本领域技术人员公知的标准设 备来制备本发明的组合物。可以通过标准的混合或其它制剂原理掺入其它成分。
[0060] 因此，可以使用标准技术（参见例如Lachman等人，"The Theory and Practice of Industrial Pharmacy"，Lea&Febiger，第 3 版（1986)和"Remington:The Science and Practice of Pharmacy''，Gennaro (编），Philadelphia College of Pharmacy&Sciences, 第19版（1995))，通过将本发明的组合物与本领域中使用的用于这样制剂的常规药物添加 剂和/或赋形剂结合，将本发明的组合物掺入用于局部给药的多种药物制剂中。
[0061] 优选将本发明的组合物直接给药于皮肤和/或指甲。例如，将所述组合物施用于 受真菌疾病（例如甲真菌病）影响的人趾甲或指甲上及它们的周围。这可通过每天约两次 或三次用液体/溶液组合物覆盖每个受影响的指甲至每周约一次用一层组合物覆盖每个 受影响的指甲来完成。也可以将所述组合物施用至指甲的边缘。可以借助合适的设备（例 如滴液尖端（drop tip)、小刷子或铲）来实现这样的组合物的给药。
[0062] 本发明的组合物表现出对例如指甲的高渗透。这可以通过指甲渗透的体外方法进 行评估。例如，Franz池可被用于研宄对源于牛蹄的膜的渗透，如下文实施例中描述的。
[0063] 因此，可以在指甲疾病例如指甲的真菌感染（例如甲真菌病）的治疗中使用本发 明的组合物。
[0064] 根据本发明的再一个方面，提供了一种用于治疗指甲疾病的方法，其包括将本发 明的组合物给药至患者的指甲。
[0065] 根据本发明，在治疗中可以将本发明的组合物与一种或多种其它抗真菌指甲治疗 组合，所述一种或多种其它抗真菌指甲治疗包括激光治疗、口服抗真菌制剂（例如特比萘 芬）和/或局部抗真菌治疗（例如包含环吡酮胺和阿莫罗芬等的制剂）。
[0066] 指甲和/或皮肤疾病的"治疗"，我们包括了治疗学治疗和/或美容治疗，以及疾病 的对症治疗、预防治疗和缓解治疗。因此，治疗包括减轻真菌疾病的症状以及改善指甲和/ 或皮肤的外观。
[0067] 本发明的组合物容易制造，制造成本低，易于局部施用，并且可以快速缓解诸如上 文所述的那些症状。
[0068] 本发明的组合物也可以具有如下优势：所述组合物可以使用已确定的药品加工方 法来制备并使用已被批准用于食品、药品或化妆品的和/或类似的监管状态的材料。
[0069] 本发明的组合物也可以具有如下优势：无论用于治疗皮肤或指甲疾病还是用于治 疗其它疾病，本发明的组合物可以比在现有技术中已知的药物组合物更有效、毒性更小、药 效更长、更有效力、产生更少的副作用、更易被吸收、具有更好的患者可接受性、具有更好的 药学特性和/或具有其它有用的药理学的、物理的或化学的性质。
【具体实施方式】
[0070] 通过以下实施例，参照所附的图1来说明本发明，图1示出了本发明的组合物相对 于现有技术的商业组合物的化学稳定性的比较。
[0071] 对比实施例1
[0072] 市售制剂
[0073] 以三种批量（450kg、150kg和20kg)且每个批量都通过在加入乳酸且然后加入IOM NaOH水溶液之前将尿素溶解于丙二醇之中来制备具有如下比例成分的组合物。
[0074]
【主权项】
1. 一种适于局部施用于皮肤和/或指甲的药物组合物，其包含： (a)基于所述组合物的总重量按重量计约1%至约35%的尿基组分； 化）基于所述组合物的总重量按重量计约40%至约80%的二元醇组分； (C)基于所述组合物的总重量按重量计约1%至约20%的有机酸组分； (d) 基于所述组合物的总重量按重量计约5%至约12%的S元醇组分；和 (e) 足W使所述组合物的最终抑在约2至约6范围内的量的碱性水溶液。
2. 如权利要求1所述的组合物，其包含按重量计约8%至约25%的所述尿基组分。
3. 如权利要求1或2所述的组合物，其中所述尿基组分包括尿素和/或过氧化脈。
4. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其包含按重量计约50%至约70%的所述 二元醇组分。
5. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述二元醇组分包括丙二醇。
6. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其包含按重量计约5%至约12%的所述有 机酸组分，所述酸组分选自W下组；甲酸、己酸、丙酸、了酸、戊酸、己酸、辛酸、癸酸、山梨酸、 草酸、哲了酸、哲丙酸、乳酸、己醇酸、巧樣酸、苹果酸、酒石酸、丙二酸、富马酸、班巧酸、戊二 酸、己二酸、庚二酸、草酷己酸、邻苯二甲酸、哲基丙二酸、丙酬酸及它们的混合物。
7. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述有机酸组分包括乳酸。
8. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其包含按重量计约5%至约10%的所述= 元醇组分。
9. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述=元醇组分包括甘油。
10. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述碱性水溶液的量足W使所述组 合物的最终抑在约3. 5至约4. 5范围内。
11. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其包含基于所述组合物的总重量按重量 计约2 %至约5 %的所述碱性水溶液。
12. 如权利要求11所述的组合物，其中所述碱为氨氧化钢。
13. 如权利要求12所述的组合物，其中所述碱为10M氨氧化钢。
14. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其是液体或溶液的形式。
15. -种治疗指甲疾病的方法，所述方法包括将如权利要求1至14中任一项所述的组 合物给药至患有或易患所述疾病的人。
16. 用于治疗指甲疾病的方法中的如权利要求1至14中任一项所述的组合物。
17. 如权利要求1至14中任一项所述的组合物用于制造用于治疗指甲疾病的方法的药 物的用途。
18. 如权利要求15所述的方法、如权利要求16所述的组合物或如权利要求17所述的 用途，其中所述指甲疾病为指甲真菌感染。
19. 如权利要求18所述的方法、组合物或用途，其中所述指甲疾病为甲真菌病。
20. 如权利要求15至19中任一项所述的方法、组合物或用途（视情况而定），其中所 述治疗包括将液体或溶液形式的组合物施用于受影响的指甲。
21. -种改善适于局部施用于皮肤和/或指甲的药物组合物的存储稳定性的方法，所 述药物组合物包括： (a)尿基组分； (b)二元醇组分； (C)有机酸组分；和 (d)任选地，碱性水溶液， 所述方法包括在所述存储之前将基于组合物的总重量按重量计约5%至约12%的= 元醇组分添加至所述组合物。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述组合物为权利要求1至14中任一项所述的组 合物。
【专利摘要】本发明提供了一种适于局部施用至指甲用于治疗指甲疾病(例如甲真菌病)的药物组合物，其包含尿基组分、二元醇组分(例如丙二醇)、有机酸组分(例如乳酸)和三元醇组分(例如甘油)。本发明还提供了改善适于局部施用于皮肤和/或指甲的、包含这样的尿基组分、二元醇组分、有机酸组分和任选的碱性水溶液的药物组合物的存储稳定性的方法，所述方法在所述存储之前将三元醇组分(例如甘油)添加至所述组合物。
【IPC分类】A61K47-12, A61K9-00, A61K47-18, A61P17-06, A61K8-34, A61K8-36, A61K47-10, A61Q19-00, A61K8-42
【公开号】CN104661639
【申请号】CN201480002472
【发明人】E·卡尔松, S·F·阿什卡尔, P·考夫曼
【申请人】莫贝里制药公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2014年2月28日
【公告号】CA2883613A1, EP2777689A1, EP2777689B1, US8987330, US20140275254, WO2014140507A1, WO2014140524A1