用于治疗真菌感染的新的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及可用于局部施用以治疗指甲真菌感染（特别是甲真菌病）的新的药物 组合物。
【背景技术】
[0002] 指甲的真菌感染比通常认为的更普遍。它经常被认为是一个很小问题，受影响的 只是少数人。事实上，它是最常见的指甲疾病，在欧洲和北美，它影响约一亿名患者。在一 般人群中患病率约为10%，在50岁以上的人群中患病率在25%以上。
[0003] 甲真菌病是最常见的指甲真菌疾病，并且影响约6%至8%的成年人群。甲真菌病 能够影响脚趾甲和手指甲，主要表现为指甲增厚和变色。其结果是，由于真菌的侵袭形成不 透明的、厚的和/或易碎的指甲病变。指甲变得干燥，并破裂或脱落，往往表现出淡黄色。
[0004] 变得又硬又厚的指甲使得护理指甲更加困难。受感染的脚趾甲可以长得很厚以至 穿鞋子都不舒服。在极端的情况下，可能导致指甲的损毁。另外，受感染的指甲有碍观瞻， 在一定要露出手和/或脚的情况下，可能导致自信心和/或自尊心问题。
[0005] 除了甲真菌病，所有银肩病患者中约40 %受指甲变化的影响。干燥和/或表面损 伤也可导致难看的和变色的指甲。
[0006] 指甲真菌也是一个非常难治疗的病症。通常治疗时间长；可能需要一年或更长时 间使受感染的指甲来脱落并长出新的健康的指甲。已知这么长的治疗会导致顺应性差，这 意味着大多数患者得到的治疗差或者实质上未得到治疗。
[0007] 针对角质结构（例如指甲）的真菌感染的替代和/或更好的治疗的研宄，人们已 经付出了很多努力。
[0008] 人们已付出许多努力来研宄试图将一种公认的抗真菌化合物（例如咪唑、三唑、 噻唑、棘球白素和烯丙胺）（下文中称为"抗真菌药物化合物"）给药至指甲结构的药物制 剂。然而，将足够浓度的这样的抗真菌药物化合物分布在整个指甲和分布在甲床中的问题 已经被证明是一个很难解决的问题。至此，从业人员未找到一种完全令人满意的解决方案。 包含抗真菌药物化合物的新制剂取得令人振奋的实验室结果，但临床结果却常常令人失 望。
[0009] 国际专利申请WO 87/04617、美国专利第5, 525, 635号和欧洲专利第EP 292 495 Bl号公开了一种不包含这样的抗真菌药物化合物（包括上文或下文列出的那些中的任一 个）的有效的药物制剂。这里，公开了一种用于治疗特别是皮肤和指甲的霉菌病的组合物， 其包含作为其主要活性组分的丙二醇和尿素，虽然乳酸也可以被包括在内。
[0010] 这种制剂的疗效和安全性已被记录在若干临床试验中（参见，例如，Emtestam、 Kaaman 和 Rensfeldt (2012)，Mycoses，55,532 (2012)及 FaergemanruGullstrand 和 Rensfeldt? Journal of Cosmetics， Dermatological Sciences and Applications，1， (2011))。此外，基于该制剂的广品以商标或Nalox'销售。其主要表现在由指甲 真菌感染或银肩病引起的指甲变色和损伤的治疗中。
[0011] Emtrix'1〃的成分都是GRAS (FDA通常认为安全的）列出的化合物，并且是完全可 生物降解的。该产品不含防腐剂和香料。它作为溶液直接施用于损伤的指甲。
[0012] 不论这种产品的疗效，我们已发现：溶液的化学稳定性可以在较高的储存温度下 得到改善。具体地，这种制剂中的尿素化学降解。通过向液体制剂中加入三元醇（例如甘 油）出乎意料地解决了这种不稳定性。
[0013] 甘油通常被用作化妆品和药物制剂中的成分。参见例如国际专利申请WO 03/090736和美国专利第8, 158, 138号。
[0014] 由美国专利第6, 573, 301号和美国专利申请第2007/0098654号得知过氧化氢尿 素（或过氧化脲）作为美白剂的用途。在日本专利申请第2001-019610号中，通过加入核 苷和衍生于短脂肪酸和甘油的酯使用于皮肤（局部）施用的含有尿素的组合物稳定。
[0015] 国际专利申请WO 2012/110430描述了包括溶剂的药物组合物，其中在组合物施 用于例如受试者的指甲以及有机溶剂挥发之前，使尿素呈固体状态。甘油作为这样的剂被 提供，所述剂可被包括以在有机溶剂蒸发之后改善该组合物的"可洗性"。
[0016] 据申请人所知，现有技术中没有公开当尿素溶解于或存在于液态或溶液基药物组 合物中时三元醇（例如甘油）用于化学稳定尿素的用途。
【发明内容】
[0017] 根据本发明的第一个方面，提供了一种适于局部施用于皮肤和/或优选指甲的药 物组合物，所述组合物包括：
[0018] (a)例如基于所述组合物的总重量按重量计约1%至约35%的尿基组分；
[0019] (b)例如基于所述组合物的总重量按重量计约40%至约80%的二元醇组分；
[0020] (C)例如基于所述组合物的总重量按重量计约1 %至约20%的有机酸组分；
[0021] (d)例如基于所述组合物的总重量按重量计约4. 5%至约12%的三元醇组分；
[0022] (e)任选的碱性水溶液。
[0023] 在下文中将这样的组合物称作"本发明的组合物"。
[0024] 由于有机酸组分的存在，本发明的组合物中可包括碱性水溶液。在这方面，可能需 要通过加入少量的碱性水溶液（例如氢氧化钠水溶液，例如IOM NaOH (水溶液））来上调最 终制剂的pH以符合例如法规要求。制剂的最终pH优选在约2至约6的范围内（例如约 3. 5至约5,例如至约4. 5)。在任何情况下本发明的组合物中可包括多至约30%的水。
[0025] 在本文中，无论词语"约"使用在量（例如组合物中单个成分或组合物的组分的相 对量（例如百分量）以及活性成分和/或赋形剂的绝对剂量（包括比率））、温度、压力、时 间、pH值、pKa值、浓度等的上下文中任何地方，应该理解的是，这样的变量是近似的，且它 们可以从本文中指定的数字变化±10%，例如±5%，且优选±2% (例如，±1% )。
[0026] 所述尿基组分可以包括尿素本身，和/或可以包括过氧化脲（也称为过氧化氢尿 素（UHP)、过碳酰胺或过氧化碳酰胺，其是过氧化氢和尿素的加合物），并主要用作化妆品 和药品中的消毒剂或漂白剂。我们已发现，当施用本发明的这种组合物时，加入过氧化脲会 更迅速地改善指甲的视觉外观。这进而带来改善的顺应性；外观上的改善为患者提供了继 续接受治疗的动机。
[0027] 所述二元醇组分包括至少一种二元醇。二元醇组分的非限制性实例是乙二醇、丙 二醇、丁二醇、戊二醇（例如1，5-戊二醇）、己二醇、以及它们的混合物。如果需要的话，所 述二元醇组分可以是二元醇的混合物，例如丙二醇和其它二元醇（例如1，5-戊二醇）的混 合物。优选的二元醇是丙二醇。
[0028] 可以采用的有机酸组分能够（在施用本发明组合物的位置处）提供介于约 2. 0 (例如约3. 5)和约6. 5之间的pH。为了本发明的目的，该术语包括对于哺乳动物使用安 全的物质，例如弱酸。典型的弱酸PKa在约-1. 5 (例如约-1. 74,例如约1. 00,例如2. 00)至 约 16(例如约 15.74)之间的范围内（例如，参见 Vollhardt，Organic Chemistry(1987))。 优选的范围介于约1和约10之间。
[0029] 因此，所述有机酸组分可以包含Cpltl羧酸，其可被提供为纯的/无水的和/或提供 于（例如含水的）溶液中。Ch q羧酸的实例包括饱和的和/或不饱和的、直链的和/或支链 的具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的脂族单羧酸、二羧酸和多羧酸、烷基芳基二羧 酸或芳族二羧酸、具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的氧基羧酸和羟基羧酸（例如α -羟基 酸）。合适的有机酸组分的实例包括以下有机酸中的一个或多个：甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、 戊酸、己酸、辛酸、癸酸、山梨酸、草酸、羟丁酸、羟丙酸（例如2-羟丙酸，下文的乳酸）、乙醇 酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、草酰乙酸、邻 苯二甲酸、羟基丙二酸和丙酮酸。优选的有机酸包括羟基酸，