一种溴芬酸钠二聚体杂质的制备方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，提供了一种溴芬酸钠二聚体杂质的制备方法，包括将7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮水解得到溴芬酸，将溴芬酸加入碱金属氢氧化物溶液中，析晶得到溴芬酸钠二聚体杂质粗品，将溴芬酸钠二聚体杂质粗品加入乙酸乙酯中，得到溴芬酸钠二聚体杂质。本发明将溴芬酸钠二聚体杂质粗品中的杂质成盐析出，简便、高效地实现了溴芬酸钠二聚体杂质的精制纯化，纯度提高到99%以上，并且制备方法简便，环境效益好，收率高。
【专利说明】一种溴芬酸钠二聚体杂质的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，具体涉及一种溴芬酸钠二聚体杂质的制备方法。
【背景技术】
[0002] 溴芬酸钠是2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸类衍生物之一，化学名称为2-氨 基-3-(4-溴苯甲酰基）苯乙酸钠，结构与酮洛芬和双氯芬酸类似，能抑制环氧合酶介导的 前列腺素类炎症介质的合成，是最有效的环氧合酶抑制剂，具有强力消炎镇痛作用，其作用 强度是其它非留体抗炎药的10倍。
[0003] 已公开的溴芬酸钠制备方法主要包括如下两种：①以2-氨基-4-溴二苯甲酮和 2-甲硫基乙酸乙酯为原料，用三氯化铝为催化剂，进行Friedel-crafts酰化，再经雷尼镍 或锡还原、氢氧化钠碱水解成盐"一步法"制备溴芬酸钠；②以对溴苯甲腈和吲哚啉为原料， 用三氯化硼和三氯化铝为催化剂，进行Friedel-crafts酰化，再经活性二氧化锰氧化、NBS 或NCS卤化、磷酸酸水解、氢氧化钠水解成盐"一步法"制备溴芬酸钠。
[0004] 溴芬酸钠的制备过程中，7-(4-溴苯甲酰基）-1，3-二氢-吲哚-2-酮的水解开环 步骤容易生成溴芬酸钠二聚体杂质，但生成的溴芬酸钠二聚体杂质含量较低，且使用现有 技术难以分离纯化，其结构式为：
[0005]
【权利要求】
1. 一种溴芬酸钠二聚体杂质的制备方法，其特征在于：包括如下步骤： A) 、将7-(4-溴苯甲酰基）-1，3-二氢-吲哚-2-酮在碱金属氢氧化物溶液中水解，经 二氯甲烷萃取后加入醋酸中和，得到溴芬酸； B) 、将所述溴芬酸加入40% - 80%质量百分含量的碱金属氢氧化物溶液中，于70 - 80°C反应1 一 3h后，再继续升温至回流反应2 - 4h，反应结束后冷却，加醋酸调pH至5 - 8,析晶，过滤，滤饼经水洗后采用乙酸乙酯打浆，过滤，收集滤液，减压浓缩，加入丙酮或乙 腈析晶得到溴芬酸钠二聚体杂质粗品； C) 、将所述溴芬酸钠二聚体杂质粗品加入乙酸乙酯中，加热至回流，加入氢卤酸调pH 至1 一 2,反应后冷却，过滤，往滤液中加入碱金属氢氧化物的有机醇溶液调pH至8 - 10， 加入有机醇析晶，过滤，得到高纯度的溴芬酸钠二聚体杂质。
2. 根据权利要求1所述的溴芬酸钠二聚体杂质的制备方法，其特征在于：包括如下步 骤： 八）、将1.801^7-(4-溴苯甲酰基）-1，3-二氢-吲哚-2-酮在15-251^15-25%质量百分 含量的碱金属氢氧化物溶液中水解，加热回流反应l_3h，降温，加入二氯甲烷萃取，水层用 醋酸调pH至7. 0,过滤，50°C干燥得溴芬酸； B) 、将100g溴芬酸加入350-450mL 40% - 80%质量百分含量的碱金属氢氧化物溶液 中，于70 - 80°C反应1 一 3h后，再继续升温至回流反应2 - 4h，反应结束后冷却，加醋酸 调pH至5 - 8,析晶，过滤，滤饼经水洗后采用150-250mL乙酸乙酯打浆，过滤，收集滤液，减 压浓缩，加入丙酮或乙腈析晶得到溴芬酸钠二聚体杂质粗品； C) 、将l〇g溴芬酸钠二聚体杂质粗品加入50-70mL乙酸乙酯中，加热至回流，加入氢卤 酸调pH至1 - 2,缓慢析出固体，冷却至30-40°C，，过滤，往滤液中加入碱金属氢氧化物的 有机醇溶液调pH至8 - 10,加入有机醇析晶，过滤，得到高纯度的溴芬酸钠二聚体杂质。
3. 根据权利要求1、2所述溴芬酸钠二聚体杂质的制备方法，其特征在于：在步骤B中， 将所述溴芬酸加入50% - 60%质量百分含量的碱金属氢氧化物溶液中，于70 - 80°C反应 l_3h后，再升温至回流反应2-4h。
4. 根据权利要求1、2所述溴芬酸钠二聚体杂质的制备方法，其特征在于：所述氢卤酸 选自盐酸或氢溴酸。
5. 根据权利要求1、2所述溴芬酸钠二聚体杂质的制备方法，其特征在于：所述有机醇 选自甲醇、乙醇或异丙醇。
6. 根据权利要求1至4中任一项所述溴芬酸钠二聚体杂质的制备方法，其特征在于： 所述步骤A)中，碱金属氢氧化物溶液的质量百分含量为15 % - 25%。
7. 根据权利要求1至4中任一项所述溴芬酸钠二聚体杂质的制备方法，其特征在于： 所述碱金属氢氧化物选自氢氧化钠或氢氧化钾。
8. 根据权利要求1、2所述溴芬酸钠二聚体杂质的制备方法，其特征在于：在步骤B中， 加醋酸调pH至6 - 7。
9. 根据权利要求1、2所述溴芬酸钠二聚体杂质的制备方法，其特征在于：在步骤C中， 冷却至20 - 50°C。
【文档编号】C07D487/04GK104262346SQ201410476547
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2014年9月17日 优先权日:2014年9月17日
【发明者】邓军, 谭珍友, 金联明, 黄爱君, 邵广志, 叶琼仙, 杜静 申请人:广东众生药业股份有限公司, 湖北凌晟药业有限公司