一种溴芬酸钠的制备方法
【专利摘要】一种溴芬酸钠的制备方法，该制备方法包括以下步骤：a)式(V)所示化合物在N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜存在下与亲电取代试剂反应生成式(Ⅳ)所示化合物；b)将所述式(Ⅳ)所示化合物加入至2-甲氧基乙醇中，加入磷酸酸水解，得到式(III)所示化合物；c)所述式(III)所示化合物经氢氧化钠溶液水解，经二氯甲烷萃取后加入醋酸中和，得到式(II)所示化合物；d)所述式(II)所示化合物在有机醇溶剂存在下，加入氢氧化钠溶液水解成盐后，加入有机醇溶剂，冷却析晶，得到溴芬酸钠。该制备方法提高中间体(Ⅳ)的反应收率和产品质量，仅使用有机醇溶剂析晶就可以获得高纯度的溴芬酸钠，环境效益好，减少了溴芬酸钠二聚体杂质的生成。
【专利说明】一种溴芬酸钠的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药化学领域，具体涉及一种溴芬酸钠的制备方法。
【背景技术】
[0002]溴芬酸钠是2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸类衍生物之一，化学名称为2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸钠，结构与酮洛芬和双氯芬酸类似，能抑制环氧合酶介导的前列腺素类炎症介质的合成，是最有效的环氧合酶抑制剂，具有强力消炎镇痛作用，其作用强度是其它非留体抗炎药的10倍。
[0003]目前制备溴芬酸钠有以下两种方法:
[0004]方法一:文献(Journalof The American Chemical Society.1974.95:5508 ~5517)报道了以2-氨基-4-溴二苯甲酮和2-甲硫基乙酸乙酯为原料，用三氯化铝为催化剂，进行Friedel-crafts酰化，再经雷尼镍或锡还原、氢氧化钠碱水解成盐“一步法”制备溴芬酸钠，其合成路线为:
[0005]
【权利要求】
1.一种溴芬酸钠的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤: a)式(V)所示化合物在N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜存在下与亲电取代试剂反应生成式(IV )所示化合物； b)将所述式(IV)所示化合物加入至2-甲氧基乙醇中，加入磷酸酸水解，得到式(III)所示化合物； c)所述式(III)所示化合物经氢氧化钠溶液水解，经二氯甲烷萃取后加入醋酸中和，得到式(II)所示化合物； d)所述式(II)所示化合物在有机醇溶剂存在下，加入氢氧化钠溶液成盐后，加入有机醇溶剂，冷却析晶，得到溴芬酸钠。
2.根据权利要求1所述的溴芬酸钠的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤: a)式(V)所示化合物在N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜存在下与亲电取代试剂反应，冷却，析晶，干燥，得到式(IV )所示化合物； b)将所述式(IV)所示化合物加入至2-甲氧基乙醇中，加入磷酸酸水解，冷却，干燥，加入溶剂重结晶，得到式(III)所示化合物精制品； c)所述式(III)所示化合物精制品经氢氧化钠溶液水解，经二氯甲烷萃取后加入醋酸，析晶，干燥，得到式(II)所示化合物； d)所述式(II)所示化合物在有机醇存在下，加入氢氧化钠溶液成盐，加入有机醇溶液，冷却，析晶，干燥，得到溴芬酸钠。
3.根据权利要求1或2所述的溴芬酸钠的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤: a)式(V)所示化合物在N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜存在下与亲电取代试剂反应，反应完全后冷却至5~15°C，析晶，干燥，得到式(IV )所示化合物； b)将所述式(IV)所示化合物加入至2-甲氧基乙醇中，加入磷酸酸水解11~12h，冷却至室温，加水，搅拌，冷却，干燥，加入溶剂重结晶，得到式(III)所示化合物精制品； c)所述式(III)所示化合物精制品经氢氧化钠溶液水解，加热，冷却，经水和二氯甲烷萃取后，冷却，加入醋酸调节至pH值为6~7，析晶，干燥，得到式(II)所示化合物； d)将所述式(II)所示化合物在有机醇存在下，加入氢氧化钠溶液成盐，冷却至室温，加入有机醇，在5~10°C下冷却析晶，搅拌0.5~2h，干燥，得到溴芬酸钠。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的溴芬酸钠的制备方法，其特征在于，在所述步骤a)中，所述亲电取代试剂选自N-溴代丁二酰亚胺或N-氯代丁二酰亚胺。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的溴芬酸钠的制备方法，其特征在于，在所述步骤b)中，所述重结晶选用的溶剂选自甲醇-乙酸乙酯混合溶剂或乙醇-乙酸乙酯混合溶剂； 优选地，所述甲醇-乙酸乙酯混合溶剂中，甲醇与乙酸乙酯的体积比为I~3:3~I ; 优选地，所述乙醇-乙酸乙酯混合溶剂中乙醇与乙酸乙酯的体积比为I~3:3~I ; 优选地，所述加入磷酸的方式为分4批次加入磷酸，各批次间的间隔为2~3h。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的溴芬酸钠的制备方法，其特征在于，在所述步骤d)中，所述成盐时有机醇溶剂与式(II)所示化合物的比例为0.8~1.2L:lkg ； 优选地，所述冷却析晶时有机醇溶剂与式(II)所示化合物的比例为2.4~3.6L:lkg ； 优选地，所述有机醇选自甲醇、乙醇或异丙醇； 更优选地，所述有机醇 为乙醇。
【文档编号】C07C227/22GK104177272SQ201410266971
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2014年6月16日 优先权日:2014年6月16日
【发明者】谭珍友, 邓军, 邵广志, 黄爱君 申请人:广东众生药业股份有限公司