一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法
【专利摘要】本发明的目的在于提供一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法，该制备方法包括以下步骤：(1)将溴芬酸钠、抗氧化剂加入至水和有机醇的混合溶剂中，加热，溶解，加入pH调节剂调节pH至7.0～10.5；(2)向步骤(1)得到的溶液中加入反溶剂，冷却至30～35℃，加入溴芬酸钠一水合物、溴芬酸钠倍半水合物或其混合物作为晶种，搅拌；(3)冷却，析晶，收集晶体，干燥，得到溴芬酸钠倍半水合物。该制备方法避免了醚类试剂的使用，反应条件温和，环境效益好，制备的溴芬酸钠倍半水合物的纯度高。
【专利说明】一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于制药【技术领域】，具体涉及一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 溴芬酸钠的化学名称为2-氨-3- (4-溴苯甲酰基）苯乙酸钠，是2-氨基-3-苯甲 酰基苯乙酸类衍生物之一，其结构与酮洛芬、双氯芬酸类似，能抑制环氧合酶介导的前列腺 素类炎症介质的合成，是最有效的环氧合酶抑制剂，具有强力消炎镇痛作用，作用强度是其 它非甾体抗炎药的10倍。
[0003] 美国FDA下属的化学类药品评价和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research, Q)ER)发布的资料表明，溴芬酸钠 （Application Number21-664)的药用晶型为 倍半水合物，即晶型I。
[0004] 专利文献EP0221753中的实施例74及中国药科大学学报（2003,34(5) :405? 406)均报道了在甲苯和乙醇的混合溶剂中，采用50%的氢氧化钠溶液将7-(4-苯甲酰 基）_1，3-二氢-吲哚-2-酮"一步法"水解成盐、异丙醚析晶制备溴芬酸钠粗品，再经水和 乙二醇二甲醚混合溶剂重结晶制备溴芬酸钠倍半水合物的方法，其路线为：
[0005]
【权利要求】
1. 一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤： (1) 将溴芬酸钠、抗氧化剂加入至水和有机醇的混合溶剂中，加热，溶解，加入pH调节 剂调节pH至7. 0?10. 5 ; (2) 向步骤（1)得到的溶液中加入反溶剂，冷却至30?35°C，加入溴芬酸钠一水合物、 溴芬酸钠倍半水合物或其混合物作为晶种，搅拌； (3) 冷却，析晶，收集晶体，干燥，得到溴芬酸钠倍半水合物。
2. 根据权利要求1所述的溴芬酸钠倍半水合物的制备方法，其特征在于，在所述步骤 (1)中，所述溴芬酸钠选自溴芬酸钠无水合物、溴芬酸钠一水合物和溴芬酸钠倍半水合物中 的一种或多种； 优选地，所述步骤（1)中，所述抗氧化剂为亚硫酸钠和/或硫代硫酸钠； 优选地，所述步骤（1)中，按重量百分比计算，所述抗氧化剂的加入量为溴芬酸钠加入 量的 0. 05%?0. 50% ; 优选地，所述步骤（1)中，所述水和有机醇的体积比为1:1 ; 优选地，所述步骤（1)中，所述有机醇选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种； 优选地，所述步骤（1)中，所述pH调节剂为乙酸，调节pH至9. 0?10. 0。
3. 根据权利要求1或2所述的溴芬酸钠倍半水合物的制备方法，其特征在于，在所述步 骤（2)中，所述溴芬酸钠与反溶剂的比例为lg :2?3mL ; 优选地，所述步骤（2)中，所述反溶剂为有机醇，更优选地，所述反溶剂选自甲醇、乙醇 和异丙醇中的一种或多种； 优选地，所述步骤（2)中，按重量百分比计算，所述晶种的加入量为溴芬酸钠加入量的 1%?5%，优选为3% ; 优选地，所述步骤（2)中，所述溴芬酸钠一水合物及溴芬酸钠倍半水合物的混合物中， 按重量百分比计算，溴芬酸钠一水合物与溴芬酸钠倍半水合物的重量比为1:1。
4. 根据权利要求1至3中任一项所述的溴芬酸钠倍半水合物的制备方法，其特征在于， 在所述步骤（3)中，所述冷却温度为0?15°C ; 优选地，所述步骤（3)中，所述析晶时间为1?2h ; 优选地，所述步骤（3)还包括真空干燥析出的晶体的步骤；优选地，所述真空度 为-0. 095MPa?-0. 090MPa ;所述干燥温度为40?50°C ;所述干燥时间为12?18h。
【文档编号】C07C229/42GK104151182SQ201410267097
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2014年6月16日 优先权日:2014年6月16日
【发明者】谭珍友, 程志伟, 黄爱君, 贺忠玉 申请人:广东众生药业股份有限公司