴眼液及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制备技术领域，具体来说，涉及到一种溴芬酸钠滴眼液及其制备 方法。
【背景技术】
[0002] 溴芬酸钠是2-氨基-2-苯甲酰基苯乙酸衍生物之一，结构与酮洛芬和双氯芬酸类 似，是最有效的环氧合酶抑制剂，具有强力消炎、镇痛作用，作用强度是其他非留体抗炎药 的10倍。溴芬酸钠滴眼液由日本Senju公司开发，于2000年在日本上市，以商品名Xibrom? 于2005年3月初在美国上市，以商品名普罗纳克于2009年10月在国内上市。主要用于外 眼部及前眼部的炎症性疾病的对症治疗，如眼睑炎、结膜炎、巩膜炎（保留表层巩膜炎）、术 后炎症等。溴芬酸钠滴眼液每天2次的给药方案，相比其他非留体抗炎药滴眼液每天4次 的给药方式，使用方便，患者的依从性高。临床研宄表明，溴芬酸钠滴眼液具有很好的耐受 性，对眼内压无影响，眼部副作用发生率低。
[0003] 众所周知，滴眼剂的溶媒通常是注射用水，这种溶媒价廉，应用广泛。但也有其缺 点，由于水的粘度很低，在眼球周围的附着时间短，加上眼部应用滴眼剂后分泌的泪水等因 素作用，使药物浓度稀释，很难达到较长时间在眼球周围保持高浓度的目的，因此滴眼液中 经常增加一种辅料作为增稠剂，改变滴眼液的粘稠度，起到调节药物在眼内停留时间的目 的。从美国和日本官网上公布的说明书中可知，原研厂家在溴芬酸钠滴眼液中添加聚维酮 (20mg/ml)作为增稠剂，而溴芬酸钠滴眼液在生产和放置过程中，主药溴芬酸钠和增稠剂聚 维酮产生一种聚合物杂质，且该杂质会因放置时间的延长和温度的升高而增大，参照进口 药品注册标准JX20060026有关物质的检查限定该杂质不得过8. 0%。
[0004] 玻璃酸钠目前也作为增稠剂广泛应用于滴眼液中，除了增稠作用外，玻璃酸钠还 可以降低滴眼液中防腐剂带来的不良反应，使眼睛更舒服，从而提供局部应用滴眼剂的耐 受性。发明人通过试验发现，溴芬酸钠滴眼液中用玻璃酸钠代替聚维酮作为增稠剂，解决了 该药物生产和放置过程中产生聚合物杂质的问题，增加了溴芬酸钠滴眼液使用的安全性和 有效性。
【发明内容】
[0005] 为解决上述技术问题，本发明提供了一种安全、有效的溴芬酸钠滴眼液及其制备 方法。
[0006] 本发明所述的一种溴芬酸钠滴眼液，所述滴眼液按质量计算，包括0. 05-0. 5%的 溴芬酸钠、〇? 03-0. 2 %增稠剂、0? 001-0. 1 %的抑菌剂、0? 05-0. 5 %的抗氧剂、0? 005-0. 1% 的络合剂、余量为注射用水，pH调节剂调pH值为8. 3。
[0007] 本发明所述的一种溴芬酸钠滴眼液，所述增粘剂为玻璃酸钠、羟丙基甲基纤维素、 PEG、甲基纤维素、卡波姆中的一种或几种。
[0008] 本发明所述的一种溴芬酸钠滴眼液，所述增粘剂为分子量范围在 0. 8X106-1. 6X106内的玻璃酸钠。
[0009] 本发明所述的一种溴芬酸钠滴眼液，所述抑菌剂为苯扎溴铵、尼泊金甲酯、苯扎氯 铵、羟苯甲酯、羟苯丙酯、羟苯乙酯、羟苯丁酯、尼泊金乙酯及硫柳汞中一种或几种。
[0010] 本发明所述的一种溴芬酸钠滴眼液，所述抗氧剂为无水亚硫酸钠、对羟基叔丁醇 茴香醚、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钾、没食子酸丙酯中的一种或几种。
[0011] 本发明所述的一种溴芬酸钠滴眼液，所述络合剂为依地酸二钠、依地酸钙钠、三乙 醇胺、柠檬酸、酒石酸、苯丙氨酸、色氨酸、山梨醇中的一种或几种。
[0012] 本发明所述的一种溴芬酸钠滴眼液，所述pH调节剂为硼酸、硼砂、氢氧化钠、氢氧 化钙、枸橼酸钠、枸橼酸、盐酸、磷酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠中的一种或几种。
[0013] 本发明所述的一种溴芬酸钠滴眼液，所述增粘剂为分子量范围在1. 2X106内的玻 璃酸钠；所述抑菌剂为苯扎溴铵；所述抗氧剂为无水亚硫酸钠；所述络合剂为依地酸二钠； 所述pH调节剂为硼酸、硼砂、氢氧化钠。
[0014] 本发明所述的一种溴芬酸钠滴眼液，按质量计，所述溴芬酸钠为0. 1%、玻璃酸钠 为0. 1 %、苯扎溴铵为0. 01 %、无水硫酸钠为0. 01 %、依地酸二钠为0. 01 %、硼砂为0. 6%、 硼酸为1. 〇%、余量为注射用水，最后氢氧化钠调pH值为8. 3。
[0015] 本发明所述的一种溴芬酸钠滴眼液的制备方法，所述制备方法具体为：1)将处方 量的玻璃酸钠分散于适量40°C-50°C注射用水中，使溶胀，制成透明溶液；2)搅拌下，在注 射用水中加入处方量的硼酸、硼砂、依地酸二钠和苯扎溴按，然后加入上述透明溶液，加热 至沸，煮沸30分钟后，冷至30-40°C，分别加入无水亚硫酸钠、溴芬酸钠，搅拌15分钟使溶 解，补加注射用水至全量，混匀15分钟，用氢氧化钠调节pH至8. 3,过滤循环15分钟；取样 测含量、pH合格后，分别灌封于常规工艺洗净的5ml滴眼剂用塑料瓶中，121°C灭菌15分钟， 灯检合格后包装，检验。
[0016] 与现有技术相比，本发明所述溴芬酸钠滴眼液选择以生物体内普遍存在的酸性黏 多糖玻璃酸钠为增稠剂，利用其水溶液具有良好的生物相容性、高黏度弹性，使滴眼液具有 高黏度弹性延长药液眼部滞留时间的同时，又能改善原研品中聚维酮为增稠剂容易产生聚 合物杂质的问题，增加了溴芬酸钠滴眼液使用的安全性和有效性。
【具体实施方式】
[0017] 下面结合具体的实施例对本发明所述的溴芬酸钠滴眼液及其制备方法做进一步 说明，但是本发明的保护范围并不限于此。
[0018] 实施例1
[0019] 处方：溴芬酸钠5g、分子量范围在1. 5X106左右的玻璃酸钠5g、硼酸27. 9g、硼砂 52. 5g、苯扎溴铵0. 5g、无水亚硫酸钠0. 5g、依地酸二钠0. 5g、注射用水加至5000ml共制 1000 支。
[0020] 其制备方法为：1)将处方量的玻璃酸钠分散于适量40°C?50°C注射用水中，使溶 胀，制成透明溶液；2)注射用水搅拌下加入处方量的硼酸、硼砂、依地酸二钠和苯扎溴按， 并加入1)，加热至沸，煮沸30分钟后，冷至30?40°C，分别加入无水亚硫酸钠、溴芬酸钠， 搅拌15分钟使溶解，补加注射用水至全量，混匀15分钟，用氢氧化钠调节pH至8. 3。过滤 循环15分钟。取样测含量、pH合格后，分别灌封于常规工艺洗净的5ml滴眼剂用塑料瓶中， 121°C灭菌15分钟。灯检合格后包装，检验。
[0021] 实施例2
[0022] 处方：溴芬酸钠5g、羟丙基甲基纤维素lg、卡波姆lg、枸橼酸钠27. 9g、磷酸氢二 钠52. 5g、尼泊金甲醋0. 2g、甲醋轻苯丙醋0. 3g、对轻基叔丁醇茴香醚0. 2g、没食子酸丙醋 0. 3g、三乙醇胺0. 4g、色氨酸0. 2g、注射用水加至5000ml，共制1000支。
[0023] 其制备方法为：1)将处方量的羟丙基甲基纤维素、卡波姆分散于适量40°C?50°C 注射用水中，使溶胀，制成透明溶液；2)注射用水搅拌下加入处方量的枸橼酸钠、磷酸氢二 钠、三乙醇胺、色氨酸和尼泊金、甲酯羟苯丙酯，并加入1)，加热至沸，煮沸30分钟后，冷至 30?40°C，分别加入对羟基叔丁醇茴香醚、没食子酸丙酯、溴芬酸钠，搅拌15分钟使溶解， 补加注射用水至全量，混匀15分钟，用氢氧化钠调节pH至8.3。过滤循环15分钟。取样测 含量、pH合格后，分别灌封于常规工艺洗净的5ml滴眼剂用塑料瓶中，121°C灭菌15分钟。 灯检合格后包装，检验。
[0024] 实施例3
[0025] 处方：溴芬酸钠5g、分子量范围