一种壳聚糖敷料及其生产工艺的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医疗用品领域，具体涉及一种壳聚糖敷料及其生产工艺。
【背景技术】
[0002]敷料是现代伤口护理的重要产品，其发展主要经历了两个阶段:
无菌一干性愈合理论
1867年约瑟夫.李斯特开创无菌理念并首次使用敷料进行手术切口的护理，他所提倡的保持创面干燥、透气的理论，至今已经有一百多年的历史。棉纱布敷料的广泛应用，使患者术后被感染的几率获得了很大的降低，它是创伤处理的一大进步。干性愈合理论认为，伤口愈合需干燥环境，有大气氧的参与可以促进伤口愈合，因而透气的敷料才能使伤口获得足够氧气，以供细胞生长的各种生化反应所需。20世纪60年代以前人们在干性愈合理论的指导下进行伤口护理。
[0003]仿生——湿性愈合理论
随着创面护理理论的不断发展，新材料、新技术以及新理念的不断涌现。1962年，Winter.R博士提出了湿性疗法理论并在《自然》杂志上发表，一改保持伤口干燥、透气的传统理念，提倡创面的护理应该保持创面的湿润、无菌环境，打开了湿性护理理念的先河，并使得生物材料在伤口护理领域得到了飞快的发展。1974年全球第一块商业密闭性敷料安舒妥(英国施乐辉公司生产)诞生，80年代生产出第一代保湿水胶体敷料，90年代产生了多种不同作用的适用于不同阶段的伤口敷料，2000年后更新型、功能更齐全的密闭性敷料逐渐成为创面敷料的主流。
[0004]壳聚糖是一种良好的生物医用材料:壳聚糖(Chitosan)是甲壳素(Chitin)脱乙酰基后的产物，是甲壳素最基本、最重要的衍生物。甲壳素又名甲壳质、几丁质，化学名为(1，4)一2—乙酰胺一2—脱氧一 β — D—葡聚糖，主要存在于虾、蟹、蛹及昆虫等动物外壳以及菌类、藻类植物的细胞壁中。节肢类动物的干外壳约含20~50%甲壳素。自然界中甲壳素有三种结构:α、β、Y，其中最为常见的是α型。地球上每年甲壳素的生物合成量为数十亿吨，是产量仅次于纤维素的天然高分子化合物。
[0005]壳聚糖应用于创伤具有许多医用功能:如抗菌、止血、止痛、减少疤痕形成、促进修复等，对其功能机理也开展了广泛的研究:
壳聚糖抗菌机理:壳聚糖的抗菌效果已得到广泛认可，其抗菌机理尚处在深入研究中，归纳超来主要有3种模型，这些模型都与壳聚糖的氨基或正电性有关。
[0006]目前最认同的抗菌模型是带正电荷的壳聚糖与带负电荷的细菌细胞表面的相互作用，即质子化的氨基和细胞表面负电荷的静电作用。关于此有两种观点:一是认为壳聚糖可以在细菌细胞表面形成复合物屏障，从而阻碍细菌生长所必需的营养物质的吸收。Li等
[I]报道了壳聚糖乙酸盐与细菌细胞表面产生的酸性聚合物相互作用形成聚电解质复合物，其杀菌性可能是由于扰乱膜结构或改变了膜的通透性。另一观点认为壳聚糖及其衍生物抗菌活性的发挥包括两个持续的过程。Je等[2]研究了 6种不同水溶性壳聚糖的抗菌活性后发现，壳聚糖衍生物通过扰乱细菌细胞的内膜和外膜杀死细菌。聚阳离子分子能够与细菌细胞膜的带负电荷的组分相互作用，破坏了外膜结构的完整性，导致其屏障功能的丧失和营养物质的流动，以及细菌细胞内容物的泄露，从而导致细菌死亡。Chung等[3]发现壳聚糖与细菌的细胞壁和细胞膜都会发生相互作用，但并不同时发生。壳聚糖对大肠杆菌的抗菌作用通过一个两步连续的作用机制，首先将细胞壁从细胞膜分离，之后破坏细胞膜。Kong等[4]也认为壳聚糖的抗菌机理包括两步。壳聚糖黏附到细菌细胞表面后，首先与二价金属阳离子结合，从而降低了细菌细胞壁的稳定性。细菌失去了细胞壁的保护后，壳聚糖开始影响细胞膜结构并杀死细菌。与细胞膜的相互作用可能是壳聚糖与细胞膜上带负电荷的蛋白或磷脂的相互作用。
[0007]此外还有穿透细胞壁的胞内作用和金属离子螯合作用。
[0008]不仅如此，经研究发现，壳聚糖还具有如下其他作用:
止血作用:壳聚糖的止血作用主要与血小板与红细胞有关，除高分子吸附作用机制外，更具有聚合阳离子的、不依赖于常规“酶促瀑布式”凝血过程的独特机制。
[0009]1.壳聚糖对血小板的黏附聚集作用与其分子链高的正电荷密度有关。血小板活化后，在其表面出现的大量呈电负性的磷脂酰丝氨酸即可能与壳聚糖发生静电吸引，当中和掉壳聚糖的正电荷后，血小板的黏附数目急剧下降[5]。在血小板的活化和聚集过程中，Ca2+是决定血小板功能最主要的次级信号之一，吸附到壳聚糖材料上的血小板细胞内液中Ca2+含量明显提高，提高程度和壳聚糖的用量有关[6]。
[0010]2.壳聚糖对红细胞的黏附和凝聚作用除取决于其本身分子量和聚合物结构外，更依赖于它的聚阳离子特性[7]。壳聚糖介导红细胞凝聚的机制，可能是通过壳聚糖表面的正电荷与红细胞表面的负电荷受体(主要是神经氨酸残基)的相互作用而实现的，因为壳聚糖对经神经氨酸酶处理过而呈电中性的红细胞无凝聚作用。
[0011]止痛的作用:壳聚糖对伤口疼痛有很好的舒缓作用[8]。Alien等[9]发现壳聚糖与伤口接触时能起到清凉而舒服的润肤作用。Okamoto等[10]对甲壳素和壳聚糖对由于稀乙酸溶液诱发的炎症疼痛的止痛作用机理进行研究后发现壳聚糖由于吸收了乙酸在发炎部位释放出来的质子而起到止痛作用，而甲壳素则主要是由于吸收了血管舒缓激肽而起到止痛作用。
[0012]减少疤痕形成的作用:瘢痕形成的机制目前尚未完全清楚，一般认为细胞外基质(extracellular matrix, ECM)过度沉积和降解减少是增生性瘢痕形成的主要原因，其中
1、111型胶原是ECM的主要成分[11-12]
由于伤口处I型和III型骨胶原的不平衡而易形成大面积的疤痕，而在对狗和老鼠进行实验后发现[13]，将壳聚糖作用于伤口后，不会产生大的疤痕。甲壳素和壳聚糖在伤口处可以抑制I型骨胶原的产生从而减少疤痕[14]。它们还可以在伤口处通过促进肉芽组织及上皮的生成，减少伤口的收缩，从而起到减小疤痕的作用[15]。
[0013]促进皮肤修复的作用:在炎症早期，壳聚糖可加速炎症细胞浸润到伤口部位
[16],起促进伤口清洁的作用。Ueno等[17]通过对正常小猎犬的腹部进行开放性皮肤伤口实验发现，与对照组相比，壳聚糖组在组织学上有更明显的多形核细胞PMN浸润，且融合增加。壳聚糖能促进和激活补体C5a —一种强的PMN趋化剂的产生和补充，以加速体内实验性伤口的愈合。壳聚糖还能诱导局部巨噬细胞增生，并使其活性增强。在愈合阶段，壳聚糖可刺激移行的巨噬细胞分泌与组织修复有关的调节因子如白介I (IL-1)，IL -1有诱导纤维母细胞增生、提高细胞外基质的纤维母细胞产生的作用。Mori等[18]发现，在体外用壳聚糖直接刺激可使纤维母细胞产生IL- 8，从而推导壳聚糖对C5a和IL-8的活化效应可能是诱导这些趋化因子在体内的产生。壳聚糖既能促进伤口愈合，又能减少疤痕产生的机理是新生肉芽组织的胶原纤维主要为III型[17]。
[0014]目前壳聚糖功能敷料的开发应用:近年来，壳聚糖应用于创面的研究较为活跃，已申请的专利约有200多项，涉及壳聚糖原料制成的无纺布、海绵、膜、水凝胶和液体产品等。然而，影响力较大的产品发展却相对滞后，国外产品如美国“海姆康”公司以壳聚糖为原料制成的奸皮绷带在海湾战争中得到应用，日本上市的产品有Beschitin W、Beschitin F、Chitipack C、Chitipack S、Chitipack P等。国内作为干性创面材料的产品有壳聚糖止血粉、壳聚糖纤维无纺布敷料、海绵等,作为湿性敷料的有含水膜、水凝胶等。壳聚糖作为湿性敷料在制备方面常常面临几个难题，如溶解性、保湿性、抗菌性、舒适性等，有些专利虽然展现了一些研究成果，但作为规模化生产工艺显然有待研究。在壳聚糖材料选择方面，溶解性太好则不利成形，溶解性太差则不利含水，生产时溶解，成形后溶胀较为适用，分子量太大，则无抗菌性能，分子量太小则颜色太深，外观、保湿较差，抗菌谱不理想，同时衍生基团对抗菌性亦有影响，以羧甲基较好，羟乙、羟丙基较差，等等诸多因素使得壳聚糖的性能控制较为复杂。在含水膜的制备方面有专利(CN10128484)用钢模法，烘干6h制得，这样的方法显然不利于大量高效生产，本发明选用一类特定壳聚糖，采用无纺布复合涂层法，制得含水壳聚糖涂层，具有良好的抗菌、止血、抑制疤痕、促进愈合等功效，且能使用通用设备大量生产，具有较大的使用价值。
【发明内容】
[0015]本发明的目的是针对现有技术中的问题提供一种壳聚糖敷料及其生产工艺。
[0016]为实现以上目的，本发明的技术方案为:
一种壳聚糖敷料，包括依次贴合的防粘纸、复合壳聚糖敷芯层和胶布层，所述复合壳聚糖敷芯层包括形状及面积相同的壳聚糖涂层和吸水棉层，壳聚糖涂层上设有若干小孔。
[0017]所述吸水棉为70_250g/m2的棉。
[0018]所述胶布层为涂覆压敏胶的无纺布或涂覆压敏胶的膜。
[0019]所述防粘纸为涂硅离型纸或格拉辛离型纸的任一种。
[0020]所述壳聚糖涂层中的壳聚糖为N，O-羧甲基壳聚糖，分子量10000~100000，脱乙酰度80%~97%，取代度0.7-0.9，不溶区pH为4-7.5，溶胀区pH为7.5-9 ?
[0021]一种壳聚糖敷料生产工艺，包括:1)制备壳聚糖涂层，其生产工艺包括有以下步骤:a)将羧甲基壳聚糖、甘油、水经混合制成含水涂料，所述涂料的羧甲基壳聚糖的重量比为3.5% — 4.5%，甘油的重量比为10% —15%，其余为水；b)将步骤a)所得的壳聚糖涂料置于防粘纸上；c)拖动防粘纸，使壳聚糖涂料通过一刀口间隙；d)调节刀口间隙以保证涂层厚度在一确定的范围；